氧化还原调控在癌症干细胞

文摘

活性氧(ROS)和ROS-dependent(氧化还原调控)信号通路和转录活动被认为是关键在干细胞自我更新和分化生长和器官形成。异常的ROS破裂,失调的ROS-dependent细胞过程是与人类疾病包括许多癌症密切相关。活性氧水平升高在癌症细胞部分由于他们的高代谢率。在过去的15年里,癌症干细胞的概念(二者)已经取得进展的分组人口癌症细胞具有干细胞的特性和特点已确定在各种癌症。二者具有低水平的ROS和负责化疗或放射治疗后癌症复发。不幸的是,二者如何控制生产和清除活性氧,如何ROS-dependent信号通路导致二者功能仍然知之甚少。本文着重于氧化还原平衡的作用,特别是在ROS-dependent癌症干细胞的细胞过程(二者)。我们更新了最新进展对我们理解ROS生成和消除二者的自我更新和分化及其对CSC的影响通过调制信号通路和转录活动。审查得出结论,针对二者通过操纵活性氧代谢/依赖途径可以改善癌症治疗的一种有效的方法。

1。介绍

活性氧(ROS),包括超氧化物()、过氧化氢(H₂O₂)和氢氧自由基(),具有很高的化学活性物种来自分子氧(1,2]。在生理条件下,ROS生成副产品从线粒体电子传递链(2]。ROS也可以由各种氧化酶类,NADPH氧化酶类和氧化物酶等,在不同的细胞间隔或细胞器,如细胞膜,过氧化物酶体、内质网(3]。此外,化疗,放射性,甚至吸烟可以增加细胞ROS水平(4- - - - - -6]。中度细胞ROS水平通常会促进细胞增殖和生长,提高细胞生存7]。相反,超过时,ROS能引起细胞毒性和触发凋亡[8,9]。细胞的抗氧化系统可以清除ROS和防止不可逆细胞氧化损伤(10]。因此,它是重要的细胞ROS生成和抗氧化系统平衡,和氧化还原调控的细胞过程对增长和发展至关重要。

在许多肿瘤细胞活性氧水平升高部分由于他们的高代谢率(11,12]。异常的ROS水平会引起癌细胞凋亡和坏死13]。癌细胞有很高的抗氧化能力来抵消和清除活性氧。因为较高的抗氧化能力提高细胞生存和损害细胞对抗癌治疗(14),诱导ROS-mediated破坏癌细胞通过适当的药物,促进活性氧生成细胞抗氧化能力或禁用以外的细胞抗氧化系统被认为是一个“激进的”治疗策略优先杀死癌细胞(14]。

近年来,癌症干细胞的概念(二者)已经取得进展的分组人口癌症细胞具有干细胞的特性和特点被发现和报告在各种癌症,包括白血病(15],乳腺癌[16),和胰腺癌17]。二者被认为有能力自我更新和分化1),负责癌症化疗或放疗后复发的治疗,然后快速生成新的细胞仍能存活,但肿瘤(18,19]。这些能力二者导致目标不仅认为,癌症治疗策略应该正常的癌细胞,但也二者。

考虑在癌症细胞氧化还原平衡的重要性,传统疗法(化疗或放疗)针对氧化还原平衡可以杀死大多数的癌细胞(14,20.,21]。然而,独特的氧化还原平衡二者及其潜在的机制来保护二者从ROS-mediated细胞死亡并没有完全理解22- - - - - -24]。在本文中,我们将更新ROS /氧化还原调控的影响二者的性质和功能。与特别注意CSC-related通路之间的相声和氧化还原的监管,我们希望产生大量兴趣进一步研究氧化还原调控的作用二者的效用目标ROS-dependent /氧化还原调控的途径。

