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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2015年/文章
特殊的问题

活性氧在干细胞

把这个特殊的问题

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体积 2015年 |文章的ID 105135年 | https://doi.org/10.1155/2015/105135

李Sebastien迴旋,液体的歌,燕, ”控制氧化还原状态对干细胞的生存,扩张,和分化”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2015年, 文章的ID105135年, 14 页面, 2015年。 https://doi.org/10.1155/2015/105135

控制氧化还原状态对干细胞的生存,扩张,和分化

Sebastien迴旋,1 液体的歌,2 和 燕李2

1流体力学实验室,CNRS UMR 7646年巴黎综合理工学院,91120 Palaiseau,法国

2化学和生物医学工程学系FAMU-FSU工程学院Pottsdamer街2525号,塔拉哈西佛罗里达州立大学,32310,美国

学术编辑器:Tullia Maraldi
收到了 2014年9月12日
接受 2014年12月06
发表 2015年7月27日

文摘

活性氧(ROS)一直被视为病态代理不良文化条件下诱导细胞凋亡。然而,最近的研究结果挑战了这个教条和生理水平的ROS现在视为次要的使者,调节许多细胞功能的干细胞。干细胞是组织工程的重要工具,药物筛选和疾病建模。然而,干细胞临床应用的安全使用仍然需要文化改进获得功能细胞。间充质干细胞(msc)的例子和多能干细胞(已经),本文探讨活性氧的作用在维护自我更新,增殖,分化的干细胞。此外,这项工作强调了严格控制干细胞微环境,包括细胞组织,和代谢和机械环境,可能是一个有效的方法来调节内源性活性氧生成。综上所述,本文表明需要更好的量化ROS的精确控制干细胞的命运。

1。介绍

间充质干细胞(msc)和多能干细胞(已经),包括胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(万能),已成为药物筛选的重要工具,疾病建模和组织工程(1,2]。msc是结缔组织的祖细胞,轴承分化潜力以及成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(3]。msc现在评估在400多个临床试验由于其分化潜能,尤其是他们(即营养活动。的分泌抗凋亡、抗炎和antiscarring因素),构成其主要的治疗效果在活的有机体内(1]。不同于msc、ESCs源于内心的胚泡的质量和细胞则通过重编程体细胞ESC-like多能状态多能性基因的超表达(4]。两个细胞群分化潜力很大的体细胞类型,模仿胚胎发育。然而,仍有一个有限的控制lineage-specific分化,这阻碍了高的承诺已经被用于治疗无法治愈的疾病(5]。对msc, msc的有限的疗效在活的有机体内也表明需要改善他们的治疗功能在体外移植前(6]。

一旦注入受损组织,干细胞暴露在急性缺血和缺氧,导致生产高度氧化的化合物,称为活性氧(ROS)。过多的活性氧会导致移植细胞的凋亡7]。同样,暴露的干细胞极端的文化条件在体外(如饥饿、代谢改变,和接触有毒分子)也会导致细胞凋亡由活性氧(8,9]。因此,ROS被公认为病理代谢剂,减少干细胞功能。然而,最近的研究挑战这种教条通过展示的积极作用生理ROS干细胞命运调控的决定。例如,缺氧导致轻微的ROS水平(例如,1.8倍正常水平),而积极参与调控msc的增殖和分化,已经被10,11]。此外,代谢转变期间观察干细胞承诺导致的ROS水平上升内在联系与干细胞的分化阶段(12]。因此,它变得明显,生理的ROS水平发挥作用的二级信使调节干细胞的命运。因此,ROS生成的控制可能导致有效的干细胞和分化的扩张。

本文研究最新进展的理解ROS生成和氧化还原平衡的机制来维持msc和已经被。此外,突显出ROS积极的还是消极的干扰信号通路调节干细胞生存、增殖和分化。小说干细胞微环境的严格监管策略使细胞氧化还原状态的调制控制干细胞的命运进行了讨论。

