环孢霉素对再灌注损伤患者的影响:随机对照试验的荟萃分析

文摘

线粒体通透性转换孔注射(mPTP药物)由于其开放的作用在调节活性氧生成有助于心脏再灌注损伤。在动物中,环孢霉素(环孢霉素A, CsA),注射的抑制剂mPTP药物,可以防止急性心肌梗死后再灌注损伤。然而,CsA的影响在再灌注损伤在临床病人并没有阐明。我们进行了荟萃分析使用发表临床研究和电子数据库。使用标准化的算法提取相关数据,得到了额外的数据直接从调查人员表示。五个随机对照盲试验包含在我们的荟萃分析。临床结果包括梗塞大小(SMD:−0.41;95%置信区间:0.81−0.01;= 0.058),左室射血分数(LVEF) (SMD: 0.20;95%置信区间:0.02−0.42;= 0.079),肌钙蛋白I(提供)(SMD:−0.21;95%置信区间:0.49−0.07;= 0.149),肌酸激酶(CK) (SMD:−0.32;95%置信区间:0.98−0.35;= 0.352),肌酸kinase-MB同工酶(水平)(SMD:−0.06;95%置信区间:0.35−0.23;= 0.689)表明,心脏功能上没有显著差异和伤害有或没有治疗CsA。我们的研究结果表明,与CsA的积极作用在动物模型中,CsA政府不能保护心脏免受在临床患者心肌梗死再灌注损伤。

1。介绍

缺血性心脏病是死亡和残疾的主要原因,它将继续是全球死亡原因直到2030在发展中国家和发达国家1]。再灌注治疗是最重要的战略挽救缺血心肌,减少梗塞大小(2]。然而,它通常是与心脏损伤进一步功能表现为心肌惊人,室性心律失常,无复流3,4]。在组织学,心里再灌注损伤导致细胞死亡由于贫穷的肌质reticulum-mitochondria系统中的钙处理,calpain激活,氧化应激和线粒体损伤5,6]。

线粒体功能障碍是一个主要因素导致心肌细胞的损失函数和生存能力7]。线粒体功能障碍的分子机制包括一个持久的线粒体渗透性转换孔开放(mPTPs)和氧化应激产生的活性氧(ROS)生成(6]。最近的研究表明,mPTPs开放在再灌注损伤中扮演着关键角色8]。mPTPs开放在再灌注可以由几个因素包括高pH值、Ca^{2 +}ROS的过载,突然出现再灌注(6,9]。

环孢霉素,也被称为环孢霉素(CsA),注射的抑制剂mPTP药物,已提出了预防再灌注损伤后急性心肌梗塞(3,10]。一些以前的荟萃分析基于动物研究表明,CsA可能减少心肌梗塞大小(11]。然而,CsA在临床患者的影响在很大程度上是未知的。CsA的一小试点试验表明,政府在经皮冠状动脉介入(PCI)有限公司梗塞大小在急性心肌梗塞,建议积极CsA在再灌注损伤的影响12]。然而,另一项研究也出现了类似报道,CsA治疗的患者数量并没有产生任何有利影响梗塞大小或其他临床结果13]。

到目前为止任何人类个体研究的基础上,很难得出一个结论,CsA好处再灌注损伤由于病人数量有限,和种族。因此,我们目前的分析识别和结合所有临床试验,治疗CsA调查发表在人类患者。我们希望看到清晰的治疗CsA对再灌注损伤的影响。

2。方法

2.1。文献筛选

我们系统地搜索PubMed、Cochrane图书馆、Embase,评论,和引用列表相关的论文在2014年9月通过医学主题标目(网)条款“环孢霉素”,“CSA”搭配以下条款:“再灌注损伤,”“再灌注,”和“受伤”。

