文摘
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经退行性疾病,结果上下运动神经元的死亡。由于缺乏有效的治疗,必须理解底层机制和流程参与疾病进展。规定在细胞还原/氧化(还原)的流程正在越来越多地涉及疾病。在这里,我们讨论的可能参与氧化还原失调的病理生理学ALS,是细胞异常的一个原因或结果。我们关注其可能的氧化应激作用,蛋白质错误折叠,谷氨酸会,脂质过氧化反应和胆固醇酯化,线粒体功能障碍,受损轴突运输和神经丝聚合,自噬压力,内质网(ER)压力。我们还推测,一个ER伴护蛋白二硫化物异构酶(PDI)可能发挥关键作用失调。PDI对正常的蛋白质折叠至关重要的氧化和还原二硫化物债券,因此任何中断这一过程可能对运动神经元的影响。因此解决潜在的氧化还原调控机制和失调可能有助于解开分子机制参与了肌萎缩性侧索硬化症。
1。介绍
细胞氧化/还原(氧化还原)状态调节细胞功能的各个方面和维持内环境稳定1]。中等水平的活性氧和活性氮物种(ROS / RNS)函数信号,促进细胞增殖,调节,和生存2),而ROS水平上升/ RNS可以诱导细胞死亡1,2]。在正常生理条件下,细胞通过代ROS保持氧化还原内稳态包括自由基物种如超氧化物(羟基自由基(OH−)和nonradical物种如过氧化氢(H2O2);和RNS包括一氧化氮(NO)、nitronium离子()、二氧化氮()和过氧亚硝基(ONOO−)[3- - - - - -5]。RNS副产品的一氧化氮合酶(NOS)和NADPH氧化酶(6]。水平的提高NOS曾被观察到在肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者的运动神经元病理RNS的暗示作用[7]。更高水平的RNS可以与其他自由基反应,如超氧化物和经历复杂的反应形成了强大的氧化剂ONOO−导致细胞损伤(8- - - - - -10]。
细胞配备抗氧化系统来清除ROS / RNS和保持氧化还原体内平衡,包括酶促抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶和非酶的氧化剂,如谷胱甘肽(3,11]。Glutaredoxin和硫氧还蛋白氧化还原活性分子,接受半胱氨酸依赖修改,也让他们优惠目标直接氧化(12]。
氧化还原调控是一项基本的细胞过程涉及的酶代谢活动保持适当的环境和细胞的正常运转13]。正常情况下,体内氧化还原平衡确保细胞应对压力,如氧化或nitrative压力有效但不安,神经退化和细胞凋亡可能发生11,14]。神经元特别容易通过氧化还原变性失调,大脑氧气的高消费的结果在ROS的重要生产15]。中断氧化还原监管是涉及神经退化疾病的发病机制,包括肌萎缩性侧索硬化症。有趣的是,一些致病机制与ALS涉及redox-sensitive蛋白质,如SOD1、和蛋白质活性部位半胱氨酸残基,包括蛋白二硫化物异构酶(PDI),硫氧还蛋白,谷胱甘肽(16- - - - - -20.]。这些蛋白质含有硫醇基的变化高度敏感的氧化还原条件(12,21]。即使轻微的氧化还原状态的调节能产生神经毒性物种等,,ONOO−(14),这表明氧化还原压力可能在疾病的重要性(9]。
2。肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)