2。在干细胞ROS的生成和清除

干细胞的生理机能和新陈代谢被氧化还原事件的严格监管,主要发生在呼吸链。保持氧化还原平衡,干细胞的氧化状态是受控制的活性氧平衡生产和净化,通过一代的内源性抗氧化剂。因此,了解细胞氧化还原状态调节干细胞的生存很重要,扩张,和分化。

2.1。ROS生成的干细胞

ROS主要产生在线粒体的细胞。线粒体活性氧的主要来源是一小部分的泄漏呼吸链电子(1 - 2%),这与分子反应O2形成过氧化物离子 前体的各种类型的ROS(图1(一))[13]。的歧化作用 生成H2O2这反应是催化超氧化物歧化酶(SOD)等MnSOD [13]。几个线粒体复合物的电子传递链为ROS生成在msc和已经被作出贡献。复杂的我是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶类(nox) [13),催化氧化的跨膜蛋白NAPDH(图1 (b))。NOX-1和NOX-4是最表示氮氧化物亚型msc和已经和这些酶显著促进总ROS生成细胞(14,15]。重要的是,激活Ras-related C3肉毒杆菌毒素基质1 (Rac-1)ρGTPase, ROS生成需要由氮氧化物(16]。表达复杂的二世由琥珀酸脱氢酶,在未分化的msc的显著水平,已经被17,18]。延胡索酸酯琥珀酸琥珀酸脱氢酶催化的氧化。这个反应是由转换黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)FADH2中介电子传递促进活性氧的生成(19]。复杂的三世包含ubiquinol-cytochrome c还原酶,催化氧化减少细胞色素c的辅酶Q(图1 (c))。电子从细胞色素c的减少导致泄漏ROS生成(13]。因此,治疗已经和msc与抗霉素A(细胞色素c还原酶抑制剂)增加活性氧生成(20.,21]。复杂IV是由细胞色素c氧化酶介导的氧化细胞色素c [13]。尽管存在复杂的第四特征已经和msc (22,23),有限的信息可以在其贡献ROS生成的干细胞。

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图1
在干细胞ROS的生成和清除。(一)ROS生成。ROS生成启动与电子转移分子O2,形成超氧化物自由基( ),各种活性氧的前兆。羟基自由基(OH•)生成的 通过芬顿反应。另外,SOD催化过氧化氢的形成(H2O2)。(b) ROS生成主要是各种复杂的呼吸链,位于线粒体的inter-membrane空间。(c) ROS清除。ROS是由扫气催化蛋白质的降解,也就是说,谷胱甘肽氧化酵素,过氧化氢酶和酶类(插件可以)。插件可以是二聚体,含有半胱氨酸(sh组)(1)在H2O2,半胱氨酸sh组氧化soh(2),然后凝聚形成二硫(s)(3)组。s组的插件可以减少硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),回到最初的sh(1)形式。可以overoxidized PRX-SOH H2O2形成Prx-SO2H组(4)。

复杂的具体贡献每个线粒体ROS生成水平干细胞并不完全了解,因此仍有待进一步探讨。此外,氧化磷酸化的各种代谢中间体(如2-oxoglutarate脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、3 -磷酸甘油脱氢酶等)贡献不同的线粒体ROS生产指定的网站(24]。而ROS主要来自线粒体,内质网等其它细胞车厢或溶酶体也有助于prooxidative分子的一代(25]。这些额外的来源的活性氧可能也扮演了一个重要的角色在调节细胞氧化还原状态。

2.2。在干细胞ROS清除

为了抵消过多的活性氧积累,各种类型的拾荒者是调节氧化还原生成的干细胞体内平衡,包括杆、谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx) preoxiredoxins(插件可以),和溶酶体过氧化氢酶(CAT) (26]。SOD支持的转换 来啊2和H2O2通过连续的氧化还原金属离子(即。,Zn or Mn bound proteins) of the enzyme catalytic sites as well as the concomitant oxidation-reduction of superoxide ions [27]。Gpx使H2O2减少,seleno-cysteine的酶作为底物28]。H2O2转化为H2插件可以O氨基端半胱氨酸的氧化,导致形成的插件可以为(29日]。同时,H2O2与各种反应的血红素铁的催化部位的猫,使双电子氧化还原反应(图的歧化作用1 (c))[30.]。

