Withania coagulans水果提取物减少了链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾脏氧化应激和炎症

摘要

进行了本研究以研究链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾脏和血清治疗后的氧化和炎症状态的变化Withania coagulans，一种具有民族医学意义的受欢迎的草药。氧化应激和炎症的关键标志物，如炎症细胞因子(IL-1)β，IL-6和TNF-α）和免疫调节细胞因子（IL-4和IFN-γ)随着显著的高血糖，肾脏中的胰岛素含量增加Withania coagulans(10 mg/kg）治疗3周可显著降低高血糖，降低肾脏促炎细胞因子水平。此外，Withania coagulans治疗恢复了谷胱甘肽水平，抑制了脂质过氧化，肾脏肥大明显减轻。目前的研究表明Withania coagulans纠正高血糖和维持抗氧化状态，降低肾脏的促炎标志物，这可能随后减少糖尿病肾脏损伤的发展和进展。目前的研究结果是令人鼓舞的，因为它的潜在用途是延迟糖尿病肾脏并发症的发病和进展。然而，治疗效果在人类身上的转化还需要进一步的研究。

1.介绍

糖尿病在世界各地日益流行，没有任何减轻的迹象，仍然是最具挑战性的健康问题之一。糖尿病患者患有有害的血管，发病率和死亡率都很高[1]．在几种血管并发症中，慢性肾功能衰竭和最终阶段肾病出现首先，通常与代谢和血液动力学交替相关。糖尿病和相关血管并发症的发展和进展主要是通过慢性高血糖诱导的氧化应激沉淀出来的沉淀[2]．除了氧化应激之外，已经证明了免疫介导的低级慢性炎症机制在长期糖尿病中肾损伤的发病机制中发挥着重要作用[3.]．令人信服的研究数量表明，氧化应激和免疫炎症过程紧密相关联，导致通过多种机制造成肾损伤[3.- - - - - -6]．

糖尿病肾脏并发症的管理是基于接近由保持血压或血浆葡萄糖[严格控制延缓发展和进展7]然而，控制血压和血糖水平以防止肾脏并发症远不能令人满意[7]．这种缺陷表明，需要具有潜力靶向这些紧密相关的级联的新治疗剂;氧化胁迫 - 炎症细胞因子信号传导和延迟糖尿病肾并发症的进展和发展[7]因此，为了寻找新的治疗剂，被认为是从天然来源发现药物的主要来源的药用植物已被广泛探索[1]．

因此，许多植物衍生的天然产物有可能通过减弱氧化应激和促炎和免疫调节细胞因子来有效治疗糖尿病肾病并发症[8- - - - - -10]．挑战是鉴定最有希望的化合物并评估它们的保护机制。果实Withania coagulans茄科植物因其对包括糖尿病在内的慢性退行性疾病的益处而受到广泛关注。植物,Withania coagulans，俗称印度尼斯特，蔬菜尼斯特（英语），Panir Dodi（印地文），以及宁顾水Qie（中文），据报道曾经拥有各种血统用途[11]．该提取物已显示出潜在的活性，即抗癌[12]， 伤口愈合 [13], immunomodulating [14]抗血糖[15和降血脂症[16)活动。

尽管有几点糖尿病益处的报告[11，15，17- - - - - -19[考虑到其靶向糖尿病肾复杂剂中氧化应激和炎症和免疫调节细胞因子的复杂相互作用的潜力，研究了研究的效果是值得的Withania coagulans在链脲佐菌素 - （stz-）诱导糖尿病的肾脏中。为了理解机制，本研究检测了效果Withania coagulans在抗氧化防御脂质过氧化和免疫调节和促炎细胞因子。

2.材料和方法

2．1.化学物质

STZ，柠檬酸钠，柠檬酸，牛血清白蛋白，5-磺酰水溶生酸（SSA），萘二胺二盐酸盐，磺酰胺，磷酸，HEPES（（4-（2-羟乙基）-1-哌嗪甲磺酸），蔗糖，1，4-二硫醇（DTTT），CHaps 3 - [（3-胆氨基丙基）二甲基胺] -1-丙二酸钠，氯化钠，蛋白酶抑制剂，苯基甲基磺酰氟（PMSF），吐温20，硝酸钠，3,3,5,5'-四甲基苯（TMB），谷胱甘肽（GSH）测定试剂盒和所有其他所需的化学品（如果没有规定）购自Sigma-Aldrich（Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo，USA）。本研究中使用的所有化学品是分析级。丙二醛（MDA）测定套件是从西北生命科学专业购买（美国，美国）。细胞因子Duo套装ELISA试剂盒购自R＆D Systems（Minneapolis，Mn，USA）。Enzchek MyeloceRoxiy酶（MPO）活性测定套件是从Life Technologies（NY，USA）购买的。