夏科或肌萎缩性侧索硬化症,也被称为卢伽雷氏症,是一种致命的神经退行性疾病影响的上、下运动神经元初级皮层,脑干和脊髓22,23]。症状包括肌肉无力和肌强直状态最终导致瘫痪24)与ALS患者一般在3 - 5年内死于呼吸衰竭的诊断。全世界大约每100000人每年受ALS (22]。利鲁唑是fda唯一批准的药物目前用于肌萎缩性侧索硬化症。利鲁唑有适度的功效。它减缓疾病进展和100毫克/天的剂量也改善肢体功能和肌肉力量虽然增加平均寿命只有2 - 3个月25,26]。因此,更好地了解引起ALS的分子机制是重要的为了发展更好的治疗方案。
大约有90%的ALS病例没有遗传协会和被称为零星的肌萎缩性侧索硬化症(SALS)。然而突变基因,如铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1),在肉瘤融合(付家)和焦油DNA结合蛋白(TARDBP),也被描述在SALS病人;环境因素如吸烟和病毒感染也与ALS (24,27- - - - - -31日]。研究显示肌萎缩性侧索硬化症的患病率更高的历史创伤的人(32)和参与体育活动如足球也被观察到在ALS患者(33,34];然而确切的病因学是未知的。剩下的ALS病例的10%,被称为家族性肌萎缩性侧索硬化症(歧视),都与特定的基因突变(35]包括SOD1 TDP-43,付家,泡膜protein-B (VAPB) optineurin, alsin, ubiquilin-2 [18,36- - - - - -43]。最近在C9ORF72被证实非编码突变引起歧视案件的比例最高(44]。SOD1导致15 - 20%的歧视案件,是第一个描述,因此最广泛研究基因与ALS (18]。转基因小鼠overexpressing ALS-associated SOD1基因突变蛋白被广泛使用作为疾病模型(45- - - - - -47]。类似于其他蛋白质障碍,肌萎缩性侧索硬化症的病理特征是细胞内蛋白质夹杂物的存在48]。错误折叠SOD1的野生型和突变体形式,付家,TDP-43 [41,49,50)存在的夹杂物中发现影响组织的ALS患者(41,51- - - - - -53]。萨尔和歧视有相似的症状,在临床上,病理上难以区分。
野生型SOD1是一个高度稳定的homodimeric蛋白质,解释部分的存在一个intrasubunit二硫化物键之间的半胱氨酸57和146年半胱氨酸54]。它既包含铜和锌离子对催化活性和稳定性至关重要,分别为(55]。减少二硫化物键导致分离的二聚体和由此产生的蛋白质是高度不稳定,容易聚合(56,57]。
功能障碍在多个细胞病理机制与ALS回顾最近Cozzolino和同事58]。这些事件都与氧化还原调控包括氧化应激、蛋白质错误折叠和聚集,会引起,脂质过氧化反应和胆固醇酯化,线粒体功能障碍,受损轴突运输和神经丝聚合,自噬,ER应激(46,59- - - - - -68年]。然而,这些过程之间存在复杂的相互作用和疾病的确切病因学尚不清楚。仍值得商榷氧化还原失调是一个主效应或其他病理和协会的次要结果氧化还原调控和半胱氨酸氧化还原调控蛋白质丰富与这些机制尚不清楚。主要论述了氧化还原相关机制参与肌萎缩性侧索硬化症及其与氧化还原依赖或半胱氨酸的蛋白质。
3所示。可能的氧化还原调控细胞机制参与了肌萎缩性侧索硬化症
3.1。氧化应激
氧化应激产生活性氧的水平/ RNS超过正常的氧化还原信号所需的数量。虽然氧化应激与病理机制在ALS疾病过程中ROS / RNS的确切作用尚不清楚(9,69年]。活性氧导致永久性的氧化损伤主要细胞成分如蛋白质、DNA,细胞膜脂质,70年- - - - - -72年]。ROS已经检测到脊髓和SALS患者的脑脊液(CSF) (17]。水平的提高H2O2和氧化损伤蛋白和DNA也被观察到具有SOD1转基因小鼠(73年]。缺陷在Rac / Nox途径导致氧化还原失调也与SOD1有关G93A老鼠(74年]。此外失调的氧化还原regulated-tumour蛋白1,泛素羧基末端水解酶同工酶L1,和αB晶状体蛋白转基因SOD1被观察到G93A老鼠(75年]。
