白藜芦醇的肾保护作用

文摘

白藜芦醇(3、5、4′-trihydroxystilbene),葡萄和红酒中含有的一种天然多酚化合物,据报道,对心血管疾病有益的影响,包括肾疾病。这些有益的效应被认为是由于这种化合物的抗氧化性质:白藜芦醇是一个健壮的清道夫的活性氧(ROS)。除了清除ROS,白藜芦醇可能有大量的保护作用减缓与年龄有关的疾病,包括肾疾病,通过SIRT1的激活。SIRT1,河畔⁺端依赖脱乙酰酶,被确认为一个分子通过热量限制扩展寿命或延迟与年龄相关的疾病,而这种蛋白质可以调节多种细胞功能,包括细胞凋亡、线粒体生物起源、炎症、葡萄糖/脂质代谢、自噬,细胞适应压力,通过脱乙酰作用目标蛋白质。先前的报道表明,白藜芦醇可以改善几种类型的肾损伤,如糖尿病肾病、药物引起的损伤,aldosterone-induced损伤、缺血再灌注损伤,sepsis-related受伤,和单侧输尿管梗阻,在动物模型中通过其抗氧化作用或SIRT1激活。因此,白藜芦醇可能是一个有用的补充治疗预防肾损伤。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD),特点是一个慢性肾小球滤过率(GFR)和减少蛋白尿的出现或蛋白尿,被认为是一个独立的危险因素对终末期肾病(ESRD)和心血管疾病,导致生活质量下降和死亡率的风险增加(1]。急性肾损伤是常见的设置至关重要的疾病和高死亡风险有关(2]。此外,阿基可以直接导致ESRD和可以增加的风险事件CKD的发展和潜在的CKD的恶化(3]。因此,额外的治疗,以防止慢性和急性肾损伤是必要的。

白藜芦醇(3、5、4′-trihydroxystilbene)是一种多酚植物抗毒素,天然存在于许多植物零部件和产品中,如葡萄、浆果、红酒,和花生皮(4),并许多有益的健康的影响。以往的流行病学研究显示之间的负相关红酒消费和心血管疾病的发病率,这种现象被称为“法国悖论。“法国的人口心血管疾病的相对较低的利率,尽管传统的饮食富含饱和脂肪(5]。白藜芦醇,这是礼物在红酒中,已假定解释对心血管系统的保护作用吗观察到在法国悖论,效果这种化合物通过几种机制产生,包括抗氧化剂影响(6]。SIRT1,河畔⁺端依赖脱乙酰酶,已被确定为一个卡路里限制的分子(CR)扩展了寿命和延迟衰老相关疾病(7- - - - - -9]。SIRT1施加的激活cytoprotective影响通过多种机制,如antiapoptosis、抗氧化和抗炎效果和线粒体生物起源的规定,自噬和新陈代谢的细胞能量和氧化还原状态(10]。白藜芦醇已被证明是一个SIRT1激活(11),而许多先前的研究表明,白藜芦醇可以防止许多疾病管理,如糖尿病、神经退行性疾病,认知障碍、癌症、肾脏疾病和心血管疾病通过SIRT1激活(9,10,12]。因此,白藜芦醇对它cytoprotective效果通过至少两个机制,抗氧化活性和SIRT1激活(图1)。在目前的审查中,我们总结白藜芦醇的保护作用对几种类型的肾损伤和讨论机制。

2。Cytoprotective白藜芦醇的影响的机制

2.1。白藜芦醇是一种抗氧化剂

过量的活性氧(ROS)参与多种疾病、衰老过程,大量细胞反应通路(13,14]。ROS包括超氧化物()、氢氧自由基(),和过氧亚硝基(),这些化合物的攻击细胞蛋白质和DNA。氧化应激诱导的活性氧产量之间的不平衡和抗氧化防御系统;因此,外源性抗氧化剂或抗氧化酶的调制可以预期减少氧化应激。白藜芦醇是一种天然抗氧化剂。先前的研究表明,白藜芦醇可以直接清除活性氧,如,,和(15,16]。除了清除ROS,体内服用白藜芦醇调节抗氧化酶的表达和活动,如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶,通过通过核转录调节因子E2-related因子2 (Nrf2),激活蛋白(美联社)1,forkhead盒O (FOXO),通过酶和sp 1或修改(17- - - - - -20.]。

