CCL诱导肝毒性致催化剂基因表达和氧化应激之间的关系_4.

摘要

目标．研究四氯化碳(CCl)中芦丁的肝保护作用_4.-)诱导大鼠肝损伤模型。方法．四十只男性Wistar白化大鼠分为四组。I族是对照组并接受二甲基硫氧化物（DMSO）和橄榄油。第二组接受了芦丁。III族被CCL治疗_4.．IV组在CCl 48 h后给予芦丁_4.治疗。测定肝酶水平，脂质曲线，脂质过氧化和过氧化氢。通过实时RT-PCR和Western印迹技术监测基因表达水平。结果．CCL._4.实验组的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、硫代巴比妥酸反应物质（TBAR）、过氧化氢（H₂O.₂）和脂质曲线和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），谷胱甘肽转移酶（GST），过氧化氢酶（CAT），定律酶-1（PON-1），过氧化物酶增殖物激活受体的过氧化物酶（CAT）。三角洲（PPAR-δ.）和ATP结合盒传输器1（ABAC1）基因表达水平。有趣的是，芦丁补充完全逆转了CCL诱导的生物化学和基因表达水平_4.控制值。结论．CCL._4.给药导致氧化应激途径中基因表达水平的像差导致DNA损伤和肝毒性。Rutin通过增强抗氧化基因引起肝脏保护作用。

1.介绍

肝脏在调节代谢功能和各种生理过程中是重要的[1]．此外，它还参与一些药物和外生药的解毒作用，导致对这些制剂毒性的敏感性增加[2]．氧化应激与炎症，癌症和多器官毒性相关[3.]．暴露于有毒化学物质可以通过反应性氧物质（ROS）的代谢活化引起肝细胞损伤，例如超氧化物，羟基自由基和H.₂O.₂[4.]．ROS可以通过脂质过氧化诱导组织损伤并通过增加胶原合成来增强肝纤维化[5.那6.]．抗氧化酶作为自由基清除系统，提供抵抗ROS的第一线防御，如超氧化物歧化酶(SOD)、CAT、GPx和营养抗氧化剂[7.]．它们作为保护性酶的作用是众所周知的，并且在体内模型中广泛研究。猫和GPX催化超氧化物阴离子的歧化（o^2-) H₂O.₂然后到水，从而为ROS提供保护。

对氧磷酶(PON)基因是一个家族，包含三个成员，PON1, PON2和PON3 [8.]．PON1主要在肝脏中合成，分泌到血浆中，其天然生理功能是低密度脂蛋白（LDL）和HDL颗粒的毒性氧化脂质的代谢[9.]．PON3主要在肝脏中表达，与HDL相关联。PON1和PON3共享乳酸酶活性和参与预防LDL氧化的抗氧化性能[10]．PON1和PON3的酶活性是不同的[11那12]．众多研究专注于PON1 / PON3之间的关系以及氧化应激相关疾病的发展[13那14].PON2具有抗氧化性能，分布更广[10那15]．

单核细胞化疗蛋白-1（MCP-1）通过调节单核细胞进入组织的募集和随后的巨噬细胞分化来发挥重要作用[16]．因此，在包括肝损伤在内的慢性炎症性疾病中其表达增加[17那18]．MCP-1在肝硬化中的过表达表明参与肝损伤和纤维化的蛋白可能下调MCP-1的作用[16]．

四氯化碳是一种Xenobiotic，广泛用于通过启动脂质过氧化来研究动物模型中的肝毒性[19]．CCl诱导I期细胞色素P450系统的生物活化_4.可以通过形成反应性代谢三氯甲基自由基诱导急性和慢性组织损伤（^•CCl3)和过氧三氯甲基自由基(^•Ooccl3）。三氯甲基可以与巯基（谷胱甘肽和蛋白质硫醇）和抗氧化酶如猫和SOD反应。自由甲基自由基过量产生增强膜脂质过氧化，最终导致肝脏脂肪变性，纤维化或肝硬化[20.]．这些自由基可与蛋白质，脂质和核酸如蛋白质，脂质，脂质和核酸共价结合19那21]．

