文摘
不断氧化代谢过程中产生的活性氧产生非常高的利率在大脑中。因此,防御脑内氧化应激是一个重要的任务。一个重要的细胞对氧化应激系统是硫氧还蛋白系统(TS)。TS是由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和NADPH。本文关注最近调查收集的证据中枢神经系统,特别是大脑不同区域TS的表达。此外,我们地址的条件调节硫氧还蛋白系统在这两种动物模型和人类患者的尸检的大脑与最常见的神经退行性疾病相关的硫氧还蛋白系统可以发挥重要作用。
1。介绍
硫氧还蛋白系统(TS)由电子供体和两种类型的抗氧化剂氧化还原酶蛋白质:硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和NADPH作为电子供体。硫氧还蛋白是首次发现作为氢供体的核苷酸还原酶大肠杆菌(1]。硫氧还蛋白是一个小12 kD蛋白有一个活跃的守恒的网站,Cys-Pro-Gly-Cys,对于它的功能作为一个活跃的氧化还原酶和电子供体的一些重要的抗氧化蛋白分子减少过氧化物(2]。硫氧还蛋白的细胞功能也是一个监管机构应对氧化还原信号和压力,调节各种信号通路、转录因子和免疫反应(3]。硫氧还蛋白在细胞内氧化还原平衡是一个重要的监管机构和被牵连起作用在细胞生存在许多条件包括癌症和神经退行性疾病4]。人类细胞包含三种不同的硫氧还蛋白(5]。Trx1被报告为细胞质,Trx2线粒体形态,第三个精子中高度表达的变体。Trx1一直位于等细胞车厢核和质膜或分泌蛋白(6,7]。半胱氨酸Trx1出现转译后的修改它的定位和功能在不同的细胞类型的关键(7]。细胞器如线粒体和核要求Trx保护当地减少环境损害降到最低ROS泄漏在线粒体呼吸(8]。在细胞核转录因子的激活需要减少硫氧还蛋白的存在(9]。胞质Trx1很重要的控制生长和细胞凋亡在慢性炎症;同样Trx1也是趋化因子的分泌cocytokine和活动(5]。
TrxR为,首先由Holmgren牛组织中描述,1978年Luthman [10),催化还原二硫的硫氧还蛋白活性部位,用NADPH每个单元一个时尚代数余子式和硒代半胱氨酸的活性部位(5,8]。哺乳动物中有三个不同的基因编码三种不同TrxRs:的胞质TrxR (TrxR1),线粒体TrxR (TrxR2)和thioredoxin-glutaredoxin还原酶(TGR o TrxR3)。TrxR1和TrxR2表示在所有哺乳动物的细胞和组织,而TrxR3在睾丸中表达的11]。
除了硫氧还蛋白,TrxR可以直接减少其他基质,如过氧化物(包括脂质氢过氧化物)、过氧化氢(12,13),和蛋白质二硫异构酶,参与细胞蛋白质的转译后的折叠和处理(14]。TrxR还参与一些抗氧化与抗氧化活性分子的再生等dehydroascorbate [15,16),硫辛酸(17),和泛醌18]。
大脑更容易受到氧化损伤与其他器官相比,由于几个因素,促进活性物种的形成:高耗氧、高铁水平发现在某些大脑区域,和高脂肪含量的不饱和脂肪酸,伴随着低水平和低活动等抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx) [19]。硫氧还蛋白和TrxR广泛表达于组织和器官;他们的分配似乎是特定组织和细胞20.),包括硫氧还蛋白的脑组织和TrxR发现。
本文探讨TS的表达在不同的大脑区域和细胞和参与的TS毒害神经的侮辱和氧化应激的各种神经退行性疾病中发挥着关键作用。
2。硫氧还蛋白的蛋白质或mRNA表达和TrxR神经系统