改变氧化还原体内平衡调节基因表达的转录因子核转录因子kappa-light-chain-enhancer等激活B细胞(NF -κB),激活蛋白1 (AP-1)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)[76年]。这些转录因子帮助维持体内平衡调节基因的表达。他们有一个氧化还原调控的半胱氨酸残基的DNA结合位点(76年)可影响由于硫醇氧化和可能受到活性氧的影响(77年]。直接关系的转录因子和氧化还原调控ALS是未知的;然而在NF -水平失调κB和HIF-1α一直在观察SALS病人,和激活的AP-1 SOD1基因突变表达细胞,表明潜在的氧化还原调控参与ALS病理学(78年,79年]。
SOD1及其抗氧化性能已被广泛的研究从氧化还原调控的角度在肌萎缩性侧索硬化症(80年,81年]。SOD1催化作用的超氧化物转化为过氧化氢和氧气和它经历循环还原和氧化的铜离子82年]。最初,它提出了ALS SOD1突变导致的损失的能力作为一种抗氧化剂,但进一步的研究表明,疾病不是与它相关酶活性(83年]。然而,在SOD1突变可以产生ONOO−或哦−并降低其催化能力超氧化物(84年)通过与一氧化氮反应(85年]。这些中间产品高度不稳定,已发现与其他氨基酸如酪氨酸。氮化蛋白质和高水平的硝基酪氨酸已发现在萨尔和歧视患者的CSF表明转译后的修改通过自由基产量存在于肌萎缩性侧索硬化症(17,86年- - - - - -88年]。氧化野生型SOD1的淋巴母SALS患者协会线粒体bcl - 2引起线粒体损伤(89年]。氧化损伤是一个重要的现象;然而,抗氧化剂治疗不是很成功90年]。
3.2。聚合和错误折叠的蛋白质
氧化还原失调不仅可以增加活性氧的生产/ RNS但也会影响蛋白质的构象和结构。SOD1的转译后的修改如有不良影响氧化SOD1的构象安排(91年]。Glutathionylation,转译后的修改111年的半胱氨酸残基,导致动荡SOD1结构(92年]。野生型SOD1夹杂物SALS病人所示表明其参与造成神经毒性(93年]。证据表明氧化野生型SOD1能折叠,形成聚集并获得相似的形态变异和有毒的功能在体外(89年,94年]。SOD1耗尽锌和铜改变了氧化还原活性和更容易氧化95年]。
氧化环境也会造成异常二硫化物联系和蛋白质聚合在肌萎缩性侧索硬化症(80年,96年]。SOD1包含异常二硫化物债券通常涉及到未配对的半胱氨酸残基半胱氨酸和半胱氨酸111在ALS转基因小鼠模型的脊髓96年]。研究表明,突变TDP-43聚合是由于二硫化物的增加引起的债券(97年]。类似的氧化应激导致异常二硫化物交联及亚细胞定位TDP-43 [97年付)以及积累到细胞质(98年]。SOD1基因突变容易形成单体、低聚物或夹杂物是不溶性(55]。目前尚不清楚如何构象变化引起错误折叠,但一个可能的解释可能是蛋白质结构的修改和变更通过氧化硫醇基的ROS,形成异常二硫化物键。
3.3。谷氨酸会引起
谷氨酸在哺乳动物中枢神经系统的水平远高于其他神经递质(5 - 10更易/公斤)指示谷氨酸神经元功能的重要性(99年]。然而,会发生在神经元谷氨酸水平增加,导致增加钙的摄入量和神经损伤(One hundred.,101年]。运动神经元尤其容易受到高水平的谷氨酸(102年]。从突触谷氨酸摄入量是由谷氨酸转运蛋白astroglial GLAST, GLT1,神经元EAAC1具有氧化还原调控半胱氨酸残基(103年]。谷氨酸N-methyl-D天冬氨酸(NMDA)受体也是氧化还原调控表明氧化还原功能障碍可能会进一步影响谷氨酸的监管。增加细胞内谷氨酸水平和减少吸收的谷氨酸突触曾被观察到在ALS患者(104年,105年]。事实上,Rothstein和同事显示缺乏GLT1运输车ALS患者(106年]。活性氧可以减少谷氨酸的吸收在哺乳动物107年];然而,钙含量增加导致线粒体功能失调的谷氨酸监管可能导致生产过剩的活性氧,导致氧化应激(108年]。问题是是否氧化应激导致谷氨酸失调,反之亦然。