在水果，蔬菜和药用植物中具有多酚化合物如黄酮类化合物，并在自由基排毒中发挥重要作用[22那23]．芦丁，黄酮类化糖苷，具有不同的保护作用，如抗肿瘤[24]， 消炎（药 [25]，抗动工[26]和免疫调节活动[27];以及对CCl的肝保护_4.诱导的肝脏伤害[19]．本研究研究了芦丁对氧化胁迫和通过研究PON1，PPAR-的氧化应激和炎症的肝脏保护作用。δ.和CCL诱导的肝毒性大鼠模型中的MCP-1基因表达_4.．

2。材料和方法

2.1。套件和化学品

四氯化碳和芦丁购自美国西格玛化学公司。TBAR试剂盒购自开曼化学公司(开曼化学，MI);H₂O.₂试剂盒购自BioVision公司(BioVision, Inc, CA, USA)。基因表达试剂盒购自Applied Biosystems (Applied Biosystems, CA, USA)，由Metabione公司合成。

２.２.动物

6周龄雄性Wistar白化大鼠，平均体重180-200克，来自沙特阿拉伯利雅得沙特国王大学药学院动物护理中心。这些动物被饲养在标准温度的普通笼内(摄氏度）、湿度（50–55%）和12 h亮/暗。根据研究方案，他们可以自由获得标准实验室饲料和水。包括安乐死程序在内的所有方法均按照国家卫生研究院实验动物研究所《实验动物护理和使用指南》（NIH出版物第80-23号；1996年）进行并获得沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学药学院实验动物护理中心研究伦理委员会的批准。

2.3。实验设计

实验设计参照Khan等[19]．为研究芦丁的肝保护作用，使用40只成年雄性Wistar白化大鼠并随机分为4组10只动物，每组如下。(我)I组(对照组)腹腔注射橄榄油3ml /kg(周一、周四)，灌胃DMSO 3ml /kg，每周灌胃2次，连续4周(周六、周三)。(ii)第II族（Rutin组）每周用70mg / kg芦丁在DMSO中进行胃肠治疗，每周两次（星期六和星期三）。（iii）第三组(同_4.腹腔注射3 mL/kg CCl_4.（30%橄榄油）每周两次（周一和周四），持续四周。(iv)第四组（CCl）_4.-Rutin组）在CCL 48小时后，胃内胃内接受了70毫克/千克芦丁_4.治疗，每周两次，四周（周六和周三）。最后处理方案24小时后，乙醚暴露后斩首处死动物，取血样，分离血清，置于−80℃保存。立即取出肝脏，用冰冷的生理盐水清洗。部分肝脏在液氮中休克冷冻，−80℃保存，用于基因表达分析。

2.4.生物测定测量

2.4.1。血液化学

使用商业可用的诊断试剂盒(Human，威斯巴登，德国)评估血清肝酶(AST, ALT)、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平。

2.4.2。血清过氧化氢浓度

血清H.₂O.₂根据制造商的说明，使用BioVision分析试剂盒（美国加利福尼亚州BioVision公司）测量浓度水平。该原理基于辣根过氧化物酶的存在，即氧化探针，与H₂O.₂生产一种颜色可以用分光光度法测量的产品。

2.4.3。血清硫氨酰脲酸反应性物质

使用TBARS检测试剂盒(Cayman Chemical, MI)，按照厂家说明检测血清样品中的脂质过氧化。简单地，稀释250制备丙二醛标准曲线μ.L MDA标准与750 μ.L水，然后从0开始连续稀释μ.m到50 μ.米制成。含100的混合物 μ.L血清样品，标准和100 μ.l首先准备好SDS。向每个混合物中加入四毫升彩色试剂并煮沸一小时。之后，将反应物在冰上停止10分钟并以1600×g离心10分钟;然后150 μ.上清液的L载入96孔板中，在540nm处读取吸光度。从MDA标准曲线计算TBAR浓度。

2.5。肝组织中实时PCR检测基因表达水平

2.5.1。总RNA提取

根据标准方案，通过Trizol方法从肝脏组织中提取总RNA。简而言之，通过肝脏组织（Polytron; Kinematica，Lucerne，瑞士）在Trizol试剂（Invitrogen Life Technologies，UK）以最大速度提取RNA以最大速度为90-120秒。将匀浆在室温下孵育5分钟。加入1：5体积的氯仿，将管涡旋并在12,000g下离心15分钟。分离水相，通过冷的绝对乙醇沉淀总RNA。离心和洗涤后，最终在20中洗脱总RNA μ.l rnase，dnase自由水。使用紫外分光光度计（Nanodrop 8000，Thermo Scientific，USA）的特征表征。分离的RNA具有260/280的比例为1.9-2.1。