2.2。白藜芦醇激活SIRT1

老化是一个通用的过程,影响到所有器官,在细胞内稳态的结果和与年龄相关的中断响应性生理压力的减少和器官功能障碍。大量研究表明,铬或扩展了酵母的寿命,延缓老化,蠕虫,苍蝇,啮齿动物(7]。科尔曼等人也报告说,CR推迟发病与年龄有关的疾病,包括糖尿病、癌症、心血管疾病和脑萎缩和降低死亡率在恒河猴21]。此外,丰塔纳等人表明,CR平均6年改善人类新陈代谢,以血清胰岛素的水平来衡量,胆固醇、c反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子(TNF)媒体以及颈动脉内膜的厚度(22]。这个小组还观察到,长期CR改善左心室舒张功能下降和降低血清肿瘤生长因子的水平(TGF)1、肿瘤坏死因子-,高灵敏度c反应蛋白(23]。因此,CR诱发这些抗衰老的影响通过提高胰岛素敏感性和减少炎症和氧化应激反应,和CR被接受为唯一建立实验抗衰老的范例。

根据初步研究在酵母老化,无声的信息监管机构2 (Sir2),一个河畔⁺端依赖脱乙酰酶,被确认为一个分子通过CR扩展寿命和延迟衰老相关疾病(24]。同系物的Sir2高等真核生物被称为sirtuins蛋白。SIRT1, sirtuin大多数Sir2密切相关,是一个七sirtuins蛋白在哺乳动物9]。的有利影响CR涉及SIRT1的功能,由各组织[CR诱导21]。SIRT1的重要性的影响CR已经证明利用转基因老鼠(25,26]。SIRT1是一个重要的监管机构的各种各样的细胞过程,包括应激反应、细胞生存,线粒体生物起源、和新陈代谢的细胞能量,以及氧化还原状态,通过脱乙酰作用的底物(9,12]。因此,SIRT1活化剂将华润模拟功能,和化合物的筛选能力SIRT1激活导致18个小分子的发现,包括白藜芦醇(11]。白藜芦醇可以激活SIRT1的通过多种机制。虽然白藜芦醇最初认为直接通过变构效应,SIRT1激活AMPK需要激活SIRT1的白藜芦醇。AMPK扮演着一个重要的角色在调节新陈代谢的能量平衡(27]。此外,公园等人发现,白藜芦醇激活SIRT1通过激活AMPK通过抑制磷酸二酯酶4 (PDE 4)和在细胞的高度,从而提供一种新的机制来解释SIRT1激活了白藜芦醇(28]。最近的一项研究报告的价格等人还演示了SIRT1和代谢之间的直接联系白藜芦醇的好处(29日]。这些作者报道,中等剂量的白藜芦醇(25 - 30毫克/公斤/天小鼠接受高脂肪饮食)首先SIRT1激活,然后诱导肝脏激酶B (LKB) 1的脱乙酰作用和激活AMPK,导致增加了线粒体生物起源和功能。此外,高剂量的白藜芦醇(215 - 235毫克/公斤/天小鼠接受高脂肪饮食)可以直接激活AMPK, SIRT1的独立。此外,哈伯德等人证明sirtuin-activating化合物(STACs),包括白藜芦醇可以增加SIRT1的催化活性对特定底物通过别构机制涉及一个氨基末端域附近的催化核心,通过直接绑定到SIRT1 [30.]。

3所示。白藜芦醇的肾保护作用

3.1。糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一,是ESRD的最常见原因。氧化应激已经涉及糖尿病血管并发症的发病机理,包括肾病(31日]。先前的研究已清楚地表明,白藜芦醇可以改善糖尿病肾病在几个类型1和2糖尿病的动物模型通过其抗氧化作用造成直接彻底的清除或抗氧化酶的调制。