2.2。动物和饮食

使用在阿联酋阿尔艾因的阿拉伯联合酋长国大学医学与健康科学学院动物研究设施饲养的雄性Wistar大鼠(230至250克)。这些动物被安置在标准的实验室条件下(°C和％湿度）并保持在12小时的光/暗循环上。这些动物可免费获得食物和水，并喂养市售的标准大鼠饮食。每个笼子最多放置四只大鼠，并在实验开始之前适应实验室条件。实验方案经医学和健康科学学院机构动物伦理委员会（IAEC CMHS），阿拉伯联合酋长国大学，阿联酋，阿联酋，并根据实验室护理和使用指南中概述的标准进行国家科学院的动物。

2.3。准备备Withania coagulans水果水果提取物

遵循标准协议进行提取Withania coagulans．果实Withania coagulans(0.28 g/100 mL)在蒸馏水中浸泡过夜，然后使用无菌棉木(Hardwood Products Company, Guilford, CT, USA)进行机械分散，并通过奶酪布过滤。10 mg/kg的剂量是根据我们实验室的剂量反应初步研究确定的。在一项基于餐后葡萄糖试验的剂量反应研究中，共筛选了5个剂量(0、10、125、625和1250 mg/kg)，以根据剂量反应曲线找出最佳剂量．五组共六只STZ糖尿病大鼠，每组禁食过夜并用于实验。第一组作为糖尿病对照，并接受溶媒（仅蒸馏水）。第二、三、四和五组大鼠接受10、125、625和1250剂量 分别为mg/kg，悬浮在蒸馏水中的水果水提取物。在0 hr，然后口服蒸馏水（糖尿病对照组）或Withania coagulans提炼。大鼠被允许有食物和饮水。The blood samples were collected from tail vein at 1, 2, 3, and 4 hrs after giving the extract using an ACCU-CHEK performa glucometer. Among the doses studied, the dose of 10 mg/kg was found most potent in exhibiting the antihyperglycemic activity (results not shown). For further experiments, the dose of 10 mg/kg was chosen and a detailed study was performed.

２.４.实验性糖尿病大鼠的诱导

单剂量60 mg/kg STZ溶于新鲜制备的柠檬酸缓冲液(pH 4.5;0.1 M)，腹腔注射诱发糖尿病。年龄匹配的对照组大鼠接受等量的柠檬酸缓冲液，并与糖尿病对照组一起使用。STZ注射48小时后，使用Accucheck performa血糖仪(罗氏诊断公司，新南威尔士州，澳大利亚)确诊糖尿病。血糖水平为>350 mg/dL的大鼠视为糖尿病。STZ注射的大鼠提供了一种相对便宜且易于获取的啮齿动物模型，该模型并不极度肥胖，并模拟了糖尿病患者的自然史和代谢特征[20.]．

2.5。实验设计

将大鼠分为三个实验组，每个实验组由6只大鼠组成。第1组担任非奶肉控制组。在实验开始时，第2组和3只大鼠是4个月的糖尿病。第2组是STZ诱导的糖尿病组;第3组用作口服治疗的糖尿病组Withania coagulans(10 mg/kg/天体重，连续3周）。图中给出了实验组和治疗程序的示意图1．在实验期间，定期确定体重和血糖。血糖水平在治疗前和3周治疗后4小时后测量。在实验期结束时，对大鼠进行了安乐死，除去肾脏并加工估计降低的谷胱甘肽（GSH），丙二醛（MDA），一氧化氮（NO）和细胞因子（IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α和IFN-γ)使用特定的工具包。