2。ROS在二者生产和清除

在癌症细胞ROS生成主要是通过高速的新陈代谢在线粒体,内质网,和细胞膜3]。代谢表型观察到肿瘤细胞与正常组织不同,这归因于Warburg效应(25- - - - - -28]。的糖酵解取代至少部分氧化磷酸化生成ATP在癌细胞的28]。这对癌症细胞代谢转变是必要的,以适应低氧条件下减少线粒体缺陷和活性氧的生产(20.]。

二者,类似于正常的干细胞,是静止的,slow-cycling细胞与细胞内ROS水平较低(29日,30.),占他们的自我更新能力和抵抗化疗药物和电离辐射29日]。例如,在人体胃肠道癌症细胞,干细胞数量(CD⁴⁴高)ROS水平较低(31日]。二者在某些人类和小鼠乳腺肿瘤也有降低ROS水平(29日]。这二者可以降低ROS水平少归因于ROS生产和/或增强活性氧清除系统。二者分工缓慢产生的ROS可能比普通癌细胞。事实上,Dey-Guha等人报道,乳腺癌细胞迅速增殖可能产生缓慢扩散“G0-like”后代不对称分裂(32]。癌细胞“G0-like”像“静止”状态的干细胞,可以保持一个稳定的“循环”的国家在很长一段时间在活的有机体内(32]。细胞内活性氧含量和AKT在这些细胞中表达较低(32]。

许多信号通路和转录活动有助于清除ROS在正常干细胞和二者(见以下各部分细节)。其中,forkhead同源框O型(FOXO)是至关重要的维持低ROS水平造血干细胞(hsc),这是至关重要的具备干细胞肝星状细胞(33]。此外,共济失调毛细血管扩张突变(ATM)可以上调抗氧化酶和分化和增殖基因表达下调,因此有助于维持ROS水平低和具备干细胞(24]。在胰腺癌干细胞的激活物具备干细胞途径很重要的维护和抗药性,5 -氟尿嘧啶和吉西他滨,通过抑制ROS生成这些化疗药物引起的(34]。

最近,Diehn等人研究了二者如何维护ROS水平较低(29日]。发现ROS减少由于upregulation自由基清除系统,如谷胱甘肽(GSH) (29日]。此外,长野等人表明,CD44的表达⁺变异亚型(CD44v)二者导致upregulation谷胱甘肽的生物合成。CD44v蛋白可以促进半胱氨酸吸收由相互作用和稳定xCT的子单元cysteine-glutamate运输车xc (-)。这个过程会导致增加合成谷胱甘肽(35]。最近的研究表明,表观遗传调控可能也扮演着重要的角色在二者的ROS的规定。特性的差别,对这些6-biphosphatase (FBP1)通过表观遗传机制增加了糖酵解速率官腔乳腺癌,但减少ROS水平导致的激活β连环蛋白信号保持二者(36]。微rna可能也扮演着重要的角色在ROS的规定生产/清除在二者37,38]。

3所示。在二者ROS-Dependent信号通路

3.1。PTEN / PI3K / AKT / mTOR通路

PI3K通路通常被激活在人类癌症。大量研究表明,PI3K通路在癌细胞生长和存活中起着重要的作用[39]。PI3K / AKT激活/ mTOR信号通路还可以增加细胞代谢和糖酵解,进而影响细胞内ROS水平和肿瘤发生[40,41]。磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN), PI3K的主要负面的调节器,是一种肿瘤抑制(42]。PTEN编码脂质磷酸酶将磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate (PIP3)磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP2)。PIP3 AKT激活下游的是必要的。PTEN基因突变可导致PIP3积累结果致使AKT通路(43,44]。PTEN突变或缺失的是众所周知的在许多癌症的发展(45,46]。