Sharma等人报道,白藜芦醇治疗(5毫克或口头10毫克/公斤)2周尿蛋白排泄,改善肾脏功能障碍,和肾脏氧化应激在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠(32]。此外,Palsamy和萨勃拉曼尼亚报道,白藜芦醇治疗(5毫克/公斤口头的30.天)了重要的正常化的肌酐清除率和血浆脂联素的水平,c -肽,在STZ-nicotinamide-induced糖尿病大鼠肾脏氧化应激和炎症33]。此外,白藜芦醇治疗改善抗氧化酶的功能障碍,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) glutathione-S-transferase(销售税)、谷胱甘肽还原酶(GR),和减少水平的维生素C,维生素E和减少谷胱甘肽(GSH)在糖尿病肾脏。此外,他们发现Nrf2及其下游酶的表达水平,包括 谷酰基半胱氨酸合成酶(GCS)、m-GST hemoxygenase-1 (HO-1)明显降低糖尿病大鼠肾组织的。然而,管理上下文中的白藜芦醇调节Nrf2的表达上调diabetes-induced氧化应激gcs、m-GST HO-1。我们还报道说,白藜芦醇治疗(400毫克/公斤,口头,管理在0.3%浓度的白藜芦醇)减轻蛋白尿组织学系膜扩张和减少肾脏氧化应激和炎症水平的增加在db / db老鼠的肾脏清除ROS和正常化锰(Mn)草皮函数减少的水平nitrosative修改(20.]。金等人表明,白藜芦醇可以防止糖尿病肾病在db / db老鼠AMPK的磷酸化和SIRT1-peroxisome proliferator-activated受体共激活剂(包括)1信号,防止出现lipotoxicity-related肾脏系膜细胞凋亡和氧化应激(34]。张等人表明,高葡萄糖水平提高系膜细胞增殖和纤连蛋白表达通过c-Jun n端激酶(物)/核因子B (NF -B) / NADPH氧化酶/ ROS通路,从而抑制了白藜芦醇在培养的系膜细胞(35]。

除了抗氧化作用,白藜芦醇具有其他属性能改善糖尿病或高glucose-induced肾脏受伤通过激活AMPK或SIRT1。丁等人报道,白藜芦醇治疗变弱肾脏肥大和尿白蛋白排泄在STZ-induced糖尿病大鼠早期糖尿病不影响血糖水平(36]。他们发现,白藜芦醇激活AMPK和抑制4 e - bp1的磷酸化和S6糖尿病肾脏。此外,在培养的系膜细胞,白藜芦醇可以阻止AMPK的高glucose-induced去磷酸化,磷酸化4 e - bp1 S6,抑制DNA合成和增殖。此外,李等人报道,白藜芦醇改善高glucose-induced蛋白质合成在肾小球上皮细胞(37]。白藜芦醇增加AMPK磷酸化,并破坏高glucose-induced减少AMPK磷酸化水平。此外,白藜芦醇抑制eIF4E glucose-induced磷酸化高、eEF2 eEF2激酶,和p70S6激酶显著角色信使核糖核酸的翻译起始和延伸阶段。白藜芦醇可以防止高glucose-induced hyperacetylation LKB-1, AMPK的上游调节器,导致AMPK活化,和LKB-1的脱乙酰作用SIRT1的独立。然而,Tikoo等人表明,白藜芦醇(55毫克/公斤,腹腔内注射)防止SIR2表达的减少和增加p38MAPK和p53和组蛋白H3的去磷酸化水平STZ-induced糖尿病大鼠的肾脏,这表明SIR2参与白藜芦醇在肾脏的有利影响38]。此外,吴等人表明,白藜芦醇对糖尿病肾脏有保护作用通过调制SIRT1 / FOXO1通路(39]。他们证明FOXO1活动减少,相应减少过氧化氢酶的表达,FOXO1目标基因,SIRT1 STZ-induced糖尿病大鼠肾皮质的表达减少,导致增强肾脏氧化应激。白藜芦醇治疗肾FOXO1活动增加,过氧化氢酶表达,和SIRT1表达,导致氧化应激的减少。此外,在培养系膜细胞,徐等人表明,白藜芦醇产生保护作用高glucose-induced线粒体氧化应激和线粒体功能障碍(40]。所有这些保护作用的白藜芦醇被封锁的击倒SIRT1 ex - 527, SIRT1的特定抑制剂。