3.4。脂质过氧化和胆固醇酯化
ER也是脂类和甾醇合成的主要网站109年]。脂质氧化应激的主要目标,通过连锁反应导致脂质过氧化过程(11]。鞘脂类中局部的质膜和膜ER,与胆固醇,加工成领域被称为脂质筏(68年]。脂质筏可以形成macroplatforms氧化还原信号,为细胞提供关键的中介功能(110年]。脂质过氧化和胆固醇酯化的发病机制涉及肌萎缩性侧索硬化症(68年,69年,111年]。会引起氧化应激改变鞘脂类代谢的积累导致长链磷脂质、鞘磷脂、胆固醇酯在ALS患者的脊髓和铜/锌SOD1老鼠。这发生在疾病的早期阶段发生前症状SOD1老鼠(68年]因此暗示异常脂质代谢在ALS的病理生理学。脂质在ALS失调的进一步证据来自研究报道,ALS患者表现出倾向高脂血症。此外,相关研究表明,ALS患者最高的低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)比有显著增加的生存时间和呼吸功能(112年,113年]。此外,最近,SOD1骨料之间的交互与脂质被发现改变脂质膜透性(114年]。
脂质过氧化等产品4-hydroxynonenal已发现上级ALS患者的脊髓比控制,这与修改星形谷氨酸转运体EAAT2,会引起111年]。会也与upregulation甾醇监管绑定元素1 (SREBP1)患者,脊髓的歧视和萨尔和SOD1G93A转基因小鼠建议胆固醇耗竭(115年]。此外,ALS和他汀类药物之间的联系,一个类的药物抑制3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶(β),可能表明,抑制胆固醇合成增加发病率(116年,117年肌萎缩性侧索硬化症(的),进展,和严重程度118年),虽然这是质疑(119年]。脂质筏改变也与ALS的发病机制。内生,野生型和突变体SOD1G93A蛋白脂质筏招募了隔绝转基因SOD1小鼠的脊髓120年]。因此,数据表明,氧化应激可能改变胆固醇和鞘脂类代谢和放松脂质筏氧化还原信号导致有毒的磷脂质和胆固醇酯的积累最终可能导致运动神经元死亡(68年]。
3.5。线粒体功能障碍
线粒体是重要的球员在氧化还原调控和氧化应激有可能引起线粒体功能障碍(70年,121年]。事实上,受损的线粒体是SALS病人的脊髓细胞中观察到122年- - - - - -124年]。线粒体基因组尤其容易受到氧化损伤(125年),从而增加细胞ROS可能扰乱线粒体功能。线粒体参与神经元凋亡信号通路通过线粒体蛋白质包括细胞色素c的释放到细胞质中(126年]。有大量证据表明,线粒体凋亡的分子成分发挥作用在神经退化SOD1啮齿动物和突变SOD1过表达在细胞培养(127年]。酶活性的线粒体细胞色素c氧化酶(COX)也减少了在SALS患者的脊髓细胞(122年- - - - - -124年,128年,129年]。线粒体已经被充分研究过与ALS发病机理。小鼠模型中描述退化或异常的线粒体(62年,130年),培养神经细胞模型(131年,132年],ALS患者(133年,134年),尽管所患线粒体如何与ALS尚不清楚。可能的解释包括抑制轴突运输、调节异常的钙缓冲(135年mitochondrial-dependent凋亡[]或激活128年,136年]。最近的研究表明,过度的TDP-43导致线粒体功能障碍和诱发mitophagy在细胞培养(137年]。活性氧和线粒体呼吸链的障碍也被观察到具有TDP-43模型(138年,139年]。