硫氧还蛋白的识别和定位,TrxR在大脑不同区域成为可能主要通过使用使用单克隆和多克隆抗体和免疫化学技术原位杂交技术。不同亚型之间的分化并不总是在报告中提到(表1)。然而,硫氧还蛋白,可能Trx1,由于其细胞质本地化,已经在人类的大脑中发现,一些哺乳动物包括老鼠,沙鼠,牛(一岁的小牛,更准确地说),和鼠标(10,21- - - - - -24]。硫氧还蛋白和TrxR首次发现在大鼠的坐骨神经,蛋白质中都显示了强大的细胞质在Ranvier节点和雪旺细胞的免疫反应性神经细胞(20.,21]。对老鼠的研究表明高水平的硫氧还蛋白mRNA在高能源需求和高的地区活动,涉及氧化还原活性代谢物包括黑质和丘脑核。研究者称,这表明TS参与这些地区的氧化还原体内平衡的维护。同时,海马结构的C1区域显示了非常小的表达式与游离钙/海马CA3的牙科回。这些地区与外周血的脉络丛等相当量的硫氧还蛋白mRNA表达(25]。戈et al。(2011)免疫反应性报道Trx1浦肯野细胞层的老鼠,以及脊髓运动神经元,室管膜细胞层,脉络丛的细胞。与Trx1相比,TrxR1大量表达于小脑白质的神经胶质细胞。Trx2(线粒体Trx)中检测出大脑皮层的轴突纤维、纹状体、小脑白质,和脊髓,TrxR2表达在神经元的细胞体发现明显小脑浦肯野和分子细胞层(24]。戈也评估Trx1的表达、Trx2 TrxR1,和老鼠的大脑,TrxR2评估存在蛋白质的半定量的(见表1)[26]。Trx2 mRNA和蛋白定位和Trx1不同在一些地区如海马体,提议,硫氧还蛋白的转录后的调控可能发生在这个地区。另一个重要的观察是,在老鼠Trx1和Trx2表达主要发生在大脑神经元(25,27),而TrxR胶质细胞的蛋白质含量更高比神经元在大鼠和小鼠细胞培养(20.,28]。这些发现表明,TS分子的功能需求和需求不同,每种类型的细胞(25,27]。
免疫反应性的兔抗血清对大鼠肝脏硫氧还蛋白存在于上皮细胞和分泌细胞的大鼠脉络膜丛(20.]。人类的硫氧还蛋白同系物,成人T leukemia-derived因素(ADF /硫氧还蛋白),已被发现是广泛表达在中枢神经系统(CNS);这包括联合下器官、室管膜、tanycytes和内皮细胞,以及神经元细胞体的沙鼠,虽然弱(22),白质星形胶质细胞和雪旺细胞在人类大脑的后根23]。截断Trx1,硫氧还蛋白80 (Trx80),存在于人类的大脑在一个聚合的形式,主要是在神经元29日]。Trx80描述的主要作用是激活单核细胞,导致增殖,分泌赞成和抗炎细胞因子30.]。
尽管其功能作为细胞内二硫减少蛋白质、硫氧还蛋白被发现在细胞外的组件,主要是通过激活T和B淋巴细胞(分泌31日]。研究建立了不同形式的刺激会导致不同的细胞包括神经和神经胶质细胞分泌硫氧还蛋白(32]。TrxmRNA已本地化也在脉络丛上皮细胞和脑室的室管膜细胞和分泌细胞的脉络丛25,28]。硫氧还蛋白进入脑脊液的分泌有助于保护神经细胞免受氧化的环境影响维护一个保护性的微环境(25]。是以et al。(1985)21和LoPachin和理发师(2006)33]显示顺行和逆行轴浆运输的硫氧还蛋白和TrxR强调鼠坐骨神经细胞;这个运输突触终端可能参与硫醇氧化还原反应与突触传递,如膜孔隙形成的特定的半胱氨酸残基,调节调节蛋白的参与。间接支持的证据显示这些观察突触修改过程的高灵敏度亲核含巯基的团体与不同的亲电神经中毒。星形细胞瘤细胞暴露于H2O2释放Trx1培养基。添加这一媒介神经元文化促进生存在没有血清(34]。这些观察结果支持认为胶质细胞提供神经营养和抗氧化剂对神经元的支持。硫氧还蛋白的水平取决于他们所分泌的细胞代谢活动(图阶段1)[25]。
3所示。TS调制由压力和化学化合物