2.6。肾组织匀浆的制备

肾脏被移除,称重、清洗在冰冷的PBS,碎成碎片之后,2 - 5毫米均化使用polytron均质器(德国IKA实验室),5卷的冰冷的缓冲区包含100毫米玫瑰,pH值7.5,10%蔗糖,10毫米德勤,0.1%的家伙,150毫米氯化钠,蛋白酶抑制剂的平板电脑,PMSF和1毫米。样品在10000 ×g离心10分钟，取出上清，在−80°C保存，直到使用ELISA试剂盒评估MPO活性和细胞因子。

2.7.氧化应激标记物的测定

使用血清和肾的市售试剂盒测定GSH和MDA的水平。否的水平仅在肾组织中测量。

2.8.还原型谷胱甘肽（GSH）的估算

血清和肾脏匀浆中的GSH含量根据分析试剂盒的制造商协议进行估算。简单地说，GSH的测量使用动力学分析，其中GSH的催化量（N摩尔）导致5,5-二硫双歧（2-硝基苯甲酸）持续还原为硝基苯甲酸（TNB）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）通过谷胱甘肽还原酶和NADPH回收生成物。在5分钟内，用分光光度法在412处测量黄色产物5-硫代-2-TNB 添加5,5-二硫代双（2-硝基苯甲酸）的最小值，对照无匀浆的空白。GSH浓度表示为μ每毫克组织或每0.01毫升GSH 毫升血清。

2.9。丙二醛估计（MDA）

使用MDA测定试剂盒测量来自每组的肾脏匀浆中的脂质过氧化产物MDA。简而言之，测定基于MDA与硫碱脲酸（TBA）的反应形成MDA-TBA加合物，其在532nm处强烈吸收。简而言之，将剥夺的组织样品加入到1M磷酸和丁基化羟基甲苯中，然后将混合物在60℃下加热60分钟。将悬浮液冷却至室温，以10000×G离心2-3分钟，粉红色的彩色上清液在532nm下进行光谱测量，用于MDA的测定。MDA的浓度表示为μ每10毫克组织或每0.1 毫升血清。

2.10。髓过氧化物酶(MPO)活性测定

使用ENZCHEK MPO活性测定试剂盒在微量滴定板中进行血清和肾脏匀浆中的MPO活性的氯化测定。简而言之，50 μL的2 × 3 ' -(p-氨基苯基)荧光素工作液加入50μ然后将反应混合物在37°C的黑暗中培养20分钟 在485处记录每个样品的荧光强度 nm激发和530 Perkin-Elmer荧光光谱仪上的纳米发射。

2.11。一氧化氮(NO)估算

用氧化氮的积累用于确定不根据GRIESS试剂（0.2％亚萘二氨基二羟基氯化物和5％磷酸中的2％磺酰胺）的生产。简而言之，100 μL与等量的Griess试剂混合，室温孵育10-15分钟。用自动酶标仪(Tecan Group Limited, Männedorf, Switzerland)测定492 nm处的吸光度。采用纳米定量法测定亚硝酸盐浓度₂作为标准，表示为每毫克组织中NO的微摩尔浓度。

2.12。肾脏中促炎细胞因子的测定

IL-1酶免疫分析β、IL-4、IL-6、TNF-α和IFN-γ在肾匀浆物通过使用商业三明治R＆d duoset ELISA试剂盒（明尼阿波利斯，美国）上进行。简言之，96孔微量滴定板的孔用各自的初级抗体在磷酸盐缓冲盐水（PBS），（100 μL /孔），在室温下过夜，用含有0.05％Tween-20（PBST磷酸盐缓冲盐水），然后用1％牛血清白蛋白封闭在PBS中一小时。洗涤后，将板与血清，肾脏匀浆，并进行2小时相应标准的温育。用PBST洗涤后，加入2小时和100检测抗体 μ洗后加入辣根过氧化物酶L半小时。加入TMB-ELISA底物，用酶标仪(Tecan Group Ltd.， Männedorf, Switzerland)在450nm处读取显色强度。细胞因子水平表达为每毫克组织湿重pg和每毫升血清pg。

2.13。统计分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。数据的平均值用标准误差平均值(SEM)表示。结果采用单因素方差分析，以确定组间均值的显著性。的值被认为意义重大。