SOD1基因突变也被卷入线粒体呼吸复杂障碍(140年)、线粒体的氧化还原状态的改变,对氧化(141年]。如何SOD1功能的线粒体仍不清楚,尽管一些数据表明SOD1线粒体氧化还原状态的维护是至关重要的(142年,143年)和ALS基因突变影响线粒体SOD1的本地化或函数(135年]。然而,错误的SOD1突变被发现局部的各种隔间的线粒体144年]。值得注意的是,任何监管电子传递链的病理变化将导致更多的氧化应激(145年)引发进一步的细胞氧化还原失调,导致一个潜在的破坏和退化的恶性循环。
3.6。受损轴突运输
轴突的传输是一个关键机制所需的细胞在神经细胞生存能力。大多数蛋白质需要在轴突和突触终端必须沿着轴突运输在细胞内合成后的身体。类似RNA和细胞器也需要长距离运输,和这些运输过程需要分子马达,驱动蛋白、动力蛋白,肌球蛋白等操作沿着细胞的细胞骨架。功能障碍的轴突运输已经有据可查的肌萎缩性侧索硬化症(61年]。而许多研究表明在这一过程中动力蛋白(146年],一些还在ALS强调驱动蛋白的重要性,尤其是驱动蛋白重链KIF5A和KIF1Bβ运输线粒体,突触囊泡和大分子复合物。有趣的是,最近的一项研究表明,氧化野生型SOD1 immuno-purified从SALS病人组织抑制kinesin-based轴突运输的方式类似于歧视SOD1基因突变为常见的致病机制提供证据SALS和歧视(94年]。
神经纤维细丝(NF)积累在运动神经元是另一个的组织病理学特点ALS (147年,148年]。转基因小鼠,过表达NF子单元运动神经元发展受损轴突流的运动神经元疾病,为轴突缺陷导致运输延迟组件维护所需的轴突(149年]。然而,ONOO−中形成氧化应激nitrooxide和过氧化物会影响NF组装,导致NF积累在运动神经元8]。周和同事表明NF聚合与SOD1和一氧化氮合酶活动导致硝基酪氨酸形成NF (150年]。硝基酪氨酸可以抑制磷酸化重型或光线NF子单元,可能会引发运动神经元轴突运输以及死亡(150年]。总的来说,这些发现表明氧化还原调控和轴突运输障碍之间的关系在肌萎缩性侧索硬化症。
3.7。自噬
自噬是一个正常的体内平衡机制来处理大型蛋白质总量,受损的细胞器,长寿蛋白质。自噬应力结果当自噬小体的数量相对于降解蛋白质的比例增加。高水平的超氧化物和过氧化氢的存在物种可以诱导自噬在体外(151年),但因此,自噬可以进一步诱导氧化或nitrative压力从而形成一个恶性循环152年]。氧化还原特异表达活动也会影响自噬。组织蛋白酶,蛋白酶的一个类高度管制硫醇组(152年等)和其他关键调控自噬复合物Beclin 1和卢比孔河,也有半胱氨酸残基的存在(152年]。半胱氨酸残基的存在表明,氧化还原调控和可能受到活性氧的影响。ATG 4,另一个蛋白酶,被过氧化氢氧化的目标。然而,直接与ALS协会这些尚未被确认。改变自噬水平在SOD1曾被观察到G93A老鼠和零星的病人和家庭但是否增加水平保护仍有问题(153年- - - - - -156年]。
3.8。ER应激和蛋白二硫化物异构酶在肌萎缩性侧索硬化症(PDI)