硫氧还蛋白表达是由压力引起的,如由传染性病原体,紫外线辐射,或者O2(37]。此外,也许多物理化学制剂和刺激诱导硫氧还蛋白基因的表达,包括激素和无毒的代理。中枢神经系统研究报告增加硫氧还蛋白的表达之间的密切联系和TrxR细胞损伤,氧化应激有牵连。例如TS调节在尸检的广告也是氧化应激已经记录(23,38]。机械神经损伤,如坐骨神经粉碎,诱发TS组件在老鼠21];大脑中动脉闭塞以及[39,40),舌下神经轴索显微外科术(41),瞬态局部缺血在老鼠和沙鼠(22,42]。接触一些有毒化学物质诱导氧化应激上调TS蛋白质。增强免疫反应性在海马和纹状体硫氧还蛋白诱导大鼠暴露于3-nitropropionic酸时,线粒体复杂II毒素(43]。环境污染物甲醛毒性作用在中枢神经系统(44]。Trx1表达增加PC12细胞暴露于甲醛。这upregulation减少如果曝光时间增加45]。吗啡,最有效的阿片类镇痛药,药理作用与细胞氧化还原状态(46]。SH-SY5Y细胞暴露于吗啡增强表达Trx1,激活阿片受体和磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和细胞外signal-regulated激酶(ERK)信号通路47]。硫氧还蛋白表达也没有压力诱导组件(如化合物存在于饮食摄入量;例如,鱼油增加TrxR在老鼠大脑的活动48]。而t-bhq(叔丁基对苯二酚)的表达和活动增加TrxR1 TrxR2星形胶质细胞,它并不在神经元49]。此外,17 -β雌二醇诱发Trx SH-SYE5Y细胞蛋白表达,而雌激素受体激活环相联的upregulation cytoprotective基因,包括硫氧还蛋白通过环鸟苷酸(cGMP)介导的信号通路50]。
其他研究或抑制TS差别报告对这些蛋白质。的影响可能取决于暴露时间,剂量,或化合物的性质。小鼠暴露于不同浓度的砷四个月显示,减少Trx1 mRNA水平在男性纹状体和女性伏隔核51]。碲在光学和电子技术,电池,和作为环境污染物(52]。在老鼠大脑二苯基碲化诱导效果显著,包括减少TrxR活动(53]。汞化合物积累在海鲜和鱼和容易穿过血脑屏障(54]。斑马鱼暴露于汞化合物减少TrxR活动大脑,通过氧化应激引起神经毒性靶器官和其他器官,如肾脏(55]。TS的upregulation针对不同的压力源与神经元生存机制有关,可防止细胞或组织损伤,TS导致增加差别而抑制或对这些损伤和细胞死亡。
组成型表达的启动子区域Trx1包含不同的转录因子结合位点,如转录因子SP1、GC-rich序列dna结合蛋白因子(GCF),和野生型锌指(WT-ZFP),而诱导表达启动子区域绑定网站AP-1,激活蛋白2 (AP-2), NF -B,八聚物结合转录因子(oct - 1),多瘤增强剂激活3 (PEA-3),成髓细胞瘤转录因子(Myb)和antioxidant-responsive元素(是)56]。Trx1增强表达和激活Nrf2观察peri-infarct地区中等动脉闭塞后的大鼠(57和阻止了光致光感受器变性58]。的存在都是必需的感应Trx1 SH-SY5Y细胞氯高铁血红素暴露后,需要Nrf2核易位下游PI3K [59]。
4所示。TS和神经保护
硫氧还蛋白诱导有助于大脑宽容和保护从有毒的侮辱。老鼠接受硒在收到喹啉酸治疗,一个强有力的神经毒素,显示TrxR1提高牛奶的蛋白质含量和增加活动,改善喹啉酸损伤(60]。预处理与β雌二醇3-benzoate改善损伤诱导的柠檬酸亚铁雌性老鼠的大脑。这种保护作用是伴随着增加硫氧还蛋白水平和活动(61年]。临床使用电针刺激产生有利影响中风患者(62年)和诱导硫氧还蛋白表达ischemic-reperfused老鼠大脑(63年]。司立吉林改善行为和认知功能在AD和PD。司立吉林保护对MPP SH-SY5Y细胞+全身的神经毒性通过诱导硫氧还蛋白基因通过蛋白激酶介导的增殖蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶1/2(地图Erk1/2)和protooncogene蛋白原癌基因(64年]。微管相关protein-2 (MAP-2)和τ蛋白是重要的促进和维持神经细胞骨架(65年]。知道了−和H2O2二硫化诱导硫醇氧化和形成在τ和MAP-2,从而改变蛋白质的能力提高微管的组装在体外从纯化猪微管蛋白。治疗TrxR恢复地图的能力,促进微管装配(66年]。Trx2阻止神经毒性,结果蛋白质错误折叠,由于硫氧还蛋白的蛋白质重折叠效应在炒(mispaired disulfide-containing)核糖核酸酶A和蛋白二硫化物异构酶活性(67年,68年]。