结果

3.1。的影响Withania coagulans体重和肾脏对体重比

表格1示出的变化体重和肾/体重在不同的实验组的比率。有一个显著（）在体重施用STZ在比较非糖尿病对照组的大鼠大鼠降低。与治疗糖尿病大鼠Withania coagulans显示显著的(）与糖尿病对照大鼠相比，在体重改善体重。肾脏/体重的比例是肾肥大的指标和重要的（)肾/体重的增加表明服用STZ的大鼠有肾损伤Withania coagulans对糖尿病大鼠显着（)与糖尿病对照组相比，肾脏/体重减轻，肾肥大减轻。

３．２．的影响Withania coagulans血糖、尿素氮和肌酐

不同实验组大鼠血糖和血清胰岛素水平的变化如图所示2.重要的()，与非糖尿病对照组相比，STZ给药大鼠血糖持续升高。然而，一个显著的(）在用糖尿病大鼠的血浆葡萄糖水平中观察到还原Withania coagulans与糖尿病对照组相比，不同组之间的BUN和肌酐水平没有差异(结果未显示)。

3.3。的影响Withania coagulans在谷胱甘肽上

服用STZ的动物表现出显著的(与非糖尿病对照组相比，血清谷胱甘肽水平下降(图3（a））。然而，与Nondiabetic对照组相比，在糖尿病大鼠中没有观察到肾GSH水平的显着变化。治疗Withania coagulans提取显著()诱导糖尿病大鼠血清和肾脏谷胱甘肽(GSH)水平(图2)3（a））。

3.4.影响Withania coagulans脂质过氧化作用

服用STZ的大鼠血清MDA水平显著升高(）和肾脏（）与非糖尿病对照组相比（图3（b））。然而，与治疗Withania coagulans与糖尿病对照组相比，未降低血清中的MDA水平，肾脏中的MDA水平略有降低（图3（b））。

3.5。的影响Withania coagulansMPO活性研究

与非糖尿病对照组相比，糖尿病对照组肾脏中MPO水平有轻微但不显著的升高(图)3（c））。然而，与治疗Withania coagulans发现与糖尿病对照组相比，肾脏MPO水平降低(图3（c））。在任何组中，MPO水平的降低并不重要。

3.6。的影响Withania coagulans在一氧化氮

在观察到糖尿病对照组的肾脏NO水平的适度减少不显着时相比非糖尿病对照组（图4）。然而，与治疗Withania coagulans有显著（)增加了肾脏NO水平，与糖尿病对照组相比(图4）。

3.7.影响Withania coagulans在促炎细胞因子上

数据5（a）- - - - - -5（c）代表肾脏促炎细胞因子（如IL-1）的水平β、IL-6、TNF-α:非糖尿病对照组、糖尿病对照组Withania coagulans治疗。白细胞介素-1水平显著升高β（），IL-6（)和TNF-α ()，与非糖尿病对照组比较。肾脏的IL-1水平显著下降β（），IL-6（)和TNF-α ()Withania coagulans与糖尿病控制相比。

3.8。的影响Withania coagulans在免疫调节细胞因子

IL-4和IFN的水平-γ在不同实验组的肾脏中呈现在图中6.尽管IFN的变化-γ水平没有显着改变，重要（)与非糖尿病对照组相比，STZ诱导的糖尿病大鼠的IL-4水平升高Withania coagulans提取物显著降低了IL-4的水平()和干扰素-γ（）与糖尿病大鼠相比肾脏。

4.讨论

在本研究中，STZ注射大鼠血浆葡萄糖水平显着上升，随着血清胰岛素和体重的降低，肾脏重量与非糖尿病对照大鼠相比，表明糖尿病的发育如慢性和持续升高的等离子体葡萄糖水平。据信，STZ诱导的糖尿病大鼠体重减少是由于脂肪和蛋白质的脱水，分解和分解代谢。STZ施用后的分解代谢反应增加导致肌肉萎缩和减少体重。STZ通过选择性地破坏胰岛素产生胰腺内分泌细胞并损害与早期患者糖尿病肾病的肾脏造成胰岛素诱导糖尿病[20.，21]．这与其他各种意见一致认为，STZ诱导的动物表现出糖尿病肾脏并发症[8，9，22]．然而，与治疗Withania coagulans恢复体重，肾脏重量，并降低的高血糖症，以及增强的存活和糖尿病大鼠的一般身体生长。肾脏/体重比肾脏肥大的指标，在​​肾脏显著上升/体重指在STZ给予大鼠的肾脏损伤。然而，与治疗Withania coagulans与糖尿病对照组相比，糖尿病大鼠肾脏/体重的减少证明了肾脏肥大明显减少。这些结果表明Withania coagulans通过调节胰岛素和相关酶的活性，显示出抗高血糖作用，与其他研究一致，表明抗高血糖作用和保护肾脏以外的其他器官[15- - - - - -17]．