胱氨酸转运蛋白的表达(即。,xCT antiporter) plays a key role in maintaining the level of antioxidant synthesis [31日]。事实上,半胱氨酸主要Gpx合成的氨基酸来源。然而,在空气中氧化,半胱氨酸是转换为胱氨酸。便利的运输胱氨酸通过xCT使细胞质复原胱氨酸半胱氨酸和因此持续合成Gpx [31日]。此外,在氧化应激诱导的核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf-2),监管者的胱氨酸,导致增加xCT表达导致增强Gpx生产(31日]。

人类msc氧化防御机制和抗氧化应激。例如,msc表达显著水平的活动形式的猫,GPx, SOD,赋予抵抗急性ROS-mediated凋亡[32,33]。事实上,Gpx降低了生存能力的可拆卸的msc暴露于高浓度的H2O2(32]。同样,活动的SOD、Gpx和猫都显著减少培养基含有亚硒酸的浓度(33]。亚硒酸促进Gpx的浓缩和硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)活动,导致更好的抵抗氧化应激引起的H2O2(33]。此外,msc表达xCT使胱氨酸运输效率和结果的重要表达Gpx [34,35]。此外,在急性氧化应激激活Nrf-2导致增加Gpx表达式(36]。

未分化已经被展览相比,增加氧化防御分化细胞(37]。事实上,ESCs表达大量Gpx-1,这是需要维持自我更新(38]。此外,人类和老鼠的ESCs表达大量Gpx-1, SOD,插件可以,和硫氧还蛋白在分化和相关的细胞内ROS水平上升(37,39]。也已经表达大量Nrf-2,这是在自发分化40]。在氧化应激,提高Nrf-2核易位ESCs一直在观察,与硫氧还蛋白还原酶1的表达增强,Gpx-1, Gpx-4 [41]。然而,建议未分化已经不表达xCT [31日]。因此,已经被通常种植在支线层,必须提供足够多的半胱氨酸Gpx表达式。另外,添加β巯基乙醇的PSC培养基能使半胱氨酸的稳定31日]。

3所示。ROS的生理角色干细胞体内平衡

严格平衡ROS生成和蛋白质合成抗氧化剂的氧化还原体内平衡调节干细胞(42]。基底ROS水平所需的几个关键的细胞通路的激活干细胞增殖和生存。同时过多的活性氧积累导致细胞损伤。

3.1。ROS水平低是二级信号细胞增殖和生存的使者

低浓度的外源H2O2,线粒体电子传递抑制剂(如抗霉素A,鱼藤酮)和缺氧诱导温和的msc的ROS水平。据报道,低水平的ROS增强MSC增殖和迁移通过激活extracellular-signal-regulated激酶(ERK) 1/2和Jun-1/2通路(43- - - - - -45]。ROS MSC扩张的积极作用是由氮氧化物。事实上,击倒NOX-1和NOX-4防止msc的增殖在缺氧或在培养IL-7包含介质(46]。此外,生长因子,如血小板源生长factor-BB导致的轻度ROS生成增加脂肪细胞的增殖和迁移msc (47]。最近证明,各种温和的ROS抗病诱导剂(如。,hypoxia, mitochondrial inhibitors, growth factors etc.) converge to activate miR-210, a miRNA that triggers ERK1/2 and AKT activation in MSCs (Figure2(一个))[47]。另外,适度的ROS水平调节msc的分泌功能。例如,ROS的感应与先进的糖化终端产品(年龄)据报道,促进分泌的趋化因子(例如,CCL-2 CCL-4)通过msc、通过p38-mitogen-activated的激活蛋白激酶(MAPK)通路(48]。此外,低氧诱导活性氧介导pro-angiogenic msc的函数(即。,分泌血管内皮生长因子(VEGF)) (10]。报道各种细胞类型,氮氧化物可能发挥作用的营养功能通过活性氧生成(图2(一个))[49]。

