文摘
白癜风是一种常见的慢性获得色素障碍表现为功能的丧失,从表皮黑色素细胞,滤泡水库。在多个假设已在白癜风的发病机理,提出自身免疫和氧化stress-mediated黑色素细胞毒性仍最广泛接受。Macroautophagy lysosome-dependent降解途径,广泛存在于真核细胞。自噬参与氧化应激反应在许多细胞,起保护作用,防止氧化应激造成的损害。最近研究了自噬作为一种重要的监管机构限制紫外线造成的损害和脂质氧化,保持氧化应激在表皮角化细胞稳态和维护正常的黑色素细胞增殖和衰老。损伤的自噬可能扰乱抗氧化防御系统,使黑色素细胞氧化的侮辱。这些发现提供支持证据探索白癜风的发病机制的新想法和其他色素紊乱。
1。介绍
白癜风是一种获得的皮肤和粘膜色素紊乱特点是限制,褪色及补丁。全球白癜风患病率范围0.5 - 2% (1]。发病率最高的条件已经记录在印度,其次是墨西哥和日本(2]。虽然白癜风并不影响个体生存的病人,外表的变化可能会导致物理障碍严重影响病人的生活(3,4]。在过去的几十年中,许多氧化应激等机制,自身免疫,autocytotoxicity [5,6],melanocytorrhagy [7),神经,和遗传因素7)已经提出了白癜风的发病机理。氧化应激假说表明不平衡vitiliginous皮肤的氧化还原状态。这导致戏剧性的活性氧(ROS)的生产,如过氧化氢(H2O2)。活性氧氧化细胞成分,导致黑素细胞破坏和创造脱色斑点(8]。自身免疫理论表明,黑色素细胞被自身免疫效应机制,记忆细胞毒性T细胞或自身抗体针对黑素细胞表面抗原,由于公差破损(9]。众所周知,白癜风可以关联到一些自身免疫性疾病,包括自身免疫性甲状腺疾病(10],斑秃[11),晕痣(12),和阿狄森氏病13]。此外,它已经表明,自体免疫性甲状腺疾病,尤其是桥本甲状腺炎,是最常见的vitiligo-associated障碍(14]。melanocythorragic假说是瑟等人2003年提出的,他们提到nonsegmental白癜风(NSV)发生由于“melanocytorrhagy”或慢性黑素细胞分离和损失造成的创伤和其他压力包括儿茶酚胺,ROS,或自身免疫元素(15]。这一理论结合前面提到的概念从其他理论阐述一个集成化的白癜风发病机理的解释。神经假说表明,神经化学物质的积累减少黑色素生产。丰富的去甲肾上腺素(NE)作为外在因素通过神经末梢或角化细胞分泌导致黑色素细胞的直接损伤从神经嵴细胞分化16]。白癜风和单胺能的系统的活动之间的联系已经发现基于发现的去甲肾上腺素(NE)水平,肾上腺素(E)、normetanephrine (NMN能否),变肾上腺素(MN)、高香草酸(HVA)和5-hydroxyindolacetic酸(5-HIAA)相比,白癜风患者明显高于控制(17]。当前的教条是遗传因素,使黑素细胞脆弱,容易受到细胞凋亡,从而容易使人发展疾病。诱发因素包括晒伤、怀孕、压力和接触能引起细胞毒性化合物脆弱的黑色素细胞启动细胞程序性死亡或凋亡与正常黑素细胞相比18]。在上述理论中,氧化应激中发挥着极其重要的作用在疾病的发病和进展19]。在本文中,我们旨在总结最新发现关于氧化应激之间的协会,自噬,白癜风。
2。氧化应激和白癜风
过度的氧化应激,人体可能受到各种有害因素,包括高度活跃分子如活性氧自由基和活性氧,导致损伤的氧化还原平衡,导致组织损伤。活性氧可以攻击黑色素细胞,干扰正常的新陈代谢,增殖,分化的黑色素细胞,引起细胞凋亡和缺陷(20.]。增加活性氧的水平可能会损害线粒体的功能。过多的活性氧积累引起的化学或物理刺激表皮的白癜风患者会导致不稳定,合成、和循环障碍黑色素细胞的脂质,导致损伤的线粒体电子传递链,和更多的活性氧产量,进一步形成一个恶性循环,破坏黑色素细胞(21]。白癜风患者积累10−3摩尔浓度/ L H2O2在表皮,进而影响在这个车厢里许多代谢途径,包括合成和回收的代数余子式(6 r) -l-erythro-5, 6, 7, 8-tetrahydrobiopterin (6 bh4) (22]。此外,它已经发现,线粒体出现肿胀,缺乏正常的和有组织的超微结构的内部和外部的角化细胞的膜系统perilesional白癜风患者的皮肤和朗格汉斯细胞的数量增加在不同分化阶段,在lesional白癜风患者的皮肤,表明线粒体损伤与活性氧的增加生产和有关,因此,氧化应激减少总抗氧化能力(23]。此外,改变线粒体分布存在于黑色素细胞的白癜风患者,这表明受损的线粒体活动可能占prooxidants的易感性增加24]。此外,氧化应激可以增加毒性中间体的生产过程中黑色素合成,促进释放儿茶酚胺(CA),然后触发黑色素细胞的损伤25]。