ER是氧化还原调控活性氧的产生,另一个重要的位置。它扮演着关键的角色在蛋白质和脂质合成和蛋白质折叠。蛋白质错误折叠ER内触发ER应激导致的蛋白质反应(UPR)一个截然不同的信号通路,旨在缓解压力(157年]。虽然最初的保护,延长UPR引起细胞凋亡(158年,159年]。最近的研究表明,ER应激是早期和重要的ALS发病机理66年,158年,160年]。SOD1 ER应激诱导的动物模型,细胞中表达突变付和病人20.,161年]。氧化应激的脂肪酸组成的变化,线粒体功能,和/或蛋白酶体活动导致氧化应激,导致ER应激SALS患者(162年,163年]。PDI是一个ER伴侣蛋白诱导期间UPR,已经涉及到几种神经退行性疾病包括肌萎缩性侧索硬化症(164年- - - - - -166年]。
PDI属于一个大家庭foldases和监护人负责蛋白质二硫键的形成和异构化167年]。PDI家庭包括21个成员国具有结构相似但不同的功能(168年),都有一个相似的活性部位硫氧还蛋白(169年]。硫氧还蛋白是一种细胞内蛋白质调节氧化还原条件,有效对抗氧化应激(170年]。PDI ER最丰富,但也发现了其他的亚细胞位置如细胞核和细胞外基质(171年),它构成了细胞蛋白质总数的0.8% (172年]。酵母PDI晶体结构最近被解决(173年),这表明和域负责二硫化物键(图的形成1)。这些域包含一个氧化还原活性CGHC主题异构酶蛋白质二硫化物债券和参与氧化还原调控(173年]。PDI还包含和域负责衬底绑定(174年,175年]。错误折叠的蛋白质附着在疏水区域的倒U形结构(173年,176年]。c端地区艾滋病在多肽绑定和贡献女伴活动(177年]。与其他家庭成员相比,PDI具有广泛的底物特异性和可以与糖基化的交互以及nonglycosylated蛋白质(178年]。
4所示。PDI和氧化还原的监管
PDI形式蛋白质二硫化物债券在PDI硫醇的氧化活性部位半胱氨酸残基(179年,180年]。当PDI处于氧化状态转移的二硫化物基质从而氧化底物,成为减少本身。相反,基质需要二硫化物键中减少了PDI重排过程中状态从而减少氧化PDI (168年,181年]。这个不断循环调节ER内的氧化还原条件。包含三肽蛋白、谷胱甘肽还维护ER硫醇氧化还原内稳态的氧化和减少半胱氨酸残基之间的洗牌。谷胱甘肽也需要二硫化物异构化反应和重排的债券(182年]。PDI (−110 mV)的氧化还原电位低于其他家庭成员(183年)由于干预残留活性半胱氨酸之间的礼物从而促进二硫化物键(183年]。ERO1氧化PDI也协助二硫键的形成184年),但PDI还通过酶类氧化4,维生素K,谷胱甘肽过氧化物酶,quiescin巯基氧化酶(181年]。高水平的ERO1 ER应激过程中已经观察到加速蛋白质氧化表明氧化应激和ER压力之间的相互作用。硫醇基的电子的转移PDI ERO1导致生产过剩的活性氧,减少谷胱甘肽的水平可以减少和增加ERO1从而改变氧化还原条件(185年,186年]。因此,氧化还原状态的失衡ER可能导致失调的硫醇含有蛋白质和触发器。
4.1。在ALS PDI的角色
由于其功能在预防蛋白质错误折叠,PDI是重要的蛋白质质量控制(166年];也删除PDI embryonically是致命的187年]。因此,规范的表达PDI对正常细胞功能至关重要。现在有越来越多的证据表明在ALS PDI的角色。PDI水平调节转基因模型的ALS和脊髓组织的ALS患者(66年,158年]。超表达PDI也是预防SOD1基因突变介导的聚合,减少细胞死亡在体外(20.]。PDI coimmunoprecipitates SOD1和付家(158年,161年];它还与SOD1 colocalises、TDP-43和付家ALS患者显示PDI之间存在物理交互和其他关键错误折叠的蛋白质在肌萎缩性侧索硬化症66年,161年,188年]。也同样,PDI colocalises TDP-43与VAPB ALS组织和夹杂物黑腹果蝇肌萎缩性侧索硬化症(模型188年,189年]。一小模仿PDI的活性部位,二硫酚(±)-trans-1,以叔(mercaptoacetamido)环己烷(BMC),也是保护在细胞培养和减少变异SOD1聚合以剂量依赖的方式(20.]。进一步证据为二硫化物的角色交换活动在ALS来自研究表明,另一个PDI家人ERp57也是调节在转基因SOD1老鼠和ALS患者(66年]。此外,硫氧还蛋白也是调节在歧视患者的红细胞19]。