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图2
由活性氧调控干细胞增殖和生存。(一)生理效应的ROS水平。生理水平的活性氧激活各种MAPKs(即。,ERK, p38, and AKT), promoting stem cell proliferation. Mir-210 is upregulated by ROS and is also involved in the MAPK activation, leading to the enhanced stem cell proliferation. Mild levels of ROS promote the activation of pATM, increasing the DNA stability of stem cells. Mild ROS can sustain antibacterial properties of PSCs and the proangiogenic functions of MSCs. (b) Effect of excessive levels of ROS. Excessive levels of ROS induce oxidative stress in stem cells. High levels of ROS result in a decreased stem cell adhesion (i.e., through a decreased activation of FAK-Src signaling) and proliferation (through the reduced activation of pRB). High ROS also reduce DNA stability and induce apoptosis (in favoring BAX-BAK dimerization and the formation of channel facilitating cytochrome c (cyt c) cytoplasmic translocation). In (a), Cyt c red means Cyt c reductase.

低水平的ROS产生缺氧也调解已经扩散,通过增强激活MAPK的核因子-κB (NF -κ和Wnt信号(图B)2(一个))[11,50]。此外,ESCs的遗传稳定性需要基底的ROS水平表达(51]。事实上,抑制ROS的生成通过急性剂量的抗氧化剂(如猫)据报道,抑制磷酸化的活动共济失调毛细血管,突变(pATM)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的DNA双链断裂。抑制pATM活动通常是需要维持DNA完整性(图2(一个))[51]。ESCs的抗菌功能,也被发现是控制的持续表达NOX-2 [52]。因此,适度的ROS支持干细胞的重要生理功能。相比之下,废除ROS生成导致“还原压力”显著改变干细胞体内平衡(53]。

3.2。病理水平的活性氧积累导致氧化应激和细胞损伤

过度代内源性活性氧和活性氧和抗氧化蛋白之间的不平衡,以及干细胞与各种细胞外的文化来源的活性氧会导致氧化应激在干细胞(图2 (b))。为例子,明显老化导致内生在msc诱导氧化还原平衡时54]。生产的年龄,糖酵解的副产品,也会导致氧化应激在msc (55]。此外,一些文化条件,如低温贮藏和辐照导致急性氧化损害已经和msc通过内源性活性氧产量(56,57]。循环的存在游离DNA培养基也被报道在msc诱导氧化应激(36]。此外,外源H2O2可以通过细胞质膜扩散,导致氧化应激已经和msc。旁分泌扩散的重要性,内源性活性氧在msc已经证明,表明氧化不平衡在细胞水平上的传播58]。

由于高浓度的活性氧氧化应激损害干细胞体内平衡。事实上,高水平的ROS打扰MSC粘附的下调激活粘着斑激酶(FAK), Src和整合素表达(图2 (b))[59]。此外,氧化应激导致DNA损伤在msc诱导ATM的colocalization H2A。X, 53 bp1基因、特定的DNA损伤反应(60]。同样,氧化应激减少msc的端粒长度减少的表达端粒重复绑定因素(基金会)1和TRF2(两种蛋白质参与端粒延长和稳定),导致细胞衰老(图2 (b))[60,61年]。相比之下,它已经被证明已经不太容易氧化应激引起的DNA损伤和衰老,由于修复DNA双链断裂的能力(57,62年]。

氧化应激也会引起细胞周期阻滞在干细胞。高活性氧被发现调解p38-MAPK和p16的激活,抑制蛋白质磷酸化视网膜母细胞瘤(复审委员会)和导致的增长逮捕msc (63年]。此外,ROS报道通过激活p53诱导生长抑制在msc (64年]。类似地,可以诱导细胞周期阻滞在鼠标的ESCs氧化应激(57,62年),由于c-Jun n端激酶(物)和p53激活(图2 (b))[65年]。

最后,过度的ROS水平促进细胞凋亡在msc和已经被62年,66年]。事实上,在氧化应激ROS破坏线粒体cardiolipin-cytochrome c复合物,解放细胞色素c在一个自由的形式。此外,活性氧诱发BAX-BAK二聚作用,使线粒体膜通道的形成,从而促进细胞色素c细胞质的易位。胞质细胞色素c激活还存在的表达,导致细胞凋亡(图2 (b))[67年]。