其他实验方法增强硫氧还蛋白表达的水平在活的有机体内和在体外。转基因老鼠,人类的硫氧还蛋白过表达显示增强的大脑中这种蛋白质水平。这些老鼠显示减毒焦脑缺血性损伤(40),癫痫发作,会引起kainate [69年),延迟在肥胖的小鼠视网膜神经退化(视网膜变性的小鼠模型和损失的视觉功能)。肥胖的老鼠三聚氰胺的保护,通过Akt生存信号通路和增加脑源性神经营养因子(BDNF)和神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)。在这个实验模型中,硫氧还蛋白过度抑制ASK1 /物途径(70年,71年]。人类重组硫氧还蛋白的过度或管理(rTrx)变弱MPP PC12细胞+神经毒性(72年,73年]。超表达人类Trx1和Trx2保护视网膜神经节细胞免受氧化应激神经退化(74年]。Trx2人类过度SH-SY5Y阻止神经母细胞瘤细胞凋亡和线粒体膜电位的损失引起的叔丁基氢过氧化物(75年]。使用人类rTrx保护作用的一代的活性氧(ROS)是参与细胞毒性机制76年]。管理人类体内rTrx改善神经损伤小鼠大脑中动脉闭塞后瞬态(42),减少氧化/ nitrative压力和小鼠的脑缺血/再灌注损伤后神经细胞凋亡(77年后,增加神经发生脑缺血/再灌注(I / R)损伤大鼠(78年]。研究在体外证明管理rTrx增加神经细胞在小鼠生存主要培养神经元(34]。
其他的研究描述了预处理机制作为神经保护策略,诱导TS蛋白质和其它抗氧化蛋白。在活的有机体内对老鼠的研究显示,低比重的缺氧预处理提高Trx1和Trx2蛋白表达(79年,80年]。在体外研究表明,瞬态血清SH-SY5Y枯竭细胞产生激效反应增加Trx1水平(81年),导致神经元宽容和保护后氧化应激曝光。这种类型的硫氧还蛋白诱导属于自适应群cytoprotective反应,使潜在的周期性压力可能复发的生存压力。
线粒体是ROS的重要来源,和抗氧化剂系统扮演了一个重要的角色在这个细胞器。两大扫气系统在这种细胞器谷胱甘肽和Trx2。Trx2,加上谷胱甘肽,扮演着一个重要的角色在H的解毒2O2不同类型的脑细胞线粒体的大鼠海马,在更大程度上甚至比过氧化氢酶等酶(82年]。细胞谷胱甘肽浓度范围从2到10毫米根据细胞类型在不同的物种19,83年),而硫氧还蛋白(同种型不指定)狒狒组织浓度≤10左右μ米,特别是在大脑中381±110 pg /毫克的蛋白质(84年]。Trx2扮演着一个重要的角色在减少其他抗氧化剂,包括酶类3 (Prx3),这是一种抗氧化剂酶发现只在线粒体(85年]。Trx2和Prx3表达变化在沙鼠海马缺血再灌注后可能会延迟神经元死亡。缺血性脑中的Prx3 Trx2总局显示大量的神经保护作用,减少缺血引起的氧化应激(86年]。Trx2扮演着一个重要的角色在线粒体氧化应激的控制。神经元线粒体功能障碍(复杂IV抑制)显示低水平的硫氧还蛋白mRNA和蛋白,因此更容易受到H2O2。这个漏洞的差别可能与对这些TS (87年]。
5。TS对神经系统发育和保护
Trx-2和Trx-1基因敲除小鼠早期胚胎杀伤力。硫氧还蛋白(同种型不指定)基因敲除小鼠胚胎植入后不久死去,和concepti再吸收原肠胚形成之前,由于扩散失败(88年]。研究在活的有机体内和在体外缺乏Trx2,显示细胞ROS增加,细胞凋亡,exencephaly,早期胚胎杀伤力(89年,90年]。这证据表明,硫氧还蛋白亚型有重要作用在神经元分化,增殖和生存。TS维护细胞还原环境。硫氧还蛋白不仅是一种抗氧化剂,也有其他重要的生物活性,包括增长控制和凋亡功能(91年]。
