文摘
突变在磷酸酶和tensin homologue-induced激酶1 (PINK1)导致隐性遗传帕金森病,神经退行性疾病与线粒体功能障碍有关。研究支持PINK1神经保护作用的概念,因为它能保护细胞免遭damage-mediated线粒体功能异常、氧化应激和细胞凋亡。PARL线粒体居民菱形丝氨酸蛋白酶,据报道调解PINK1的乳沟。mitophagy受损,有趣的是,一个重要的自噬质量控制机制,清除受损的线粒体的细胞,也可能是一个潜在的机制,对帕金森病的疾病患者的发病机理与PARL突变。功能研究显示PINK1新兵帕金启动mitophagy线粒体。PINK1转译后的处理,其水平绝对是健康的线粒体稳态的监管。因此,在线粒体健康的体内平衡PINK1扮演着关键的角色。
1。介绍
真核生物的代谢过程中发挥重要作用,线粒体作为细胞的能量发电机ATP (1],它是细胞生存的关键,正确的细胞功能,介导细胞凋亡中发挥重要作用,在确定自己的破坏称为mitophagy [2),一个重要的自噬控制机制,清除受损的线粒体。线粒体也认识到发挥重要作用在神经退行性疾病包括多发性硬化症、老年痴呆症、帕金森疾病,特点是进步和选择性神经细胞群的损失(3- - - - - -5]。中脑多巴胺神经元由于环境易受氧化应激的多巴胺生物合成途径和线粒体储备较低比其他神经元数量(6]。分子遗传学使线粒体功能障碍与帕金森病的发病机理的发现几个遗传突变基因与线粒体功能的产品。
PTEN-induced激酶1 (PINK1)是一个mitochondria-targeted丝氨酸/苏氨酸激酶,与常染色体隐性家族性帕金森病(7)(图1)。除了与线粒体功能障碍的保护作用和细胞凋亡,PINK1也是调节帕金森疾病相关蛋白质帕金(7]。PINK1新兵的E3泛素连接酶帕金线粒体以启动mitophagy。此外,presenilin-associated rhomboid-like丝氨酸蛋白酶(PARL)可以影响蛋白水解处理PINK1 [8]。正常PINK1本地化和稳定需要PARL的催化活性。因此,PARL缺乏线粒体损害帕金招聘,表明PINK1处理和定位是至关重要的在确定其与帕金(9]。50多个突变的PINK1映射整个激酶和羧基末端的监管领域PINK1各种影响蛋白质稳定性的神经保护作用[10,11]。本文将提供一个简洁概述细胞功能的线粒体激酶PINK1和帕金森症和线粒体动力学之间的关系,特别强调质量控制线粒体损伤反应途径和线粒体。
2。PINK1的表达式和特征
突变PINK1隐性家族性帕金森症是最常见的原因(10,11]。的PINK1 (phosphatas-e和tensin-homolog - (PTEN)诱导激酶1)基因由八个外显子,编码581个氨基酸的蛋白质分子质量预测的62.8 kilodaltons。缺陷PTEN,这是一个肿瘤抑制,被发现在癌症中出现各种各样的人体组织。PINK1mRNA表达无所不在,但表达水平较高,心脏、骨骼肌、睾丸、脑(12]。在大脑中,高表达是黑质神经元,海马和小脑浦肯野细胞(13]。PINK1蛋白有一个中央域与同源性丝氨酸/苏氨酸激酶,展示一个auto-phosphorylation活动在体外(14]。一个伴mitochondrial-targeting信号域为线粒体引入PINK1(图就足够了2)[15]。蛋白质可以发现线粒体内外膜(图3)[16,17]。PINK1可以加工成至少两个短形式,分布在线粒体和胞质隔间。生理PINK1基质中局部外线粒体膜或胞质中线粒体表面附近。细胞质PINK1被蛋白酶体降解[18]。增加PINK1的各种各样的生存功能,它已被证明使磷酸化线粒体热休克蛋白75 kDa (TRAP1),增加神经元生存对氧化应激或热休克通过阻止细胞色素c的释放(19]。线粒体丝氨酸蛋白酶HtrA2已被确认是由PINK1 [20.]。目标删除HtrA2引起线粒体功能障碍导致神经退行性疾病和帕金森病小鼠(20.]。PINK1 TRAP1可能直接基质,主要定位在线粒体基质和extramitochondrial地点。是否直接HtrA2 PINK1衬底有点不清楚。细胞生存能力的差异可能造成PINK1失活可能影响HtrA2通过p38 SAPK等其他激酶(21]。HtrA2从国米膜释放空间的线粒体在凋亡细胞溶质(22,23]。PINK1也可能与Beclin1交互,一个关键proautophagic蛋白质与阿尔茨海默病和亨廷顿氏病的发病机理24]。全身PINK1与Beclin1 [25),提高starvation-induced自噬。PARL是线粒体居民菱形丝氨酸蛋白酶,据报道,调解PINK1乳沟的线粒体,可调节微分乳沟PINK1和磷酸甘油酸酯变位酶5 (PGAM5)根据线粒体的健康状况(26]。