2.5.2。第一链cDNA合成

第一链cDNA合成1 μ.g总RNA 20μ.L根据制造商的说明，通过使用高容量cDNA套件（应用生物系统，CA，USA）的逆转录。逆转转录反应由2组成 μ.L Oligo-dT (50μ.m），2 μ.10倍逆转录酶缓冲液的L, 0.8μ.L脱氧核苷三磷酸（25毫米），1 μ.L RNase抑制剂（40 U /μ.l），1 μ.L多指逆转录酶（50 U /μ.l）和RNase Free DH₂最后一卷为20卷μ.然后将cDNA储存在-20℃下进行基因表达研究。

实时定量PCR检测GPx、CAT、GST、PON1、PON3、PPAR-基因表达δ.使用Sybr Master Mix（应用生物系统，CA，USA）和反应在ABI Prism 7500检测系统（Applied Biosystems，USA）上进行肝组织中的MCP-1和ABAC1。将该程序设定为在95℃下在95℃下运行2分钟，然后在95℃下进行40个循环，在60℃下，在60℃下进行1分钟。通过琼脂糖凝胶电泳和熔化曲线分析证实了PCR扩增的特异性。GAPDH用作QRT-PCR的内部对照。使用Primer Express 3.0软件（Applied Biosystems，CA，USA）设计了引物，并在表格中列出1.基因表达的结果使用方法。数据表示为平均折叠变化±SEM，用于三个独立的放大。

2.6。免疫印迹分析

用冰冷的PBS洗涤肝脏组织，使用补充有蛋白酶抑制剂鸡尾酒（IBI Scientific，PeoSta，USA）的冰冷细胞裂解缓冲液制备蛋白质提取物。根据制造商的方案，使用Bradford测定（Bio-rad，Ca，USA）测量蛋白质浓度。在10％十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺（SDS-PAGE）凝胶上分离蛋白质并转移到硝酸纤维素膜中。在室温下用5％脱脂牛奶（10mM Tris-HCl，150mM NaCl，0.25％Tween 20，pH 7.5）封闭膜，在室温下封闭2小时，然后用2孵育 μ.G / ml用于GPX（SC-22145），CAT（SC-34285），GST（AB19256），PON-1（SC-59646），PON-3（SC-21156），PPAR-δ.（AB8937），ABCA-1（SC-58219），MCP-1（SC-28879）和在TBS和5％脱脂牛奶中稀释的GAPDH（SC-32757）在4℃下过夜。用TBS-T缓冲液洗涤后，将膜与1孵育 μ.g/mL辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗在TBS-T缓冲液中稀释2小时，然后用TBS-T缓冲液洗三次。采用化学发光法进行检测(Amersham, GE Healthcare, Life Sciences, UK)。薄膜暴露在x射线胶片下观察条带(Kodak, Rochester, NY)。使用Kodak Scientific ID软件定量处理组和未处理组(对照组)的蛋白条带。

2.7。统计分析

获得值之间的差异（平均值±SEM，)采用单因素方差分析，然后使用Graphpad Prism 5软件进行Tukey-Kramer多重比较。这些差异在统计学上具有显著性．

结果

3.1。CCL的效果_4.、芦丁及其组合对脂质谱和肝酶的影响

血清ALT和AST水平被用作早期急性肝毒性的生化指标_4.集团表现出AST（)及ALT (）与对照组相比（和，resp。）（）.与对照组相比，芦丁组肝酶无明显变化。然而，用芦丁和CCl_4.导致CCL诱导的肝损伤生物标志物逆转_4.到正常值。

在CCl中_4.组血清胆固醇，甘油三酯和LDL水平分别显着增加42％，21％和60％，而与对照组相比，HDL浓度降低了39％。与对照组相比，单独给予芦丁的施用导致脂质分析的变化不显着。有趣的是，芦丁补充与CCL联合_4.导致CCL诱导的脂质曲线水平完全逆转_4.到其正常值(表2）.