已知糖尿病患者中渐进性肾脏疾病的致病机制是多因素，包括氧化应激，炎症和免疫功能障碍[5，6]．氧化应激最终触发炎症并调节免疫级联在肾脏损伤的发生过程中的进展[2，3.]．高血糖诱导的氧化应激和炎症释放出影响细胞蛋白，基因表达和细胞表面受体表达的级联，最终导致糖尿病肾脏的进行性病理变化[4]．为了抵消氧化应激，反应性氧物质（ROS）的第一道防线是GSH，一种细胞内非蛋白质硫醇化合物，其也参与第二型防御作为GSH依赖性酶的底物或辅助因子，以解毒毒性的毒性毒性毒品并防止自由基传播[23]．在本研究中，可以通过GSH的耗尽或消耗来解释除去高血糖产生的过氧化物中的GSH中的血清中的GSH水平降低。伴随着治疗后Withania coagulans，GSH水平的提高表明其抗氧化活性与其他研究一致，其中Withania coagulans显示为改善氧化应激[15- - - - - -17]．虽然在STZ给予大鼠的观察肾GSH水平没有显著变化，得到以下治疗肾GSH水平显著上升Withania coagulans表明谷胱甘肽产量增加。

此外，通过损害抗氧化剂防御，ROS使肾脏更容易受到脂质过氧化的影响。ROS诱导的脂质过氧化是细胞氧化损伤的标志物，是肾损伤中的重要致病事件[24]．在我们的研究中，脂质过氧化产物MDA水平的升高清楚地表明了糖尿病肾脏的氧化应激。伴随着治疗后Withania coagulans，抑制脂质过氧化的抑制，尽管肾脏中没有显着的MDA水平证明肾脏证明了抗氧化效应Withania coagulans同意以前的研究表明其防哌己过氧化活性[15- - - - - -17]．除了减少高血糖，能力Withania coagulans以防止GSH耗竭和脂质过氧化反应，似乎有利于减轻氧化应激，可延缓肾脏并发症的发生和发展中的糖尿病。

此外，MPO活性的变化已被证明在肾脏的退行性和免疫改变中发挥作用[25]．在这项研究中，我们没有观察到MPO活动的重大变化。肾脏没有水平的变化与糖尿病和相关并发症的发病机制有关[26]．复杂的氧化环境中糖尿病触发器几个病理生理机制在疾病的一个给定的阶段同时刺激或抑制NO的产生。许多研究表明，降低肾NO水平是部分地提高了氧化应激的结果而部分的NOS表达[下降27]．然而，对糖尿病大鼠的治疗Withania coagulans显著增加肾脏NO水平这一效应由氧化应激的减少所支持，根据之前的其他研究，这可能归因于氧化爆发下NOS活性平衡后NOS的诱导[21，24]．