3所示。PINK1功能参与线粒体健康状况
PINK1沉默可能导致线粒体呼吸功能障碍,因为PINK1基因敲除小鼠表现出受损的线粒体氧化磷酸化的呼吸和减少活动27]。此外,受损的线粒体呼吸可以加剧了暴露的线粒体热休克(27]。而击倒的研究内生PINK1表明一个关键的角色在维持线粒体PINK1功能网络,PINK1取决于其线粒体的保护活动本地化。PINK1损失导致严重改变线粒体稳态就是明证增加线粒体活性氧(ROS)诱导线粒体mitophagy强劲增加(28]。稳定PINK1沉默在mitophagy激活可能有间接的作用。蛋白质和铁硫簇,其中最无处不在的氧化还原中心,对氧化应激敏感,长期ROS暴露可能导致线粒体功能障碍(29日,30.]。PINK1已被证明能够防止蛋白酶体抑制和氧化损伤引起的细胞死亡31日,32]。因此,PINK1有一个关键的角色在线粒体通过线粒体质量控制稳定,磷酸化的陪伴,mitophagy的监管。然而,不平衡感应mitophagic回收有助于神经元萎缩,神经变性,神经细胞死亡33]。过度的mitophagy可能有害的结果(33,34]。超表达野生型PINK1的神经元细胞稳定线粒体呼吸网络通过维持线粒体膜电位和抑制mitophagy [35]。也许,高水平的细胞质PINK1可能代替内源性蛋白质磷酸化的底物在细胞质中的线粒体表面或附近的线粒体的表面。在健康的线粒体,PINK1迅速退化过程中涉及线粒体蛋白酶和蛋白酶体。线粒体蛋白酶PARL可以影响PINK1和正常的蛋白水解处理PINK1本地化和稳定需要PARL催化活性(17,36]。PARL也可能调解微分乳沟PINK1根据线粒体的健康状况。PARL缺乏线粒体损害帕金招聘,这表明PINK1处理和定位决定其与帕金交互是很重要的。
线粒体损伤严重,PINK1促进聚合和帕金通过交互线粒体去极化的蛋白质(37]。此外,过度的长篇PINK1线粒体帕金需要招聘的线粒体聚合。此外,瞬态超表达的帕金进一步增强线粒体mitophagy PINK1缺乏神经细胞,导致cytoprotection和/或恢复线粒体网络互联(38]。许多证据表明行交互的PINK1帕金在促进线粒体稳态(38,39]。可以磷酸化的帕金PINK1无名指的领域中在体外激酶反应,这可能促进易位的帕金线粒体(40]。此外,磷酸化帕金报道促进选择性清除线粒体去极化的通过mitophagy [41,42]。PINK1减退或缺乏的条件下,妥协的线粒体质量控制。失败的线粒体质量控制最终导致细胞死亡。在健康的线粒体,顺便说一下,PINK1迅速退化过程中涉及线粒体蛋白酶和蛋白酶体如上所述。损失或PINK1帕金导致线粒体的分裂43,44]。另一方面,线粒体帕金促进线粒体功能失调的mitophagic退化(25,45]。mitophagic响应PINK1沉默中观察到的细胞可以增加帕金水平,作为内生帕金蛋白表达增加在某些PINK1缺乏细胞(46]。因此,PINK1和帕金复杂能够参与到一个共同的线粒体保护信号通路。
4所示。异常PINK1参与神经退行性疾病
Intramembrane蛋白质水解是一种保护机制,调节各种细胞过程。人类的PARL劈开PINK1守恒的膜内锚(47),暗示暗示在神经退行性疾病。成熟PINK1然后自由释放到胞质或到线粒体膜间隙。线粒体膜电位去极化后,进口PINK1和PARL-catalyzed处理受阻,导致积累PINK1前体(47]。针对外的前体线粒体膜已被证明引发mitophagy(图3)[48]。PARL-catalyzed删除PINK1信号序列的进口途径可以作为细胞检查点线粒体的完整性。有趣的是,帕金森氏症致病突变降低处理的PINK1 PARL [49]。减少处理Pink1可能发病机理的影响。当线粒体去极化,进口已大打折扣,PINK1线粒体表面累积到一定程度,在新兵的帕金森病有关细胞溶质的帕金,进而调节线粒体的mitophagic破坏(图3)[48,49]。的重要性PINK1神经退化的机制是由神经反射属性的帕金抵消氧化应激和线粒体功能的改善。帕金的参与和PINK1线粒体功能障碍,氧化损伤,功能受损ubiquitin-proteasome系统已经在帕金森病发病机制的研究(48,49]。