陈等人报道,白藜芦醇治疗改善diabetes-induced肾小球肥大和尿白蛋白排泄;减少的表达肾小球纤连蛋白、胶原IV和转化生长因子(TGF);减少肾小球基底膜的厚度;和减少nephrin STZ-induced糖尿病大鼠肾脏的表达,可能通过抑制Smad2的磷酸化,Smad3, ERK1/2 [41]。然而,白藜芦醇的机制抑制Smad2 Smad3, ERK1/2磷酸化仍然未知。

3.2。药物引起的肾损伤模型

顺铂化疗剂,被广泛用于治疗恶性肿瘤。最常见的不利影响顺铂、顺铂肾毒性是一个重要的dose-limiting因素治疗。顺铂肾毒性的直接诱导的DNA损伤,炎症和氧化应激在S3段的近端小管的外髓质和corticomedullary地区肾脏(42]。Amaral等人报道,与白藜芦醇预处理(25毫克/公斤,腹腔内注射)减毒cisplatin-induced肾损伤的迹象,如肾小管细胞凋亡和炎症和肾脏功能障碍,通过减少氧化应激水平,抑制炎症(43]。此外,金等人表明,白藜芦醇能降低SIRT1激活p53的cisplatin-induced乙酰化,细胞凋亡,细胞毒性在培养老鼠近端小管细胞(44]。SIRT1表达式和活动后3天内顺铂治疗已被证明减少肾脏;然而,白藜芦醇改善管理SIRT1激活的减少,肾小球滤过率和肾小管细胞凋亡的增加和泌尿Kim-1排泄,由顺铂诱导。

其他的研究表明,白藜芦醇减毒肾损伤造成了几种药物,其中包括甘油(45,46)、庆大霉素(47,48),环孢霉素(49),通过减少氧化应激的机制之一白藜芦醇的肾保护作用。

3.3。Aldosterone-Induced肾损伤

醛固酮及其激活通路通过盐皮质激素受体导致足细胞损伤和proteinuric肾脏疾病的进展。元等人报道,SIRT1 / PGC-1α轴在线粒体改善aldosterone-induced足细胞损伤(50]。他们发现,醛固酮抑制SIRT1 PGC-1在培养足细胞活化,导致足细胞凋亡增加,裂隙膜蛋白的损失,包括nephrin和podocin,伴随着线粒体功能障碍。SIRT1激活防止aldosterone-induced足细胞损伤与线粒体功能障碍,通过抑制细胞凋亡和狭缝隔膜蛋白的损失,通过脱乙酰作用和激活PGC-1。白藜芦醇治疗预防aldosterone-induced足细胞凋亡和线粒体功能障碍和恢复nephrin podocin体外和体内的表达模型,通过激活SIRT1 / PGC-1轴。

3.4。缺血再灌注和Sepsis-Induced肾脏损伤

肾缺血是一种常见的阿基。再灌注对缺血性肾组织的生存至关重要;然而,再灌注也会导致额外的肾损害(51]。氧化应激在肾缺血再灌注损伤中扮演着关键角色。几项研究表明,白藜芦醇产生保护作用对肾脏缺血再灌注损伤,以及心脏和脑损伤,通过减少氧化应激和其他几个机制。Giovannini等人报道,老鼠的预处理与白藜芦醇(0.23μ克/公斤)脑缺血大鼠的死亡率从50%下降到10%,减少肾损害的程度,所反映的肾小球功能障碍,管状细胞坏死,炎性细胞浸润,肾小球血栓形成,尿il - 6的分泌排泄,氧化应激(52]。过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -}),这是没有反应生成的过氧化物,是一种强大的氧化RNS并导致蛋白质硝化,DNA损伤,线粒体功能障碍,导致内皮和上皮功能障碍。治疗NG-nitro-L-arginine甲酯(L-NAME),一氧化氮合酶抑制剂,废除了白藜芦醇在缺血性肾脏的影响,表明白藜芦醇通过硝酸oxide-dependent防止肾脏缺血再灌注损伤机制。Chander Chopra还表明,预处理和白藜芦醇(5毫克/公斤)变弱通过没有释放肾缺血再灌注损伤大鼠(53]。白藜芦醇可能增强内皮NOS的酶活性(以挪士)通过磷酸化AMPK [54]或由SIRT1脱乙酰作用[55),可能导致的生产和保护血管组织,包括肾脏。以挪士的转录活动也增加了resveratrol-induced FOXO通过SIRT1激活(56]。