在各种各样的ROS, H2O2有一个关键的角色在白癜风的发病和进展5]。几项研究已经表明过氧化氢酶的水平减少白癜风患者的皮肤和H的浓度2O2表皮是远远高于正常。吸泡屋顶从参与冷漠和表皮的白癜风患者表现出一致的降低水平的过氧化氢酶与正常健康对照组相比photo-skin匹配类型。减少过氧化氢酶活动预计将增加过氧化氢的浓度在这些病人的表皮26]。提高H2O2水平在白癜风患者与健康对照组相比,利用傅里叶变换拉曼光谱,为表皮H提供体内的证据2O2积累在整个白癜风患者的皮肤。这些结果强烈支持使用表皮细胞提取物的体外观察,以及黑素细胞和角化细胞细胞培养建立从lesional nonlesional表皮的白癜风患者(27]。
角化细胞转移H2O2邻近的黑色素细胞(28),从而使得各种抗氧化酶、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),乙酰胆碱酯酶(疼痛),和蛋氨酸亚砜还原酶(同行)。这些酶的活性在lesional白癜风患者的皮肤显著降低(29日- - - - - -31日),从而进一步加剧活性氧的积累。研究表明,白癜风患者的抗氧化系统的破坏使黑色素细胞更容易受到氧化应激造成的损害(32]。相比之下,其他研究表明氧化应激在白癜风有统计上显著的增加水平的丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶),和其他抗氧化酶在白癜风患者与对照组相比,(33]。此外,一些证据证实,低浓度的H2O2可能影响人类的规定色素增加黑色素合成和黑素体转移,而这项活动是由高浓度表达下调H2O2,这表明氧化水平差异影响黑色素细胞(34]。
Keap1 (Kelch-like ECH-associated蛋白1)/ Nrf2(核转录因子(erythroid-derived 2)——2) /(抗氧化反应元素)信号通路是抗氧化剂的反应,提供细胞抗氧化剂和解毒酶(35]。关键转录因子Nrf2调节第二阶段解毒和抗氧化基因的表达被绑定到序列(36]。在基础条件下,转录因子Nrf2位于细胞的细胞质必将Keap1 (37]。当细胞受到氧化应激,诱发破坏actin-bound蛋白质之间的细胞质复杂Keap1转录因子Nrf2,从而释放Nrf2迁移到第二阶段的核,它激活基因和加速他们的音标38]。最近的研究已经确定了Nrf2通路的一个重要的角色维护表皮(皮肤内稳态39]。二期基因编码血红素oxygenase-1 (HO-1)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、glutathione-S-transferase(销售税)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx), NAD (P) H醌氧化还原酶1 (NQO1) glutamate-cysteine连接酶催化亚基(GCLC)和谷酰基胱氨酸连接酶调节亚基(GCLM) [40]。先前的研究表明,Nrf2-ARE途径及其下游抗氧化剂对黑色素细胞应对H至关重要2O2全身的氧化损伤(41]。调查二期排毒通路的完整性的表皮白癜风患者显示Nrf2以及下游的转录水平解毒基因NQO-1 GCLC, GCLM lesional中调节表皮与匹配nonlesional皮肤(42]。同时,一些证据表明,HO-1的感应激活Nrf2-ARE通路保护黑色素细胞对H2O2全身毒性,upregulation Nrf2表达减少H2O2全身的细胞凋亡的人类黑色素细胞(43]。此外,中国汉族人口遗传学研究表明,Nrf2基因多态性与白癜风的易感性相关联44,45]。综上所述,这样的证据表明,Nrf2-ARE信号通路改变在白癜风黑色素细胞和变更途径可能参与了白癜风的发病机制。因此,损伤Nrf2-ARE白癜风黑色素细胞的信号通路可能导致功能障碍的氧化还原平衡,它提供了一个合理的解释为什么白癜风患者高度敏感的黑色素细胞H2O2全身的氧化应激(41]。