神经生长因子(神经生长因子)是一种神经营养因子的发展发挥着至关重要的作用和促进生存和中枢神经系统的功能92年]。同样,硫氧还蛋白的保护作用,促进神经生长因子的作用通过调节凋亡信号和硫氧还蛋白的抗氧化活性。神经生长因子诱导硫氧还蛋白mRNA和蛋白水平通过环腺苷酸反应元素(分子)和硫氧还蛋白的核易位。占主导地位的消极类型的硫氧还蛋白的过度表达载体导致抑制NGF-induced神经突产物在PC12细胞中,在NGF-mediated信号转导中发挥重要的监管作用,结果在PC12细胞中(93年,94年通过ERK (),95年]。因此,硫氧还蛋白是一种神经营养辅助因子,增加神经生长因子在神经细胞分化和再生的影响,显示胆碱能神经元(神经营养活性96年]。硫氧还蛋白在神经退行性疾病的情况下,有利促进神经细胞增长和帮助恢复(94年]。
硫氧还蛋白调节细胞生长的机制包括绑定ASK-1等信号分子和thioredoxin-interacting蛋白质(Txnip)。ASK1激活c-Jun N末端激酶(物)和p38 MAP激酶通路,需要肿瘤坏死因子(TNF -α诱导细胞凋亡。减少硫氧还蛋白阻止通过抑制细胞凋亡ASK1绑定,硫氧还蛋白被氧化时失去,这是后来提到的综述。Trxip Trx的内生监管机构,亲和力高,硫氧还蛋白结合,抑制能力降低含巯基的团体通过NADPH氧化和减少硫氧还蛋白的绑定与ASK1促进ASK1凋亡介导途径(97年]。证据已经Trxip强有力的代谢控制蛋白(98年,99年]。几项研究描述的控制Trxip的表达在不同条件下大脑。糖尿病大鼠的大脑显示增强的Trxip mRNA水平,而Trx1蛋白表达增强运动后在正常大鼠糖尿病大鼠(但不是在One hundred.,101年]。Trxip蛋白表达在hyperglycemic-ischemic诱导小鼠大脑中动脉闭塞后的大脑(102年]。Intravitreal NMDA注入增强Trxip表达式的老鼠,这是伴随着炎症介质的释放肿瘤坏死因子α和interleukin-1β(il - 1β)通过ASK1和激活proapoptotic p38 MAPK /物途径[103年]。暴露在银纳米粒子诱发Trxip基因的表达在老鼠大脑的不同区域104年]。ASK1的激活和Trxip水平产生细胞凋亡和神经毒性的增加,使细胞更容易死亡。Hardingham和坏105年]表明,突触NMDAR Trxip通过活动使其失去活性Forkhead盒蛋白质O (FOXO)转录因子,提高硫氧还蛋白的活动。名为“会”的NMDA受体过度活跃增加Ca2 +吸收诱导线粒体ROS的生产。因此Trx增强活动由NMDA受体活动可以减少细胞易受氧化损伤(105年- - - - - -107年]。
6。TS和阿尔茨海默氏症
阿尔茨海默病(AD)的一个共同特征,帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是广泛的氧化应激的证据,这可能负责神经元细胞的功能障碍和死亡,导致这些疾病的发病机理108年]。
广告是最常见的成人发生痴呆。它的特点是interneuronal丝状包裹体的存在,被称为神经原纤维缠结(非功能性测试)和细胞外老年斑(SP)。过度磷酸化τ是蛋白质的主要参与非功能性测试。β淀粉样蛋白肽(Aβ),来源于淀粉样前体蛋白,是SP的主要蛋白质和淀粉样血管病109年]。
有直接证据支持理论的氧化应激增加广告的大脑:(1)增加大脑汞,铁,铝,能够刺激自由基生成,(2)增加了脂质过氧化反应,(3)增加蛋白质和DNA氧化,(4)减少能量代谢和细胞色素c氧化酶,减少(5)先进的糖化结束产品、丙二醛、羰基、过氧亚硝基,血红素加氧酶1和SOD-1非功能性测试和SP, (6)β产生自由基的能力。总体来看,证据表明,自由基可能是参与了广告的神经元死亡的发病机理和抗氧化系统可以预防和控制的一个重要的角色的广告(110年]。