阿基的发展在严重脓毒症是一种常见的并发症,翻了不止一倍,死亡率接近75%(57]。严重脓毒症的发展时,肾微循环功能障碍,诱导的氧化应激增加,特别是活性氮物种(RNS)的结果,导致阿基的进展(58- - - - - -60]。Holthoff等人研究了白藜芦醇的影响sepsis-induced阿基使用盲肠的结扎和穿刺(CLP)小鼠模型(61年]。白藜芦醇恢复肾微循环和回收活性氮物种,从而保护管状细胞在肾脓毒症。此外,白藜芦醇的行政腐败的老鼠在6、12、18个小时导致显著改善生存与vehicle-treated老鼠相比。

3.5。阻塞肾脏

肾纤维化是进步的肾脏疾病的特点,被认为是最后共同通路的肾小球硬化和tubule-interstitial纤维化。单侧输尿管梗阻(UUO)模型被广泛用于研究肾纤维化的机制(62年]。TGF -/ Smad3信号通路在肾纤维化的发病机制中起着重要的作用。李等人报道,白藜芦醇逆转Smad3的乙酰化作用,抑制了TGF -全身upregulation fibrosis-related基因,如胶原IV和纤连蛋白,通过SIRT1激活梗阻性肾间质病变(63年]。

3.6。肾脏老化

组织和器官的老化导致进步postmaturational恶化,导致组织功能受损,易受压力增加,和死亡。肾脏是典型的靶器官之一的与年龄有关的组织损伤,老年人和慢性肾病的发病率高是一个全球卫生问题。

岁Kume等人发现,线粒体损伤肾脏与减少SIRT1激活(64年]。在老年小鼠的肾近端小管细胞自噬在肾脏缺氧反应减少,导致肾脏功能障碍和组织学肾纤维化。CR-mediated肾SIRT1激活脱去乙酰基FOXO3a转录激活活性,导致Bnip3-mediated自噬的恢复,甚至在年龄在肾脏。这些发现表明,在肾脏衰老SIRT1是一个至关重要的目标;因此,白藜芦醇有望防止肾衰老。

4所示。结论

白藜芦醇可以发挥保护作用对急性和慢性肾损伤通过其抗氧化剂效果和SIRT1激活(图的能力2)。因此,白藜芦醇应该是一个有用的额外治疗预防肾损伤。然而,目前尚不清楚是否白藜芦醇有益肾脏疾病在人类和其他肾脏疾病的动物模型。此外,最近的研究表明,许多的白藜芦醇的保护作用可能是由SIRT1-independent机制。其中,哺乳动物雷帕霉素靶的激活(mTOR)信号通路参与了发病数肾脏疾病,如糖尿病肾病(65年- - - - - -67年)和常染色体显性遗传多囊肾疾病(68年]。刘等人报道,RSV增加mTOR之间的关系和DEP-domain-containing mTOR-interactive蛋白质(DEPTOR),一负监管机构确定的mTOR [69年]。因此,白藜芦醇有望通过抑制mTOR通路保护肾脏。进一步的研究是必要的,以验证这种化合物的有利影响人类和其他动物的肾脏疾病和澄清详细的白藜芦醇的肾保护作用的机制。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由诺和诺德制药公司)的资助下,对科研补助金(C)(24591218),提升研究资助从金泽医科大学(S2012-4) m . Kitada为科研补助金(B)(25282028),一个具有挑战性的探索性研究补助金(25670414),专门推广研究资助从金泽医科大学(SR2012-06)和第四届年度研究奖授予日本社会的d . Koya抗衰老的药物。

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