在二者,PI3K / AKT信号通路调节。在新血管形成,二者可以作为发起人肿瘤新血管形成的47]。他们可以生产proangiogenic因素和transdifferentiate成血管壁细胞,形成nonendothelium-lined vasculogenic拟态(47]。PI3K / AKT信号通路的激活可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)在CD133的生产⁺神经胶质瘤干细胞样细胞(48]。反过来,VEGF诱导血管生成和血管生成推动二者分化转移的(48]。与此一致的是,另一项研究表明,PI3K / AKT通路的激活是乳腺癌干细胞样细胞所需的维护(49]。另一方面,抑制PI3K / AKT / mTOR活动NVP-BEZ235(双重PI3K / mTOR抑制剂)导致CD133的减少⁺/ CD44⁺茎状的数量(50]。PTEN在二者发挥了至关重要的作用。它的表达在复发性肝细胞癌(低51]。此外,upregulation mir - 216 a / 217的集群中,PTEN的目标(51,52),会使PTEN和抒发epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和癌症干细胞在肝细胞癌(51]。PTEN缺失导致正常肝星状细胞的损耗,但增加leukemia-initiating细胞的生成。这带来了一个罕见的区别中PTEN监管维护正常的干细胞相比leukemia-initiating细胞(53]。PTEN击倒的shRNA浓缩导致球体形成增加前列腺癌干细胞样细胞以及增加克隆细胞和肿瘤发生的潜在50]。

在二者中,PTEN / PI3K / AKT / mTOR的监管可以ROS-dependent /氧化还原调控信号通路。高H₂O₂治疗(100μ米)能引起一种蛋白激酶的磷酸化,激活其活性在glioma-initiating细胞(54]。二者,ROS-dependent氧化细胞环境中重要的调节PTEN的催化活性。H₂O₂可以通过诱导废除PTEN活动活跃的站点之间的二硫键的形成半胱氨酸吗^124年和半胱氨酸^71年,而硫氧还蛋白可以降低氧化PTEN重新激活它(55]。

PTEN / PI3K / AKT / mTOR信号通路在二者可以通过调节控制细胞ROS水平nuclear-localized foxo [29日]。MnSOD foxo调节生产和过氧化氢酶清除ROS (56]。Dey-Guha等人报道,ER⁺/她的²⁻人乳腺癌MCF7细胞线,ROS^低癌细胞有更高水平的nuclear-localized FOXO1 [32]。此外,抑制mTOR将抑制低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)翻译在缺氧的条件下57]。HIF-1的转录目标α包含VEGF和foxo具备干细胞相关和ROS清除58]。

3.2。ATM通路

ATM对维持基因组稳定至关重要。它可以调节DNA损伤修复,尤其是双链断裂(24]。ATM上调glucose-6-phosphate脱氢酶促进NADPH生产,从而减少ROS水平(59]。在二者,ATM信号通路是高度活跃。在CD44⁺/ CD24⁻茎状的细胞比其他细胞的数量由乳腺癌细胞系和乳房肿瘤,ATM的表达明显增加(60]。自动取款机抑制剂逆转CD44的辐射抗性⁺/ CD24⁻细胞,这表明ATM信令在二者的重要性60]。

3.3。Notch通路

Notch通路是至关重要的一系列过程,包括细胞命运规格、分化、增殖、生存和凋亡程序(61年]。对干细胞的维护至关重要,例如神经干细胞和肝星状细胞(62年- - - - - -64年]。然而,这种途径在二者也是非常重要的。最近的证据表明,HIF-1α全身的Notch通路的激活是必不可少的hypoxia-mediated维护胶质母细胞瘤干细胞(65年]。麦考利夫等人证明了Notch信号通路,特别是Notch3,卵巢CSC的关键是生存和铂电阻(66年]。Notch3卵巢肿瘤细胞过度导致了二者的扩张和铂药物抗性。相反,γ分泌酶抑制剂、Notch通路抑制剂或Notch3 siRNA击倒,增加肿瘤敏感性铂(66年]。除了Notch3, Notch1和Notch2也保护神经胶质瘤干细胞样细胞对辐射。击倒Notch1或Notch2敏感神经胶质瘤干细胞样细胞辐射和受损的异种移植肿瘤形成(67年]。这些结果证实了Notch信号在二者的重要性。