３．２．CCL的效果_4.，芦丁，及其在tbar和h上的组合₂O.₂

CCl的作用_4.，芦丁，及其在脂质过氧化生物标志物TBAR和H中的组合₂O.₂，见表2．在CCl中_4.组，TBAR显著增加167% ()和H₂O.₂308％（)与对照组相比。单独给予芦丁的施用表明TAL和H的无显着变化₂O.₂与对照组相比的水平。但是，CCL._4.与芦丁管理导致完全逆转TBAR和H₂O.₂CCL诱导的水平_4.到他们的正常价值。这些变化在tbar和h₂O.₂水平显著高于CCl_4.团体 （）.

３．３．CCL的效果_4.、芦丁及其组合对抗氧化基因表达的影响

调查CCL的效果_4.，利用实时RT-PCR和Western印迹分析，在肝组织中测量在氧化应激，GPX，CAT和GST基因表达水平上进行芦丁及其组合，并使用实时RT-PCR和Western印迹分析（图1那2，及3.）.在CCl中_4.组中，GPx基因表达量显著降低2倍(图2)1（a）)和80%的蛋白质水平(图1（b）); mRNA中CAT基因表达水平显著降低5倍（图2（a））和蛋白质水平达75％（图2（b）)与对照组相比。此外，在肝组织中，CCl_4.在mRNA中显着降低了GST表达水平2.9倍（图3（a）)，蛋白质水平比对照组高出67%。与对照组相比，单独给予芦丁导致GPx、CAT和GST mRNA表达水平无显著性增加。芦丁补充联合CCl_4.导致CCL完全逆转_4.在对照组中对抗氧化基因表达水平（mRNA和蛋白）的异常效应。与CCL相比，将这些反转变化显着增加2.4-，4-和4.4倍和蛋白质水平，分别为85％，88％和64％的表达水平。_4.组。

3.4。CCL的效果_4.，芦丁，及其对PON1基因表达的组合

数字4.表现出CCL的影响_4.、芦丁及其联合作用对肝组织PON-1基因表达水平的影响。在CCl中_4.观察到4倍和蛋白质的mRNA显着降低了PON-1基因的50％表达水平（） （数字4（a）和4（b）)与对照组相比。芦丁与CCl联合使用_4.表达基因表达水平的显着增加4.8倍（）与CCL相比_4.而CCl的蛋白水平_4.与对照和芦丁组相比，妥林组显着降低。在芦丁组中，与对照组相比，PON-1基因表达水平显着增加（）.

3．5．CCL的效果_4.芦丁及其组合对PON-3基因表达水平的影响

CCl的作用_4.、芦丁及其组合对PON-3表达水平的影响见图5.．CCL的给药_4.单独导致PON-3 mRNA的表达水平降低4倍（图5（a））和蛋白质达52％（图5（b）) ()与对照组相比。芦丁联合CCl的应用_4.mRNA表达量显著增加1.8- (7.2-（)与对照组和CCl相比折叠_4.组,分别。

3.6。CCL的效果_4.，芦丁，及其对ABCA1基因表达的组合

数字6.表现出CCL的影响_4.在ABCA1基因表达水平上的差异。在CCl中_4.组，ABCA1在mRNA中显着降低2.5倍的表达（图6(一))，蛋白质水平提高58%(图6 (b)）与对照组相比（）.芦丁联合CCl的应用_4.结果与CCl相比，ABCA1基因的mRNA和蛋白表达量显著增加了3.25倍和25%_4.团体 （）.在同_4.用芦丁补充，ABCA1 mRNA的增加微不足道，但蛋白质水平与对照组显着。

3.7。CCL的效果_4.、芦丁及其组合对PPAR-的影响δ.基因表达

数字7.表现出CCL的影响_4.、芦丁及其组合对PPAR-δ.肝组织的基因表达。在CCl中_4.集团，PPAR-δ.mRNA表达显著降低1.6倍(图)7(一)）和蛋白质达56％（图7 (b))与对照组相比。芦丁联合CCl的应用_4.显着增加了PPAR-δ.mRNA表达水平为3倍()和蛋白质含量比CCl高58%_4.组。mRNA PPAR-的增加δ.在CCL._4.-Rutin组与对照组有显着比较（）.