在广告的大脑,白质的ADF /硫氧还蛋白表达在星形胶质细胞增加(表2)[23),虽然它被发现减少广告的大脑在某些地区,与控制[相比38,111年]。Trx80也大大减少了广告的大脑。Trx80抑制一个β聚合和防止其毒性,减少神经脆弱(29日]。遗忘轻度认知障碍(AMCI正常老化和广告)之间的过渡阶段,大脑进行解剖的特点是减少海马和小脑Trx-1水平(112年]。大鼠暴露于慢性间歇性低氧暴露,AD患者认知损失的可逆的原因(113年),展示空间学习和记忆受损,硫氧还蛋白呈低度负相关,蛋白质和海马的攻击水平(114年]。然而,TrxR活动提高小脑和大脑杏仁核的广告,这表明TrxR活动增加,也许作为补偿机制在面对有限的氧化应激增加底物硫氧还蛋白,并可能导致增加氧化应激和随后的神经退化的广告(38]。
在体外研究了增强氧化Trx1水平和增加细胞凋亡水平SH-SY5Y细胞接触到β(111年]。减少硫氧还蛋白是细胞凋亡的负监管机构通过ASK1 [115年]。研究还表明,ASK1参与β诱导神经细胞死亡(116年]。Trx1保护SH-SY5Y细胞的超表达反对β(111年]。此外,硫氧还蛋白和TrxR治疗保护主要从海马文化β毒性,作为游离基清除剂,抑制神经损伤引起的β(38]。一个β有一个关键的蛋氨酸残留在位置35117年]。蛋氨酸的可逆的产品可以减少氧化是蛋氨酸亚砜和蛋氨酸亚砜还原酶TrxR监管的基础上,而不可逆氧化蛋氨酸砜是罕见且仅发生在强氧化剂的存在(118年]。蛋氨酸亚砜调节氧化应激和神经毒性的属性β和蛋氨酸亚砜还原酶活性减少在广告的大脑119年]。一个β与其他疾病如黄斑变性和青光眼的发病机制通过损伤小鼠的TS (120年]。一个β修改取决于TS,减少这种蛋白质水平系统使细胞更容易神经毒素β。
7所示。TS和帕金森病
特发性帕金森病的临床特征是震颤、刚度、动作迟缓,和姿势不稳定121年]。PD诊断病态神经元的损失在中脑黑质致密部,与路易小体的广泛发生(胞浆内丝状的总量α-核蛋白存在于神经元和轴突)[122年]。氧化应激在PD,大概是因为铁水平等因素增加,谷胱甘肽水平低和线粒体的损伤复杂我在黑质函数(123年]。
零星的PD患者,氧化形式的DJ-1蛋白被发现(124年]。DJ-1作为一种抗氧化剂和转录因子,保护文化研究中观察到细胞和黑质氧化应激诱导的小鼠Trx1表达式通过转录因子Nrf2 [125年]。Nrf2转录因子与抗氧化和解毒酶的表达,包括硫氧还蛋白和TrxR [126年]。α在PD -核蛋白夹杂物是常见的,其甲硫氨酸和酪氨酸易受氧化(127年]。的氧化-核蛋白蛋氨酸稳定可溶性低聚物,而hetero-oligomers -核蛋白和氧化-核蛋白组成的可能对细胞环境产生不良的影响128年]。
百草枯,MPP+,鱼藤酮化合物,模仿PD动物和发挥他们的不良行为通过抑制线粒体复杂的我,诱导多巴胺能变性,在啮齿动物中找到。这些化合物用于PD的神经毒性机制的研究(129年,130年]。Ramachandiran et al。(2007)报道,在SK-DAT细胞中,不同的细胞损伤机制运作TS,百草枯的氧化Trx1而鱼藤酮和边际产量+氧化Trx2。陈et al。(2010)报道,在PC12细胞暴露于边际产量+减少表达Trx1 Trx2,尽管MPP+硫氧还蛋白的表达减少,氧化和减少Trx1和Trx2的比例相对增加。这可以解释为什么每个细胞内的毒素在不同级别工作,与鱼藤酮和边际产量+工作在线粒体水平和百草枯在胞质水平与TS (131年,132年]。另一个中枢神经毒素用于PD动物模型是杀菌剂代森锰,线粒体复杂三世抑制剂。Roede et al。