2.2。研究选择

研究选择基于以下标准:(1)随机对照研究;(2)患者心肌梗死或与主动脉瓣手术或冠状动脉搭桥手术(CABG);(3)治疗CsA。

2.3。质量评估

所有招募了研究评估和得分由以下五个指标包括随机化的质量,致盲,取款,报告生成随机数,隐蔽的分配。可能的得分从0到5分5代表最高水平的质量(14]。

2.4。数据提取

数据提取每个研究包括第一作者的姓名、年出版,国家,主题特征(种族、性别、年龄等),样本大小和端点的病人。心脏损伤后梗死由磁共振成像(MRI)评估,释放心脏酶(肌钙蛋白I、肌酸激酶和肌酸kinase-MB同工酶),和左心室射血分数(LVEF)与两个独立的调查。

2.5。统计和分析

所有的数据提出了均值±标准差(SD)。SD从公布的数据计算的价值在原来的文章。简单地说,一个随机效应模型进行数据值小于0.10的异构性测试(的以及),而当使用固定效应模型值高于0.10 (15]。异质性也被评估测试。的价值被观察研究的百分比变化基于异质性而非机会(= 0 - 25%,没有异质性;= 25 - 50%,温和的异质性;= 50 - 75%,大的异质性;= 75 - 100%,极端异质性)[16]。因为CK值有显著的异质性,随机效应模型进行。此外,漏斗图被用来评估发表偏倚。进行了统计分析与占据软件(版本12.0;占据公司,大学城,TX)和REVMAN软件(版本5.0;Cochrane协作,英国牛津大学)。

3所示。结果

3.1。从文献中提取的数据

共有436篇文章被选择通过搜索和428人的原因被排除在外是因为喜欢被无关紧要的再灌注损伤或非人类的研究。八可能相关的文章全文评估导致进一步排除(图3的研究1)。排除是由于(1)未能检索特定的数据对我们的荟萃分析(17,18];(2)被无关紧要的心脏再灌注损伤(19];或(3)缺乏对左心室收缩功能障碍的临床资料。

3.2。选择研究的特点

在五个招募了文献[12,13,20.- - - - - -22),三个研究心肌梗死患者(12,13,20.),一个研究患者主动脉瓣手术后(21),一个研究患者CABG手术后(22]。静脉注射的CsA是丸剂量(2.5毫克/公斤)在所有这些研究。此外,两个研究双盲(13,22)和其他三个单盲(12,20.,21]。患者的平均年龄变化从58到67年。的主要特征选择的研究已经列入表中1。

3.3。数据质量

试验不同的质量分数从3到5(最大得分)。包括试验都是随机、前瞻性和安慰剂对照和盲设计。

3.4。CsA的评价对临床结果的影响

临床指标包括梗塞大小、左心室射血分数(LVEF)、肌钙蛋白I(提供)、肌酸激酶(CK)、肌酸kinase-MB同工酶(水平)在我们的数据进行了分析。

3.4.1。梗塞大小

梗塞大小被MRI在一项研究中,测量是评估在第五天两次(12和6个月20.),心肌梗死后分别。心肌梗死心肌内被推迟hyperenhancement和量化心肌postcontrast强度信号。上面的意义是由两个以上的SD参考地区偏远,noninfarct心肌在同一个片(12]。CsA治疗组似乎较小梗死大小与对照组相比,但是差异没有统计学意义(SMD:−0.41;95%置信区间:0.81−0.01;)(图2)。此外,没有明显的异质性(异构计算,,)被发现(图2)。

3.4.2。LVEF

在三个研究LVEF是评估。其中之一是测量在5天,6个月后发生的心肌梗死(20.]。第二个是评估在住院和出院后的第一天(13]。第三次是测量在出院21]。没有明显地改善了LVEF CsA治疗组相比,控制(SMD: 0.20;95%置信区间:0.02−0.42;)(图2)。没有明显的异质性LVEF(异质性,,(图)被发现2)。

3.4.3。交通噪音指数

交通噪音指数也在三个研究量化。CsA治疗后血浆水平的交通噪音指数(SMD:−0.21;95%置信区间:0.49−0.07;)与对照组(图2)和交通噪音指数也是不变的异质性(异质性,,)(图2)。