Notch通路控制二者的ROS水平是至关重要的。一个可能的目标是PI3K / AKT通路。AKT Prosurvival因素是调节切口在神经胶质瘤干细胞(65年]。PI3K / AKT通路将后移植活性氧清除酶。另一方面,ROS也可以刺激Notch信号通路为了保持二者。一氧化氮释放通过内皮细胞可以激活Notch信号,促进PDGF-induced具备干细胞的神经胶质瘤细胞(68年]。查尔斯等人表明一氧化氮途径增强一边人口表型在人工培养的胶质瘤细胞通过激活Notch信号(68年]。

3.4。Wnt通路

Wnt信号也很重要,在胚胎发育和稳态控制自我更新在成人组织(69年]。抗放射性的乳腺癌细胞显示CSC-like属性和海拔β连环蛋白。NS398,环氧酶2抑制剂,这些细胞的辐射敏感性增强,这可能是部分通过表达下调的表达β连环蛋白(70年]。

高浓度的活性氧可以抑制β连环蛋白激活(36,71年]。Nucleoredoxin、硫氧还蛋白家族蛋白被发现与凌乱的交互,这是重要的Wnt信号(72年]。符合这一发现,H₂O₂抑制之间的关系被发现和nucleoredoxin阻塞Wnt -β连环蛋白通路(72年]。最近的研究表明,在官腔乳腺癌干细胞,过度FBP1增强氧化磷酸化和ROS生产和减少β从TCF4连环蛋白信号通过促进其离解73年]。然而,Wnt信号是否直接参与这个代谢调节仍进一步调查。

3.5。STAT通路

STAT3实体瘤中高度表达,参与了一氧化氮的形成促进细胞存活(74年]。在头颈部鳞状细胞癌,CD44⁺ALDH1⁺细胞是肿瘤发生的和抗放射性的75年]。有趣的是,cucurbitacin 1, STAT3抑制剂,有效抑制致瘤性,球体形成,抗辐射,和bcl - 2表达这些细胞75年]。STAT信号也激活在非小细胞肺癌,CD133⁺茎状的细胞显示p-STAT3水平高而CD133⁻细胞。抑制STAT3 cucurbitacin 1 p-STAT3水平下降和CD133⁺人口,同时增加细胞凋亡(76年]。

相比之下,在乳腺癌细胞中,STAT3 redox-sensitive和H₂O₂减少STAT3绑定到共识serum-inducible元素抑制细胞增殖和生存的77年]。STAT3通路可以积极监管mTOR信号在人类乳腺癌干细胞样细胞49]。PTEN是发现的负调节STAT3和mTOR [49]。ROS对二者的影响,STAT3信号可能是介导通过PTEN / PI3K / ATK公司/ mTOR信号。

其他信号通路可能也在二者调节活性氧。CD133 p-ERK被发现会更高⁺人类肝细胞癌而CD133⁻细胞。进一步的研究表明,ROS水平较低是ERK激活和CD133的抗辐射性很重要⁺细胞(78年]。ROS的p38 MAPK信号可以被激活。在glioma-initiating细胞中,H₂O₂诱导活性氧可以增加人们。调节人们会诱发Bmi1蛋白质降解和FOXO3激活,导致分化(54]。