(2011)探讨百草枯和代森锰SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞,发现百草枯氧化Trx2,而代森锰引发TrxR1的表达,这与丰富的核转录因子的增加Nrf2 [133年]。,研究表明,硫氧还蛋白也保护SH-SY5Y和PC12细胞造成的严重的氧化应激和损伤MPP parkinsonism-producing毒素+(81年,85年,134年]。小鼠暴露于边际产量+,激活ASK1及其下游目标物的观察,ASK1-mediated牵连到硫氧还蛋白的氧化还原信号在PD的发病机制135年,136年]。
线粒体活性氧的主要来源,这是与神经退行性疾病,如帕金森病的发病机理137年]。在H TS具有重要的作用2O2在多巴胺能细胞解毒的细胞死亡。在多巴胺能细胞暴露于6-hydroxydopamine和百草枯,TrxR的抑制作用,诱导线粒体功能障碍,增加H2O2通过氧化应激水平和细胞死亡(138年]。H后nigral DA细胞系的研究2O2通过微阵列分析,识别出几组相关基因受氧化应激和线粒体功能复杂的分子,胞外分泌,膜贩运,Trx1 [139年]。
8。其他神经退行性疾病
亨廷顿氏病(HD)是一种神经退行性疾病,大多数的临床特征可以归结为中枢神经系统神经退化,高达95%损失的gaba ergic从纹状体神经元140年]。提出了氧化应激诱发的事件或作为第二组分HD(细胞死亡级联的141年]。减少Trx1报道和TrxR1血浆和红细胞在HD患者的血液样本142年证明一个氧化应激外围的反应神经退化。精神分裂症的认知障碍,可能涉及氧化应激并可能导致认知障碍在衰老和神经退行性疾病(143年]。各种研究表明,水平的提高硫氧还蛋白在首发精神分裂症患者血浆和血清和增强硫氧还蛋白水平在长期的精神分裂症患者的血浆144年- - - - - -146年]。
后期的脊髓呈现肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和红细胞的家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(歧视)与稳定形式的变异SOD-1蛋白质表明硫氧还蛋白基因和蛋白表达调节(147年,148年]。这两项研究表明硫氧还蛋白的参与在病因和疾病的进展。
9。结束语
证据表明,TS蛋白质的存在是微分在大脑中。由于硫氧还蛋白的活性和TrxR相关基因的激活,细胞周期,尤其是细胞保护和生存,这个微分表达式表明,一些大脑区域有不同的需求对ROS TS蛋白质对细胞功能或损害。我们有修改后的TS的调制在不同的动物模型,讨论了各种机制激活TS和它行使功能的机制。这些研究表明,TS蛋白质的upregulation伴随着细胞保护损伤,使细胞更容易受到差别而对这些死亡。后期大脑不同神经退行性疾病的研究显示了一个微分调节模式在这些障碍。这可能取决于疾病的阶段,这使得TS治疗目标治疗和一些神经退行性过程的缺陷。抗氧化功能的作用是重要的甚至超过了抗氧化活性;TS蛋白质的氧化还原特性调制函数和其他蛋白质的表达,包括不同的转录因子的开发和控制细胞的生存或死亡。说明特定的功能和机制的监管不同的大脑细胞类型的TS是必需的。硫氧还蛋白分泌的作用和功能需要一个大脑cocytokine和趋化因子; this will be helpful for the study in pathogenesis of different neurodegenerative diseases.
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的部分资助来自CONACYT没有。102287年。本研究进行了部分实现的要求Doctorado en Ciencias Biologicas Daniela席尔瓦Adaya的大学根据墨西哥。