3所示。氧化应激和自噬
自噬,也称为“自食”,lysosome-dependent降解途径是广泛存在于真核细胞。严重的情况,比如饥饿、感染、或压力,它可以调节长寿命的降解细胞内蛋白质和细胞器的降解产物被回收(46]。此外,自噬还扮演着一个重要的角色在细胞生长,细胞免疫、组织重构,和对环境的适应性47]。大约有三个类的自噬:macroautophagy microautophagy,即使伴娘自噬。Macroautophagy被认为是自噬的主要类型和研究最广泛microautophagy相比,即使伴娘自噬46]。自噬可以调节以应对额外的或细胞内压力和信号,如饥饿,生长因子缺乏,内质网(ER)压力,积累的蛋白质,和感染(48]。最好的特点选择性自噬是p62的基质,它也被称为sequestosome 1 / SQSTM1。P62是广泛表达细胞蛋白质,动物是守恒的,但不是在植物和真菌46]。损伤的自噬是伴随着p62积累。这导致大量聚集的形成,其中包括p62和泛素49]。p62可能决定细胞生存的功能通过激活TNF receptor-associated因子6 - (TRAF6) NF-kB通路或死亡通过促进caspase-8和下游的聚集效应还存在(50]。另一方面,p62 Keap1与Nrf2-binding交互网站,一个组件的Cullin3-type Nrf2泛素连接酶。这种交互稳定Nrf2并激活Nrf2目标基因的转录,包括电池的抗氧化蛋白(51,52]。因此可能过量积累或聚合p62导致hyperactivation这些信号通路46]。
自噬被证实参与的氧化应激后产生的有毒分子。氧化改性蛋白质通常被认为是专门由蛋白酶体系统退化或多或少。相反,有证据表明,中度或严重氧化蛋白内源性和进入endosomal /溶酶体系统,表明蛋白质改性的氧化压力由蛋白酶体降解和autophagosomal /溶酶体途径(53]。越来越多的证据已表明自噬和氧化应激之间的平衡是至关重要的维持细胞的功能。他等人发现短期暴露于氧化应激可以诱导自噬在心肌细胞中,而长期氧化应激刺激的抑制自噬,含铅的心肌细胞的死亡。因此,自噬的稳定中发挥着重要作用保护不同类型的细胞免受氧化应激(54]。最近的研究表明,autophagy-defective肝脏的病理变化观察到的是,至少在某种程度上,持续激活的Nrf2 p62积累过剩,导致破坏性的表型的外观和肝损伤,建议,在这样的病理条件下,高水平的相关p62抑制自噬可能导致激活Nrf2 [51]。
最近,在皮肤细胞自噬的研究。外部和内部氧化压力的来源包括紫外线辐射/ IR,污染(环境)、生活方式(运动和饮食),酒精,和吸烟都可能有对皮肤的影响55]。所有这些因素,导致活性氧生成和/或增加抗氧化能力降低,导致氧化应激,这暴露的皮肤细胞的形成和积累不可逆转地破坏蛋白质、脂质、核酸、碳水化合物(56]。人类皮肤暴露在紫外线等环境的侮辱导致氧化损伤大分子。针对氧化应激、细胞激活Nrf2提供细胞抗氧化剂的抗氧化反应和解毒酶(35]。与此同时,表皮角化细胞激活自噬在UVA和UV-oxidized磷脂(57]。基因消除自噬导致大规模积累强调细胞蛋白质总量,海拔Nrf2目标基因表达,和惊人的各种磷脂氧化物种显著上升,这意味着在体内平衡自噬可以防止氧化磷脂的积累,以及Nrf2目标基因的超表达在角化细胞57]。
在autophagy-deficient细胞中,适配器蛋白质的积累p62经常可以观察到(57]。它被描述lipoxidative压力会导致蛋白质总量p62阳性,所谓的“p62身体“各组织(51]。P62然而不仅适配器之间货物和自噬机制还Nrf2通路的一个组成部分。Nrf2不仅仅是一个目标,但是它的积累可以与Nrf2争夺绑定其胞质锚,然后导致增加Nrf2核易位和活动(图1)。过度积累p62 autophagy-deficient老鼠和过度激活Nrf2通路可能导致肝细胞损伤,这是符合药物肝炎和肝细胞癌等疾病(51]。此外,堵塞鼠角质细胞的自噬或黑色素细胞导致大量积累的高分子量蛋白质p62,过度激活抗氧化剂Nrf2通路和高表达大量的有害大分子蛋白质和脂质氧化磷酸(57,58]。因此,正常Nrf2通路的激活可以保护细胞免受氧化的侮辱,而长期的过度激活Nrf2通路不再能够保护细胞,但导致组织损伤。