3.8。CCL的效果_4.，芦丁，及其对MCP-1基因表达的组合

CCl的作用_4.，芦丁及其组合对肝组织MCP-1基因表达的影响如图所示8.．在CCl中_4.与对照组相比，MCP-1 mRNA表达水平显著提高2.1倍，蛋白表达水平显著提高34%。在CCl中_4.-芦丁组MCP-1 mRNA和蛋白表达显著降低。与CCl相比，表达水平的下降具有统计学意义_4.组。与对照组相比，芦丁组MCP-1 mRNA表达水平无显著性升高(）.

4。讨论

由病毒感染或其他肝毒性物质引起的肝病与严重损害高度相关[28那29]．肝炎症被认为是纤维化的早期阶段，可发展为广泛纤维化和肝硬化。四氯化碳广泛用于研究与氧化应激和自由基相关的肝损伤。CCl诱导的活性氧_4.不仅会直接造成组织损伤，还会引发炎症[30.]．化学预防和膳食改性对氧化应激有效，现在是几项研究的重点[31]．芦丁对药物诱导的肝损伤进行了肝脏保护作用。

本研究表明，CCl_4.显著升高血清ALT和AST水平。肝酶的升高导致CCl引起的急性肝细胞损伤_4.[32]．在目前的研究中，芦丁补充与CCL组合_4.将AST和ALT水平大约恢复到正常值。因此，芦丁可能有能力保护肝脏来自CCL_4.诱导伤害。同样，先前的研究报告了黄酮类化合物对CCL的保护作用_4.-诱导的肝毒性[19]．

CCL._4.- 诱导的氧化应激导致DNA突变并增加导致肝硬化和癌的纤维细胞活性。在本研究中，CCL诱导的脂质谱中的像差_4.经芦丁处理后恢复正常。脂质改变是氧化应激的一个原因，氧化应激是由ROS产生增加和抗氧化酶减少引起的[33]．脂质过氧化和ROS通过线粒体DNA的氧化损伤损害肝细胞中的呼吸链。芦丁保护作用是由于螯合金属离子和矿物质的能力，因此降低了氧化应激和降低脂质分析[34]．该假设与另一项研究一致，发现一些植物生物活性化合物对CCL的肝脏保护作用_4.- 诱导大鼠的肝损伤[35]．脂质过氧化的特征在于CCL诱导的氧化剂 - 抗氧化剂和ROS之间的不平衡_4.．

肝脏谷胱甘肽通过清除ROS提供第一行防御。谷胱甘肽浓度的降低可能是由于在排除过氧化物中的NADPH还原或GSH利用[36]在目前的研究中，CCl的脂质过氧化作用增加_4.通过增加TBAR血清水平来组。这将导致h₂O.₂升高可以进一步刺激脂质过氧化。同样，另一项研究表明CCL_4.是增加脂质过氧化的独立危险因素，降低抗氧化酶活性，导致DNA损伤[19]．在目前的研究中，用CCL施用Rutin_4.通过降低氧化应激显着降低DNA损伤，这与前一项研究同意[37]．

氧化应激引起的细胞损伤可通过抗氧化酶减弱。当活性氧生成和抗氧化防御之间的不平衡失去时，氧化应激通过一系列事件发生，细胞功能失去调节，导致各种病理状况[38]．谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S转移酶和过氧化氢酶是超氧离子和H₂O.₂保护细胞免受氧化损伤的清道夫[39]．过氧化氢酶除去过氧化物歧化酶产生的过氧化物，并催化H的崩溃₂O.₂水和氧气。目前的研究表明，肝组织中的GPX，GST和CAT基因表达水平与血清​​TBAR和H的增加有显着降低₂O.₂在CCL._4.小组并与另一个研究一致[39]．通过CCL诱导的脂质氧化产物（TAB）和抗氧化剂基因GSP，CAT和GST畸变_4.经芦丁处理后恢复正常。

PON1和PON3在减少LDL氧化方面是有效的[40]．PON1表达和活性降低与慢性肝病有关[41]．目前的数据显示，PON1和PON3在CCl中的表达水平显著下降_4.- 在肝脏组织中。PON1和PON3主要合成并在肝脏中表达[42那43]．在本研究中，PON1和PON3表达的降低可能是由于CCL诱导的肝功能障碍_4.毒性。PON1蛋白是一种抗氧化剂，定位于高密度脂蛋白表面，刺激巨噬细胞胆固醇外流。PON1表达和活性的降低可能是HDL合成和/或分泌改变的结果。慢性肝病的这种改变与肝磷脂胆固醇酰基转移酶活性的降低有关[44]．