3.4.4。CK以及

CK以及评估在两项研究中,但没有人证明变化后治疗CsA (CK: SMD:−0.32;95%置信区间:0.98−0.35;)(水平:SMD:−0.06;95%置信区间:0.35−0.23;)(图2)。有趣的是,尽管CK水平(异质性的重要观察异质性,,),异质性的水平持平后治疗CsA(异质性,,)。随机效应模型随后执行减弱CK异质性的影响两者之间的研究。

3.5。发表偏倚

漏斗图的研究是通过视觉检查和对称的漏斗图的统计分析还建议没有发表偏倚(Egger测试,)(图3)。

4所示。讨论

再灌注损伤与许多细胞机制包括炎症反应有关,血管渗漏、自由基生成和proapoptotic蛋白质释放(8]。线粒体通透性转换孔注射(mPTP药物)在调节细胞死亡中发挥着关键作用和氧化应激8]。注射的mPTP药物打开允许小分子溶质自由进入线粒体基质导致合成线粒体肿胀。这种肿胀的原因展开嵴和释放的蛋白质膜间隙,最终引发细胞凋亡(23,24]。因此,注射的mPTP药物可能大大有助于心脏再灌注损伤。事实上,一些注射先前的研究已经表明,mPTP药物抑制剂,CsA,对再灌注损伤动物模型有积极的影响(25,26]。治疗CsA的老老鼠与减少氧化应激和改善线粒体功能(27]。然而,注射抑制mPTP药物是否开放也有利于缺血再灌注损伤人类仍然是有争议的。

在我们的分析中,五个招募研究随机,控制,和盲目设计。丸的所有患者静脉注射剂量的CsA PCI前为2.5毫克/公斤,心脏手术,或溶栓治疗。我们的目的是评估在人类患者CsA对再灌注损伤的影响。梗塞大小是一个关键指标在心脏缺血后损伤也是细胞死亡的标志(28]。细胞死亡在再灌注与preapoptotic通路c-Jun N终端激酶(物)激活29日]。注射的mPTP药物开放促进活性氧生成,这是一个触发物上游激酶(30.]。同时,增加物激活进一步上调ROS生产(31日]。因此,CsA政府可能抑制再灌注损伤通过下调ROS生产和物途径激活。在我们当前的分析中,两个测量梗死大小的选择研究MRI早期(急性心肌梗死后的第五天)12)和晚期再灌注(6个月)20.]。组与治疗CsA演示了一个类似的梗塞大小控制在两个时间点,这一部分CsA调节线粒体功能不是一个机制来阻止细胞坏死的发展在再灌注心脏。

细胞坏死导致释放细胞内的内容。因此,一些心脏特定的酶包括TnI CK,以及已经广泛应用于临床实践确定心脏损伤。我们的研究结果表明,CsA在临床患者接受PCI治疗没有改变交通噪音指数,CABG或主动脉瓣手术。然而,血浆CK具有明显的异质性。我们通常用的子群和metaregression分析探索异质性效应和影响的研究特征或执行一个随机效应模型来减弱异质性的影响。在我们目前的研究中,CK分析由于其小样本大小很难运行子群或metaregression分析。随机效应模型假设的治疗效果观察试验是随机样本的分布与异质性通常产生更多的保守估计治疗效果的意义治疗效果比固定效应模型(32]。因此,随机效应模型进行减少异质性的影响在我们的小样本研究。最后,我们的结果表明,血浆CK CsA治疗后没有改变,这表明CsA治疗并不影响再灌注损伤。

总的来说,我们目前的荟萃分析表明,CsA可能不保护心脏再灌注损伤在临床患者。这个结论是基于测试从一小群临床病人。限制数据会导致一个结果,没有进一步subanalysis可能在急性心肌梗死患者或主动脉瓣手术。此外,一个主要的混杂因素是病例和控制之间的异质性。因此,更加谨慎选择的病例和控制在更大规模的研究需要坚定地建立CsA在调节再灌注损伤的作用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Kangxing歌和Shuxia王同样这项工作。

承认

这项研究得到了国家自然科学基金(授予号。81470504和81470504)。

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