因此,ROS干细胞体内平衡中扮演双重角色,根据生产的水平。ROS的确切阈值水平之间破译它作为次要的角色生理信使或氧化应激源仍然需要进一步划定。

4所示。ROS调节干细胞的自我更新和分化之间的平衡

ROS和氧化防御信号干扰MSC和PSC分化途径。氧化剂防卫的规定未分化的干细胞及其分化后代之间表示ROS的重要作用的调节干细胞的命运。

4.1。间充质干细胞

msc线粒体的数量较低未分化状态,而增加了线粒体生物起源和氧化磷酸化(OXPHOS)期间观察supercomplexes分化[18,23]。因此,氧化还原状态变化对MSC分化和自发的ROS增加一代发生在成骨、脂肪形成的差异化(图3(一个))[68年]。然而,msc显示独特的氧化还原资料根据差异化的道路。例如,msc致力于脂肪细胞谱系细胞显示半胱氨酸氧化还原电位的增加而致力于成骨细胞谱系(68年]。

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图3
调节干细胞自我更新、分化和重组ROS。(一)msc。msc低数量的线粒体ROS的产生低水平未分化状态。低ROS生成维持的能力形成克隆形成unit-fibroblasts (CFU-F)。在分化,线粒体的数量和ROS水平增加。ROS促进脂肪生成、骨和软骨形成msc。(b)已经被。未分化已经较低的线粒体生物起源,增加在分化。轻微的ROS水平促进PSC自我更新和Oct-4的表达,NANOG, SOX-2。另外,自发和lineage-specific分化相关的ROS生成增加。 For examples, ROS triggers PI3K and p38, which support cardiomyogenic differentiation. ROS also enhances neuronal differentiation through JNK activation. (c) iPSCs. During reprogramming, iPSCs show the decreased mitochondria biogenesis and a reduction of ROS production compared to the somatic cells. Increasing ROS scavenging during reprogramming enhances the efficiency of iPSC generation, which depends on the methods of OKSM (Oct-4, Klf-4, SOX-2, and c-MYC) transfection.

在脂肪形成的msc分化,ROS生成增加通过中介NOX-4 [69年,70年]。抑制线粒体复杂三世和复杂我可以显著减少CCAAT-enhancer-binding的表达蛋白(C / EBP)β和过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γ脂肪细胞分化的标志(69年]。然而,NOX-4沉默(siRNA)并没有减弱C / EBP -β或PPAR -γ脂质积累表达但下降,说明后期NOX-4的贡献去(69年,70年]。同样,哺乳动物雷帕霉素靶的激活(mTOR)信号促进活性氧生成由复杂的三世,导致PPAR -的表达γ(图3(一个))[15]。平衡增加活性氧表达,脂肪形成的分化与老年病Forkhead盒操作系统(foxo)调节抗氧化酶的表达(如过氧化氢酶、杆和Gpxs) [71年]。然而,sirt - 1基因(一种活化剂FoXO-1)减少脂肪形成的分化可能通过脱去乙酰基PPAR -γ或损害FoXO-1 / PPAR -的形成γ配合物(72年,73年]。同样,Sirt-2减少脂肪形成的分化,脱去乙酰基FoXO-1,促进核本地化FoXO-1 [74年]。

在成骨分化的msc、规范Wnt /β连环蛋白诱导活性氧的生成和发挥了至关重要的作用的规定MSC分化通过激活骨生成和抑制脂肪形成75年]。平衡ROS作用,激活FoXO-1促进成骨分化的调节RUNX-2的表达,一个主骨生成的调节因子76年]。此外,sirt - 1基因使脱乙酰作用β连环蛋白,促进核的积累β连环蛋白,它作为成骨的基因的转录因子(77年]。ROS水平之间的不平衡和清除的表达蛋白可能导致msc(图的成骨分化3(一个))[78年]。