四氯化碳代谢产生高反应性自由基，其与巯基团（如谷胱甘肽和蛋白质硫醇）反应[45]．PON1的抗氧化活性与其-SH群体有关;因此，PON1抗氧化活性的减少可能是由于其分子中自由硫醇基的性质和数量的变化[46]．这些数据支持管理CCL的想法_4.通过增加脂质过氧化来诱导氧化应激，这又降低了PON1表达。

PON3的肝脏保护作用与其乳糖酶活性和抗氧化能力密切相关。PON3可以通过破坏氧化低密度脂蛋白中的脂质过氧化物来防止氧化和抑制氧化的传播，从而减少氧化产物[47那48]．在本研究中，添加CCl的芦丁显著增加了PON1和PON3基因_4.治疗的大鼠。本研究的数据表明PON1和PON3可能对CCL诱导的肝毒性有保护作用_4.通过水解特异性氧化脂质。

由氧化脂质和脂蛋白产生的MCP-1在炎症中很重要[49]．PON1抑制通过氧化LDL诱导的MCP-1的产生[50]．PON1和MCP-1在调节炎症过程中进行合作。在涉及氧化应激的条件下，通常观察到增加MCP-1浓度和降低的PON1活性[51]．醛，脂质过氧化的最终产物，充当肝脏MCP-1表达的调节剂[18]．在本研究中，MCP-1基因表达的显著增加与肝毒性有关。同样，MCP-1基因表达水平在慢性肝炎或肝硬化患者中也有报道[52那53]并与肝脏中单核细胞浸润相关。在肝脏中，可以通过循环脂多糖或细胞因子的其他成员（如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1）开始或上调MCP-1表达。54]．通过氧化脂质和脂蛋白的MCP-1上调是炎症初始阶段的重要因素[55]．PON1可以充当肝氧化应激的屏障。通过暴露于CCL来克服这种屏障_4.导致MCP-1增加并伴有严重的促炎症反应。PON1减弱氧化低密度脂蛋白与上皮细胞孵育时诱导的MCP-1生成[56]．PON1和MCP-1调节的机制仍然未知。

过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是一组核受体蛋白，调节许多基因的表达[57]．ppar在代谢、分化和癌症中发挥重要作用[58那59]PPAR可能参与调节和协调PON1和MCP-1基因的表达；PPAR可能在各种临床和实验情况下上调PON1的表达。最近的证据表明PPAR下调MCP-1的表达[50那60]．在本研究中，PPAR-δ.CCL中表达水平显着下降_4.与对照组相比。同样，另一项研究发现PPAR的表达水平δ.（蛋白质和mRNA）在CCL后下降_4.行政 [61]．PPAR.δ.通过激活ABCA1基因（细胞胆固醇出口国）增加HDL合成[62]在本研究中，CCl中ABCA1基因表达水平的降低_4.这就解释了同一组人胆固醇水平最高的原因。类似地，其他人发现ABCA1可以介导磷脂和胆固醇外排，并可以消除肝脏中高密度脂蛋白的生物合成[63那64]．本研究提示PPAR-降低δ.CCl后的基因表达_4.施用可能与HDL合成的降低相关。PPAR-δ.可上调SOD、CAT、硫氧还蛋白等抗氧化基因的表达。PPAR -δ.抑制是消除CCL诱导的受损肝细胞的促进机制_4.[65]．

结论

总之，本研究表明芦丁对CCL的影响_4.- 诱导的肝毒性主要是通过降低肝脏中的氧化应激和炎症。通过减少毒性剂诱导的肝脏应激可以用作抗氧化剂。此外，本研究表明PON1，PON3和PPAR-δ.对肝病有保护作用。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Mohamed M. Hafez设计并进行了研究并写了这篇论文。Othman A. Al-Shabanah，Naif O. al-Harbi，Mohamed M.Al-Harbi，Salim S.Al-Rejaie，Saad M.Alsurayea，以及Mohamed M. Sayed-Ahmed修订了论文。

承认

作者感谢KSU科研总监通过研究小组项目RGP-VPP-142资助这项工作。

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