一个蛋白激酶microtubule-affinity调节激酶2 (MARK2)也扮演着关键的角色在几个细胞过程中潜在的神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症,通过磷酸化τ和从微管分离50]。MARK2磷酸化,激活PINK151]。刺- 313网站是主要的磷酸化,残留物突变nonphosphorylatable形式在帕金森病的一个常见变异51]。突变的刺- 313 PINK1显示毒性作用与神经元异常线粒体分布。MARK2和已发现PINK1 colocalize线粒体和规范他们的交通工具。所以,PINK1 MARK2可能是上游调节器,调节神经细胞线粒体贩卖。MARK2-PINK1级联提供了新的见解的规定线粒体贩卖在帕金森病的神经元和神经退化。高温要求A2 (HtrA2)是间接磷酸化和与PINK1与信号通路(52]。HtrA2的PINK1-dependent磷酸化增强其蛋白酶活动导致增强生存与氧化应激(52,53]。HtrA2也是磷酸化p38 SAPK通路的激活,发生在PINK1-dependent方式(52]。点突变在HtrA2帕金森病的易感性因素。然而,它已被证明在果蝇HtrA2不是必不可少的PINK1的所有保护功能(54,55]。另一个线粒体蛋白酶rhomboid-7牵连转译后的监管PINK1和HtrA2 [56,57]。这些蛋白质信号之间的轴可能会提供一个链接在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的神经退化过程。
5。的角度来看
线粒体蛋白磷酸化参与细胞应激细胞凋亡等程序性细胞死亡,也会导致线粒体动力学和mitophagy的监管。这些都是重要的维持线粒体质量和保证细胞内稳态。PINK1可能函数的第一行线粒体质量控制,监测呼吸链函数(58)和触发局部受损的线粒体蛋白质的降解。此外,分崩离析PINK1会有害的后果对线粒体功能(59]。PINK1是线粒体激酶,促进细胞生存,尤其是氧化应激条件下。PINK1水平是否增强或减弱,策略促进选择性mitophagy和线粒体生物起源可能为多种形式的神经退行性疾病是有效的。尽管准确的生理基质PINK1尚未完全解决,很明显,激酶活性是重要的在玩角色线粒体功能的许多方面60,61年]。PINK1的参与和帕金在线粒体功能障碍现在已经深入调查在帕金森病发病机制62年]。这些病理机制并不局限于帕金森病,但他们可能是常见的各种神经退行性疾病和神经炎症特征。因此可以想见,PINK1和帕金也与其他神经疾病,包括阿尔茨海默病的发病机制。野生型的机制PINK1和帕金促进互联线粒体网络可能涉及不同的线粒体质量控制步骤。例如,严重的线粒体损伤可能需要包括Parkin-facilitated线粒体mitophagy organelle-level响应。提高途径,促进mitophagy也可能延迟衰老相关疾病通过促进健康的可行的神经细胞线粒体和维持能源需求。未来的实验工作需要理解PINK1的精确线粒体的保护作用。
缩写
| HtrA2: | 高温要求蛋白A2 |
| MARK2: | 微管affinity-regulating激酶2 |
| PARL: | Presenilin-associated rhomboid-like丝氨酸蛋白酶 |
| PINK1: | PTEN-induced kinase1、磷酸酶和tensin homologue-induced激酶1 |
| PGAM5: | 磷酸甘油酸酯变位酶5 |
| PTEN: | 磷酸酶和tensin同族体 |
| ROS: | 活性氧 |
| SAPK: | 压力激发了蛋白激酶 |
| TRAP1: | 肿瘤坏死因子receptor-associated蛋白质1。 |
利益冲突
作者宣称他们没有财务利益冲突。
确认
这项工作是支持的补助金从教育部,文化,体育,科学和技术在日本。此外,这部分工作是支持格兰特SHIN-EI制药有限公司有限公司