内部和外部来源的氧化应激使细胞的形成和积累不可逆转地破坏蛋白质和脂质,激活Nrf2提供细胞抗氧化和解毒酶抗氧化反应。吞噬的损伤导致积累高分子量蛋白质p62,可与Nrf2争夺绑定其胞质锚,导致Nrf2核易位和活动增加。过度激活Nrf2通路可能不再保护细胞,但导致组织损伤。
4所示。该协会在自噬,氧化应激,白癜风
皮肤是最大的人体器官和直接暴露于环境氧化剂压力,包括紫外线a和紫外线照射所产生的氧化脂质。表皮黑色素细胞定居,充当警卫光保护和温度调节黑色素的色素打包成黑素体和交付他们相邻的角化细胞。表皮黑色素细胞特别容易受到过度ROS生产由于其专业功能:黑色素合成,由阳光照射的刺激,在制革过程中,炎症,导致色素postinflammatory (59]。虽然白癜风的黑素细胞损失机制尚未阐明,越来越多的研究提供的证据表明,自噬的功能障碍可能作为一个至关重要的因素。最近,越来越多的研究都集中在可能的关系自噬和黑素体生物起源、形成和破坏(59,60]。小干扰RNA-based屏幕发现自噬基因影响黑素原生成和杂合性的自噬调节器beclin-1导致改变老鼠的皮毛颜色(61年]。此外,自噬的成员机械提出了有一个角色在黑素体的形成和成熟62年,63年]。然而,仍然缺乏直接证据的这一说法。Murase等人探讨了参与调节自噬在决定肤色的黑素体在角化细胞退化。黑素体积累在角化细胞加速了治疗与溶酶体抑制剂或小干扰rna特定autophagy-related蛋白质,这对自噬是必不可少的。此外,符合皮肤外观的改变,人类皮肤的黑色素水平培养体外和人类皮肤替代品体外大大降低催化剂的自噬抑制剂和增强,表明自噬在肤色有关键作用的决心通过调节黑素体在角化细胞退化,从而导致肤色的种族多样性60]。此外,张等人表明,老鼠缺乏黑色素细胞自噬蛋白体外Atg7经历过早衰老和积累产品氧化损伤,尽管激活的氧化还原反应58]。综上所述,上述证据表明自噬影响黑素细胞功能障碍和皮肤色素紊乱的表现。
总之,氧化应激是目前公认的最重要的一个理论关于白癜风的发病机制,而自噬参与氧化应激反应和具有保护作用在黑色素细胞氧化应激诱导的损害。需要抑制自噬的激活Nrf2-dependent应激反应,维持黑色素细胞的增殖潜力,防止过早衰老。它被描述控制p62水平和p62磷酸化细胞周期进程所需的命令,所以hyperexpression p62可能会干扰细胞周期(64年]。我们推测的积累p62因此Nrf2失调可能是一个迹象表明氧化还原家庭和受损细胞周期机械和有助于观察autophagy-deficient黑色素细胞的增殖潜力下降。扰动的自噬可能释放控制Nrf2和间接触发一个反应力的响应。如果这种反应太强烈,过早衰老可能是诱导(图2)。
氧化应激下,活性氧产生的黑色素细胞可以诱导自噬激活Nrf2抗氧化途径,消除有毒分子,和维护氧化还原黑色素细胞的体内平衡,虽然连续刺激ROS可能最终导致失活的自噬和过度激活Nrf2抗氧化途径和破坏黑色素细胞的氧化还原体内平衡,导致过早衰老,减少扩散,和色素合成,这可能是参与白癜风的发病。
5。结论
氧化应激中扮演一个重要的角色在初始破坏黑色素细胞和氧化还原平衡障碍可能是白癜风的一个可能的机制。由于自噬具有保护和恢复功能,氧化应激诱导的损害,自噬不足可能会导致改变的细胞功能,如增殖,衰老,ROS清除。的基础上Atg7-deficient和白癜风表型之间的相似性,特别是关于监管Nrf2基因的激活,氧化应激,过早衰老,很可能autophagy-deficient黑色素细胞和白癜风黑色素细胞缺陷细胞氧化还原调控,增加了膜脂质氧化,过早衰老(65年]。然而,是否存在自噬在白癜风患者的功能障碍以及自噬是否在白癜风的发病机制中发挥作用仍有待建立。进一步的研究需要建立一个明确的角色自噬黑素细胞生物学和皮肤色素沉着。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是由中国自然科学基金会(授予号。81573064和81573064)和上海浦江计划(批准号14 pj1401800)。