4所示。在二者ROS-Dependent转录因子

4.1。低氧诱导因子

低氧诱导因子家族转录因子调节在缺氧79年]。缺氧是一种公认在干细胞微环境条件,二者1,58,65年,80年]。低氧诱导因子oxygen-sensitive低氧诱导因子α子单元和一个持续低氧诱导因子表达β亚基。在常氧条件下,低氧诱导因子α可以有针对性的蛋白酶体降解的冯Hippel-Lindau (VHL)肿瘤抑制基因产物。在缺氧条件下,低氧诱导因子之间的相互作用αVHL废除。稳定的低氧诱导因子α可以用低氧诱导因子二聚β然后诱导目标基因的转录(81年,82年]。低氧诱导因子α有3个亚型和最近的研究表明,HIF-1吗α和HIF-2α在二者起着至关重要的作用。李等人发现HIF-2α高度表达的神经胶质瘤干细胞优先(gsc)及其调节基因表达相比nonstem肿瘤细胞和正常神经祖细胞(82年]。氧气水平相比增长20%,肿瘤干细胞样细胞(CD133⁺从人类胶质母细胞瘤细胞)增长7%的氧气水平显示增加神经干细胞标志物CD133的表达水平和巢蛋白以及干细胞标记Oct4 Sox2 [83年]。HIF-1αCD133不受影响⁺肿瘤干细胞样细胞生长在7%的氧气水平但HIF-2α上级表示,相比之下,20%的氧气水平(83年]。然而,缺氧(1%氧气)促进CD133的自我更新能力⁺二者upregulation HIF-1α在神经胶质瘤干细胞(84年]。

一些研究表明,活性氧可以调节低氧诱导因子α表达式。HIF-1α已经发现调解EGF-induced前列腺癌细胞EMT表型(85年)和STAT3的下游ROS是涉及EGF-induced HIF-1α转录和蛋白表达85年]。另一项研究表明,在氧化条件下细胞内ROS水平增加,但不缺氧,是一个诱发因素的瞬态upregulation HIF-1活动期间肺部转移性癌症的殖民(86年]。一个可能的原因是铁^{2 +}至关重要的prolyl HIF-1羟基化α由prolyl羟化酶域蛋白质(博士)和PHDs-VHL-proteasome对HIF-1很重要α稳定。然而,菲^{2 +}可以通过活性氧(氧化86年]。进一步的研究发现HIF-1α线粒体氧化磷酸化调节代谢重编程(无氧糖酵解和乳酸发酵)ROS水平降低和增加转移性癌症的生存86年]。

4.2。NF -κB

转录因子NF -κB中扮演着一个关键的角色在细胞生存、增殖、免疫和炎症87年]。NF -κB已被广泛研究乳腺癌和急性髓系白血病(AML)和其他癌症化疗耐药性(88年]。一旦被激活,就会诱发各种细胞的生存因素的表达,防止细胞凋亡。NF -κB在二者监管是重要的。抑制NF -κB在乳腺上皮细胞可以降低肿瘤干细胞标志物表达和CSC的数量(89年]。Parthenolide,倍半萜烯内酯,可以阻止NF -κB,导致AML祖的死亡人口和减少移植和干细胞在活的有机体内(90年]。建议parthenolide可能使这些细胞对氧化应激(90年]。NF -κB激活触发RAC1和活性氧的生产是很重要的在结肠直肠癌启动(91年]。

有一个广泛的ROS和NF -之间的相声κB信号。摩根和刘表明活性氧可能调节NF -κB激活表达抗氧化锰超氧化物歧化酶基因编码(MnSOD或SOD2),铜-锌超氧化物歧化酶(铜、Zn-SOD或SOD1)、过氧化氢酶和硫氧还蛋白92年]。这些酶可以直接或间接地清除ROS和保护细胞免受ROS-induced细胞毒性。然而,在免疫细胞,激活NF -κB可能控制氮氧化物,导致生产ROS升高(93年]。可能因为我在细胞质中,氧化条件κBα退化和NF -κB激活,同时,在细胞核,减少环境必要的NF - DNA结合转录活动κB调光器(94年]。

考虑到ROS水平低,upregulation NF -κB在二者可能导致氧化还原平衡。NF -κB抑制ROS -和/或JNK-mediated杀死引起致癌基因产品或抗癌药物(95年]。在急性髓系白血病干细胞(lsc)淬火ROS的谷胱甘肽前体,N乙酰半胱氨酸,将削弱niclosamide-induced细胞凋亡。氯硝柳胺(一种抗肿瘤药)可以抑制肿瘤坏死因子α全身的NF -κB激活和增加细胞内ROS水平(96年]。