ROS生成chondrogenic分化过程中也增加了(79年]。ROS产生通过NOX-2 NOX-4促进细胞存活在软骨形成(79年]。此外,内源性活性氧引发一种蛋白激酶ERK信号,导致SOX-9的增强表现,II型胶原和蛋白聚糖的积累(图3(一个))[79年]。sirt - 1基因是通过激活chondrogenic分化所需的msc的SOX-9以及NF -脱乙酰作用κB,导致减少的表达基质金属蛋白酶9 (MMP) cox - 2, caspase-3 [80年]。最后,foxo增强msc的生存,防止对肥厚性软骨细胞分化(即。表示,通过X型胶原的表达)81年]。

4.2。多能干细胞

已经显示低水平的ROS表达式的未分化状态由于低水平的线粒体生物起源和高水平的ROS清除蛋白表达(例如Gpx-1) (38,82年]。所需的基底ROS水平维持自我更新的已经17,83年]。事实上,它是最近表明,ROS调节Oct-4转译后的修改(比如sumoylation和泛素化),导致增强的核本地化Oct-4 [84年]。激活sirt - 1基因,一个关键的细胞生存因素ROS的发生,是在ROS-induced分化通过miR-29b的活动85年]。的激活sirt - 1基因也调节foxo需要维持多能性的直接调节Oct-4的表达水平,Nanog,和人类的ESCs SOX-2(图3 (b))[86年,87年]。

的氧化还原状态已经在自发分化有明显的变化。事实上,ROS表达式是增加在PSC血统承诺由于清除蛋白表达的调节。例如,Prx-1的表情,SOD2 Gpxs和猫发现低拟胚体相比,未分化的ESCs [37,88年]。ROS生成通过视黄酸使Wnt信号的激活表达的增加氮氧化物在胚外内胚层的分化(即。的表情,表示GATA-6和FOXa2)已经被89年,90年]。此外,ROS生成通过谷胱甘肽介导的抑制人类ESCs向中胚层的分化(即。由brachyury的表达表明,myogenin, 6)和内胚层的血统(即肌原性的因素。,表示HNF3的表达β法新社,Sox17) [91年]。ROS发现调节meso-endodermal MAPKs规范通过调制,比如p38的失活和AKT以及伴随的瞬态增加物和ERK信号(图3 (b))[91年]。

还ROS介导lineage-specific已经被分化。例如,icariin-induced ROS生产通过NOX-4促进ESC分化成心肌细胞(92年]。活性氧可以触发p38激活和phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)表达式,调解MEF2C核易位,ESC心脏分化的关键转录因子(93年]。ROS产生心脏分化也发现激活NF -κB信号触发磷脂酰肌醇3-kinase增强器(派克)和PI3K激活(94年]。同样,ESC分化成平滑肌细胞显示了活性氧产量的增加,血清响应因子介导核易位(SRF),一个特定于平滑肌细胞的转录因子(95年]。神经分化的ESCs还演示了ROS增加一代通过抗氧化蛋白表达的调节(88年]。事实上,它最近证明了插件可以降低在鼠标ESCs阻止ROS-mediated激活物的信号,这是所需神经元分化(图3 (b))[88年]。

4.3。活性氧的影响在iPSC重组

最近,通过迫使体细胞重编程的一组基因的表达(Oct-4, KL-4 SOX-2,原癌基因,即。OKSM)使一代的细胞则显示ESC-like属性(4]。ESCs万能和演示的低氧化还原状态和DNA氧化损伤后修复的能力96年]。重要的是,体细胞线粒体可以恢复到一个ESC-like状态的形态、细胞分布,重组后的生物起源(图3 (c))[97年]。

但是,体细胞重编程获得通过病毒转染的细胞则与高水平的活性氧导致氧化损伤(98年,99年]。重组期间产生的氧化应激损害细胞生存和促进基因畸变(98年,99年]。添加抗氧化剂(如防治或维生素C)提高了编程效率和减少基因异常(98年,99年]。据报道,OKSM基因、原癌基因参与高水平的ROS生成在iPSC推导(98年]。此外,各种方法的改变导致不同程度的ROS生成。例如,游离的转染OKSM产生大量的活性氧低于viral-based重组(One hundred.]。