最近的研究表明，长期的先天免疫系统活化导致慢性低级炎症导致患有肾并发症的风险有关，暗示免疫学和炎症机制在疾病发展和进展中发挥着重要作用[4- - - - - -6]．研究表明，促炎细胞因子（IL-1β如IL-6和TNF-α)和IFN-γ（Th1）和IL-4（Th2）作为多效性多肽，在糖尿病肾脏从发育到进展的过程中独立相关并发挥重要的多样性作用[2，6]．浸润性免疫细胞(主要是单核细胞和巨噬细胞)和肾脏常驻细胞(内皮细胞、系膜细胞、树突状细胞和上皮细胞)都产生促炎细胞因子，如IL-1β，IL-6和TNF-α[28]．这些细胞因子的释放可能通过几种机制导致肾损伤[6]．由于在本质上具有趋化性，产生的趋化因子招募更多的炎症细胞并激活成纤维细胞和基质的产生，因此，诱导糖尿病肾病并发症的发生[2，6].此外，IFN-γ由活化的T细胞和NK细胞与促炎细胞因子结合分泌激活巨噬细胞并刺激趋化因子产生，其导致糖尿病性肾病的病理病变。增加IL-1β众所周知，在肾脏上增加趋化因子和粘附的后续表达，而已知增加IL-6水平以改变内皮渗透性，诱导增殖和增加纤连蛋白表达[6，9]．在本研究中，细胞因子IL-1水平显著升高βSTZ注射大鼠肾脏中IL-4、IL-6、TNF-α，与既往研究一致[21]．伴随着治疗后Withania coagulans，这些细胞因子水平的显著降低明显提示其在糖尿病肾病中的抗炎作用。因此，通过降低促炎细胞因子和脂质过氧化作用，降低高血糖和改善抗氧化剂Withania coagulans治疗显然暗示其在糖尿病肾的有益效果。

最近在替代医学的证据鼓励，全草药配方是一种有效的治疗方式，包括糖尿病，由于其大量的协同生物活性和营养特性[29]．目前的概念揭示了一类新的代理，被称为适应原，它增加机体对威胁扰乱内部稳态的厌恶刺激的抵抗力。适应原有潜力通过保留抗氧化剂和调节免疫系统来逆转应激诱导的免疫失调和器官功能障碍[29]．免疫调节细胞因子在下调导致慢性炎症的适应性和先天免疫反应中发挥了重要作用[4]．一些研究已经证明了植物的适应基因活性Withania物种通过诱导免疫监测[14]．在本研究中，免疫调节细胞因子，IL-4和IFN水平降低γ强烈暗示了免疫调节和相关的适应潜力Withania coagulans与适应性药物治疗慢性疾病的疗效相一致[30]．Withania在印度阿育吠陀医学中被描述为Rasayana药物，被认为通过增强免疫、促进长寿和分子营养作用产生积极的健康影响[29]．

基于本研究结果和临床前研究的研究结果和支持性数据[11，15，17- - - - - -19]，Withania coagulans具有延缓糖尿病肾脏并发症进展的潜力。作为一种天然的制剂，由于它自古以来就经过了时间的考验，所以它是相对安全的。这是令人鼓舞的Withania coagulans用于预防和治疗预防糖尿病肾并发症的治疗。加上多种药理效应，如抗高血压，低血脂，降血糖，免疫抑制，抗氧化剂，抗炎和适应性活性，Withania coagulans可能是患有糖尿病肾并发症的良好的治疗剂，涉及多因素的Aetiop病变。

要得出结论，我们的研究结果表明治疗Withania coagulans由于其协同和多药理特性，减少氧化应激和炎症的发生，改善高血糖．鼓励进一步研究人类的翻译应用。

利益冲突

没有专利，开发产品或销售产品宣布。本研究得到了阿联酋阿联酋大学医学与健康科学学院的补助金。资助者在研究设计，数据收集和分析中没有作用，决定发布或编写纸张。

作者的贡献

贡献、阅读和批准论文的作者有Shreesh Ojha、Juma Alkaabi、Naheed Amir、Azimullah Sheikh、Ahmad Agil、Mohamed Abdelmonem Fahim和Abdu Adem。设想和设计这些实验的作者是Shreesh Ojha、Juma Alkaabi、Ahmad Agil、Mohamed Abdelmonem Fahim和Abdu Adem。进行这项实验的作者是纳希德·阿米尔(Naheed Amir)和阿兹乌拉·谢赫(Azimullah Sheikh)。分析数据的作者是什雷什·欧杰哈(Shreesh Ojha)、纳希德·阿米尔(Naheed Amir)、朱马·阿尔卡比(Juma Alkaabi)、阿兹乌拉·谢赫(Azimullah Sheikh)和阿卜杜·阿德姆(Abdu Adem)。贡献试剂/材料/分析工具的作者是Juma Alkaabi, Abdu Adem和Ahmad Agil。这篇论文的作者是Shreesh Ojha, Juma Alkaabi, Naheed Amir和Abdu Adem。Shreesh Ojha和Juma Alkaabi的贡献是相同的。

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