4.3。p53

p53扮演着一个重要的角色在保护正常细胞免受癌症发展。几乎所有的人类癌症失去了p53的活动(97年]。二者的鼻咽癌、治疗白藜芦醇抑制CSC的属性包括抗治疗和自我更新,肿瘤起始,和转移潜能98年]。从力学上看,白藜芦醇阻碍CSC函数通过激活p53和推倒p53可以扭转这种效果。此外,白藜芦醇利用p53具备干细胞抑制和EMT (98年]。ErbB2转基因模型的乳腺癌,乳腺干细胞被发现p53的调节细胞分裂极性和p53诱导的淘汰赛二者的对称分裂和肿瘤发生[99年]。此外,治疗白血病二者硒增加活性氧的水平,通过激活ATM-p53诱导的细胞凋亡。这种治疗不会影响造血干细胞(One hundred.]。的抑制NF -κB,激活p53和ROS水平增加了parthenolide可以诱导细胞凋亡的lsc AML [90年]。

生成或清除ROS的p53基因可以调节,可以起到支持和抗氧化剂的作用取决于其水平(101年]。Sablina等人发现p53的prooxidant功能是由于线粒体活性氧的释放压力诱导细胞凋亡。但p53的抗氧化作用与抗氧化基因产物的表达,是对低水平的p53在没有压力或生理上强调细胞(101年]。另一方面,ROS也可以调节p53活动通过p53半胱氨酸残基氧化灭活p53 [102年]。p53和ROS信号之间的相声是非常重要的在细胞周期和细胞凋亡的监管102年]。

4.4。Nrf2

核因子红色的两个相关因素(Nrf2)是一种防御的关键调节器内生和外生强调通过治理许多抗氧化和解毒基因的表达(103年]。在正常细胞中,Nrf2结合蛋白质抑制剂Keap1 [104年]。但是在许多肿瘤细胞,失去Keap1功能激活Nrf2和促进肿瘤生长105年]。Nrf2是一个关键因素抑制神经胶质瘤干细胞样细胞的分化,和淘汰赛Nrf2可能促进分化过程(106年]。

Nrf2-regulated抗氧化基因包括合成谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶和过氧化物酶的家庭(107年]。检查参与组成分泌腺在结肠二者的分析,有一个明显的重叠设置检查参与组成分泌腺的蛋白质和那些受转录因子Nrf2,这表明,在二者的激活Nrf2-antioxidant通路保护他们免受氧化应激(108年]。mammospheres,被认为丰富乳腺癌细胞和干细胞/祖特性,Nrf2-mediated细胞保护性反应诱导在紫杉醇治疗。抑制Nrf2途径增强细胞内ROS水平和呈现mammospheres紫杉醇(更敏感109年]。

5。抗氧化蛋白二者

5.1。硫氧还蛋白

硫氧还蛋白系统包含redox-active硫氧还蛋白的蛋白质,硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和NADPH。这个系统是重要的细胞功能尤其对防止氧化应激(110年]。三硫氧还蛋白,包括Trx1 Trx2, spTrx(具体表达了人类精子),已确定在哺乳动物细胞。他们都包含一个守恒-Cys-Gly-Pro-Cys——活性部位。这个网站是必不可少的二硫氧化还原酶(110年,111年]。Trx1和Trx2在结构和催化机理是相似的。通过NADPH-dependent TrxRs催化硫氧还蛋白还原二硫。减少TrxRs具有高反应活性的糖基硒醚,可帮助的氧化还原平衡112年]。细胞的内源性抑制剂Trx1 thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP),在多种人类癌症[大幅下调113年]。