在一起,ROS发挥重要作用在干细胞自我更新的规定,分化和重组。然而,ROS的阈值水平,清除蛋白表达的调节调节干细胞的命运仍然需要被定义。

5。调制ROS生成的干细胞微环境

干细胞微环境包括细胞组织和生理参数是ROS生成的一个强有力的监管机构。调节干细胞微环境可能导致更好地控制氧化还原状态的干细胞增殖和分化。呼吸链的贡献在ROS生成显示干细胞代谢之间复杂的联系和ROS生成(101年]。此外,涉及Rac-1通路被激活在msc和已经在生物力学刺激,表明mechano-transduction与ROS生成的关系。因此,生化和生物力学环境的严格监管可以控制干细胞氧化状态向有效的扩张和分化(图4)。


图4
调制ROS水平调节干细胞命运决定。ROS在干细胞体内平衡扮演着双重角色,根据其生产水平。在温和的水平,ROS作为次要的生理信使。在高水平,ROS的氧化应激导致细胞凋亡。严格监管的生化和生物力学环境可以控制干细胞的氧化状态,因此干细胞命运决定。
5.1。生化和代谢调节活性氧的生成

未分化的msc的新陈代谢和已经被主要依赖糖酵解,而代谢转向OXPHOS通常观察到在分化(12]。相反的过程也证明了在重编程体细胞代谢变化的OXPHOS时糖酵解获得多能性(12]。OXPHOS介导ROS的产生由于呼吸链电子泄漏。由于主要的糖酵解代谢,未分化的msc和已经产生的ROS水平低于分化同行(101年]。

由于葡萄糖代谢途径的参与,培养基中葡萄糖浓度影响ROS生成的干细胞,通过调节线粒体复合物的表达(102年]。因此,活性氧产量增加当msc和已经被种植在中含有高水平的葡萄糖,而低的血糖中减弱活性氧的生产和诱导抗氧化剂在msc分泌(例如,MnSOD或过氧化氢酶)102年,103年]。

干细胞微环境中氧张力调节活性氧生成。(即低氧张力。,hypoxia) favors glycolysis, leading to the reduced ROS production through the metabolism of MSCs and PSCs [104年,105年]。然而,快速瞬态增加生理ROS缺氧下被观察到。hypoxia-generated ROS介导通过复杂三世和氮氧化物使激活MAPK和缺氧诱导因子(HIF)的稳定生存和增殖的调控msc和已经被106年,107年]。此外,缺氧体细胞重编程效率增加,可能由于减少氧化应激和促进糖酵解HIF-1的稳定α(108年]。

葡萄糖浓度的影响之间的相互作用和氧张力观察ROS生成的干细胞。事实上,虽然低葡萄糖减少活性氧的生产条件,高葡萄糖条件结合缺氧诱发氧化应激,损害干细胞生存和proangiogenic因子的分泌等功能8]。人们已经发现,高葡萄糖在缺氧促进HIF-1退化α通过蛋白酶体活性的增加8]。这些观察表明,控制干细胞代谢环境可以调节活性氧生成。

5.2。生物力学信号调节活性氧生成

Rac-1属于Rho-GTPases参与信息和cell-matrix粘连,细胞质膜激怒,lamelipodia伸长(109年,110年]。Rac-1发现ROS的生成起着关键的作用。事实上,酶活性的氮氧化合物(即。,the conversion of NADPH to NADP) is mediated by the interactions of the enzyme’s several subunits (p22phox, p47phox, 40phox, and p67phox) and Rac-1 [111年]。因此,Rac-1监管起着关键作用的PSC和MSC增殖、迁移和分化(112年- - - - - -114年]。

已经和msc的生物力学环境(如表面模式或刚度)可以调节Rac-1激活(113年,115年,116年),进而调节活性氧生成。例如,循环的应用菌株鼠标ESCs促进活性氧的生成,导致cardiomyogenic分化(14,117年]。逐步增加活性氧的生成和相应降低SOD表达式已经观察到当增加循环应变的大小,应用msc(6级)24% (118年]。ROS生成的生物力学调控干细胞是一个新兴领域,需要进一步探索。

5.3。细胞外基质和细胞聚合氧化还原状态的调节器

细胞外基质(ECM)可能承担抗氧化保护干细胞免受氧化损伤(119年,120年]。例如,它已经表明,年轻的内生ECM源自msc减少ROS生产相比旧ECM或塑料菜(119年]。等内生葡糖氨基葡聚糖硫酸软骨素或小富亮氨酸蛋白聚糖抗氧化性能,可以调节干细胞氧化防御(119年,121年]。另外,脱细胞基质的msc可以促进抵抗氧化应激通过分泌内源性抗氧化剂如SOD2 [122年]。已经证明,ECM蛋白质是ROS的目标通过基质金属蛋白酶的激活,从而影响MSC运动性(123年]。

MSC聚集的形成促进SOD2等活性氧清除蛋白质的分泌,导致电阻的增加MSC对急性H2O2接触(124年,125年]。抗氧化蛋白分泌的增加可能是由于轻度缺氧中发现的核心MSC总量(124年]。同样,PSC骨料可以显示增加氧化防御在急性ROS生成(例如,低温贮藏后)56]。然而,分子机制赋予氧化防御干细胞总量仍不清楚。

6。结论

而高水平的ROS产生有害的影响干细胞通过诱导的氧化应激,生理的ROS水平中扮演重要角色的规定干细胞命运决定。轻微的ROS水平作为第二信使通过干扰各种信号通路调节干细胞增殖,生存和分化。然而,特定站点的贡献ROS的产生和特定类型的ROS的监管干细胞命运需要进一步界定。此外,精确的阈值水平之间的ROS破译破坏分子或增强子的作用干细胞信号通路并不明确。因此,ROS水平的原位检测方法和特定的物种需要准确地量化和描述ROS的阈值水平调节干细胞体内平衡。例如,拉曼光谱法的应用或替代探针可以优先测量细胞内ROS (126年]。结合准确的ROS测量,调节干细胞调节生化和生物力学环境的氧化还原状态会导致控制干细胞的增殖和分化对各种生物医学应用。

缩写

年龄: 高级糖化终端产品
猫: 溶酶体过氧化氢酶
C / EBP: CCAAT-enhancer-binding蛋白质
CFU-F: 克隆形成unit-fibroblasts
ECM: 细胞外基质
ESC: 胚胎干细胞
兵: Extracellular-signal-regulated激酶
时尚: 黄素腺嘌呤二核苷酸
FAK: 粘着斑激酶
foxo: Forkhead箱操作系统
Gpx: 谷胱甘肽过氧化物酶
iPSC: 诱导多功能干细胞
物: c-Jun n端激酶
低氧诱导因子: 缺氧诱导因子
MAPK: 增殖蛋白激酶
MMP的: 基质金属蛋白酶
硕士: 间充质干细胞
mTOR: 哺乳动物雷帕霉素靶
NADPH: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
氮: NADPH氧化酶类
NF -κB: 核因子-κB
Nrf-2: 核转录因子2红细胞两个相关因素
OXPHOS: 氧化磷酸化
pATM: 磷酸化共济失调毛细血管扩张突变
复审委员会: 磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白
PI3K: Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase
派克: 磷脂酰肌醇3-kinase增强剂
PPAR: 过氧物酶体proliferator-activated受体
插件可以: Preoxiredoxin
PSC: 多能干细胞
Rac-1: Ras-related C3肉毒杆菌毒素基质1
ROS: 活性氧
SOD: 超氧化物歧化酶
SRF: 血清反应因素
扶轮基金会: 端粒重复绑定的因素
硫氧还蛋白: 硫氧还蛋白
VEGF: 血管内皮生长因子。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

伦理委员会授予(Sebastien Sart)开始,前苏联启动基金(李Yan),和部分国家科学基金会的支持李燕(1342192)承认。

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