在癌症细胞,增殖导致活性氧产量高(20.,114年,115年]。维持氧化还原内稳态,癌细胞也产生高水平的抗氧化蛋白。在非小细胞肺癌、硫氧还蛋白和TrxR高度表达(116年]。切等人与不同级别的硫氧还蛋白细胞克隆来自相同的肺癌细胞系。发现高水平的硫氧还蛋白与细胞的侵袭性和转移性潜力(117年]。之间存在显著相关性肿瘤抗多烯紫杉醇和硫氧还蛋白表达在乳腺癌患者118年]。最近的一项研究表明,组蛋白甲基转移酶抑制剂CD34死亡⁺CD38⁻白血病干细胞重新激活TXNIP和抑制硫氧还蛋白活动(119年]。这些结果表明硫氧还蛋白可能是CSC的关键功能。

5.2。Grx

Glutaredoxin (Grx)系统是另一个重要的细胞氧化还原系统。它在Trx-mutant首先被发现大肠杆菌显示一个完全主动NADPH-dependent核苷酸还原酶系统(120年]。Grxs小热稳定氧化还原酶(121年]。Grxs催化thiol-disulfide交换反应与谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶(GR)和NADPH。Grx降低通过Grx系统中的谷胱甘肽,而二硫化谷胱甘肽是减少GR和NADPH122年]。除了细胞氧化还原环境的维护,Grxs参与胞质和线粒体铁稳态的维护122年,123年]。

在乳腺癌细胞中,Grx1过度会导致adriamycin-resistance [124年]。最近,两个人类testis-specific Grx2亚型,Grx2b和Grx2c在各种癌症细胞系中表达的异常125年]。在人类癌症细胞,Grx过表达细胞显示,抵抗葡萄糖deprivation-induced细胞毒性。葡萄糖剥夺诱导活性氧的压力和激活ASK1-SEK1-JNK1信号引起细胞毒性(126年]。是否Grxs发挥重要作用二者仍有待确定。

5.3。Prdx

(Prdxs)抗氧化蛋白的氧化酵素是一组由一个或两个redox-active半胱氨酸残基,减少过氧化物与保守的半胱氨酸残基127年],其中六个亚型存在于哺乳动物组织(Prdx1-Prdx6)扮演一个角色在细胞抵抗氧化应激(127年]。

表达Prdxs下调节氧化应激。Prdx1已被建议作为一个潜在的乳腺癌标记(128年]。据报道,增加Prdx6活动促进肺癌细胞的生长和提高转移性肺癌细胞的潜力129年]。在许多endocrine-regulated Prdx3是调节肿瘤,如前列腺上皮内瘤(130年]。antiandrogen-resistant细胞系,增加Prdx3增强抗H₂O₂(130年]。淘汰赛proapoptotic Prdx3可以触发的信号与抗雄激素和H₂O₂治疗(130年]。

6。ROS监管治疗的暗示

二者被发现存在于不同的癌症,包括AML、乳腺癌、大脑,头部和颈部、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、和肉瘤癌症。在癌症治疗,化疗和放疗的治疗方法被广泛使用,但病人总是复发。二者总是处于休眠状态,从而帮助其抵抗常规化疗,使细胞毒性细胞分裂(131年]。二者保持降低ROS水平与抗氧化酶的过度表达,可以帮助他们生存的化疗和放疗诱导活性氧(132年,133年]。

考虑二者的重要性活性氧,活性氧调控也显著治疗抵抗化疗和放射治疗影响ROS水平。菲利普斯等人发现CD24^−/低/ CD44⁺乳腺癌干细胞/启动细胞对放疗和拥有ROS水平低(5]。同样,前列腺癌二者含有更多low-to-intermediate ROS-producing电离辐射后细胞(134年]。化疗后,CD13⁺肝脏二者ROS水平降低了清道夫酶表达CD13 /氨基肽酶N [133年]。化疗药物也能生成活性氧在癌症治疗和DNA双链断裂。chemoresistant情况下,ROS /相扑(小ubiquitin-like修饰符)轴是不激活。lsc的灵敏度可以通过抑制ROS /相扑途径[135年]。

干扰细胞内氧化还原平衡选择性地杀死癌细胞治疗治疗正在成为一个热门话题。Lagadinou等人发现,这些活性氧^低lsc bcl - 2过表达。bcl - 2抑制谷胱甘肽水平降低,这可能增加氧化状态,选择性地消除静lsc [136年]。在治疗多形性胶质母细胞瘤,谷胱甘肽合成的抑制剂可以加强TMZ——(DNA烷化剂temozolomide)诱导旁观者效应(137年]。Brusatol Nrf2通路的抑制剂,会使Nrf2及其目标基因的蛋白质水平。因此,这种糖分会让mammospheres紫杉醇(109年]。放松管制的microrna与ROS也是一个癌症治疗的新治疗方法(38]。活性氧诱发mir - 200家庭表达式,进一步下调ZEB1, ROS-induced可能发挥关键作用的细胞凋亡与衰老138年]。的抑制ROS的感应和Nrf2 HIF-1α路径也可以减少LSC-like细胞的克隆形成能力和细胞凋亡139年]。fenretinide,新药开发直接目标AML-stem细胞。这种药物可以通过快速生成活性氧诱导AML-stem细胞死亡,upregulation应激反应和细胞凋亡相关的基因,基因的差别,对这些基因的NF -κB和Wnt信号(140年]。

最近的研究表明,紫草素(一种TrxR1抑制剂)可以诱导细胞凋亡在人类早幼粒细胞白血病HL-60细胞ROS介导的。化学平衡打破了ROS针对硒代半胱氨酸残基在TrxR1并阻止其生理功能(112年]。3-deazaneplanocin可以激活TXNIP,进而抑制硫氧还蛋白活性和增加活性氧的水平。结果,它会导致AML细胞株凋亡的主要细胞,CD34⁺CD38⁻lsc [119年]。

7所示。结论

虽然有有限的信息在二者的ROS监管,有快速新兴的证据表明,活性氧可能发挥重要作用在二者的自我更新和分化能力。ROS-dependent信号通路和转录活动控制氧化还原平衡和ROS监管二者。针对二者通过活性氧调控和抗氧化蛋白在改善癌症治疗具有巨大的潜力。

缩写

二者:	癌症干细胞
ROS:	活性氧
:	过氧化物
H₂O₂:	过氧化氢
:	氢氧自由基
NADPH:	还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
肝星状细胞:	造血干细胞
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
PIP3:	磷脂酰肌醇3、4、5-trisphosphate
PIP2:	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate
HIF-1:	低氧诱导因子- 1
PTEN:	磷酸酶和tensin同族体10号染色体上删除
lsc:	白血病干细胞
杆:	超氧化物歧化酶
Nrf2:	核因子红色的两个相关因素
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
ATM机:	共济失调毛细血管扩张突变
PI3K:	磷酸肌醇3-kinase
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
物:	C-Jun n端激酶
AML:	急性骨髓性白血病
硫氧还蛋白:	硫氧还蛋白
TrxR:	硫氧还蛋白还原酶
Grx:	Glutaredoxin
Prdx:	抗氧化蛋白
VEGF:	血管内皮生长因子
TXNIP:	Thioredoxin-interacting蛋白质
考克斯:	环氧合酶
FOXO:	Forkhead同源框O型
博士:	Prolyl羟化酶域蛋白质。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作从国家自然科学基金委资助31471600,20110097110024,并从MOE ncet - 11 - 0668。作者感谢美国国立卫生研究院(CA151610),雅芳基金会(02-2014-063),大卫·所罗门平移乳腺癌研究基金,和纽约的时尚鞋类慈善基金会,公司同事对乳腺癌和前列腺癌研究和玛吉和罗伯特·e·彼得森崔支持x的基础。这项工作是由美国农业部农业研究服务合作协议6250-51000-054 (N.H.C)。

引用

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氧化医学和细胞寿命

活性氧在干细胞

文摘