这些硫醇的upregulation含有蛋白质ALS表明细胞防御机制触发疾病防御氧化应激。然而,有证据表明,正常PDI是抑制疾病的保护作用[20.]。修改的活性部位硫醇集团通过直接氧化,S-glutathiolation S-nitrosylation,可能导致失活PDI(正常酶活性的13,190年,191年]。PDI最近被证明是S-nitrosylated在肌萎缩性侧索硬化症20.,192年)和其他神经退行性疾病如帕金森症和阿尔茨海默氏症。(191年]。S-nitrosylation期间增加RNS的生产时就会发生氧化应激导致的一氧化氮集团PDI(硫醇的一面20.,164年]。实验由陈和同事建议在S-nitrosylated PDI, SOD1基因突变形成的总量增加在体外(192年]。也有可能失活的PDI可能导致激活UPR中观察到其他神经退行性疾病(191年]。PDI机能活动的损失可以直接导致细胞凋亡,或间接氧化应激等一系列细胞异常和蛋白质错误折叠,这又导致细胞死亡(164年,166年]。因此PDI的氧化还原调控是一个关键的组件在维护一个平衡的氧化还原环境,并抑制其酶活性将导致细胞(图的重要后果2)。
神经元是很容易被氧化还原失调由于其高代谢需求,大尺寸,降低抗氧化剂之间保持平衡的能力和活性氧(15]。在肌萎缩性侧索硬化症等疾病、氧化应激和PDI改变酶活性,通常可以减少ROS和错误折叠蛋白质的负担,会造成严重破坏神经元。由于多种机制参与神经退化,在氧化还原调控失衡会导致不平衡生产自由基物种,因此引起线粒体损伤,会引起,从而提高自由基的水平(193年]。此外,过多的自由基也能导致DNA损伤,也可能导致聚合NF (194年)和其他蛋白质结构的不稳定,从而诱导ER应激和凋亡。自ALS是一个缓慢的进步的障碍可能是提出这些循环事件,由于损失PDI的机能活动,可能会逐渐导致神经元退化。在这种情况下,PDI的氧化还原调控功能可能会因此有重要的保护作用。
5。结论
氧化还原调控在真核细胞内稳态的重要机制,尤其是神经细胞含氧量很高(15]。许多细胞过程依赖它,包括线粒体的正常运转和ER,钙调节,轴突运输、调节自噬,蛋白质折叠。氧化还原失调和ALS之间的联系也变得有据可查的文献中,虽然这些链接的方向性和他们的根本原因仍然未知。一个可能的关键球员在ALS是PDI,氧化还原调控的作用,ALS发病机理的主题是新的研究。减少的关键蛋白质参与硫醇,任何PDI活动失调可导致氧化应激和氧化还原失调。由于其活动,PDI本身也包含一个活性部位硫醇基建议也可以受到氧化应激的影响,导致不断升级的循环,使得氧化还原失调。PDI如何成为非功能首先仍不清楚,尽管一些论文指出S-nitrosylation有角色20.]。无论其确切作用,任何机制来提高PDI应该有一个还原的催化活性影响神经元的氧化应激水平。因此容易推测PDI作为一个可能的治疗目标治疗肌萎缩性侧索硬化症。
确认
这项工作得到了澳大利亚国家健康与医学研究理事会(项目赠款454749、1006141和1030513),肌萎缩性脊髓侧索硬化症协会(美国),澳大利亚,MND研究所伯利恒格里菲斯研究理事会(Henry H罗斯MND研究慈善基金会澳洲扶轮健康和大脑的基础。美国Parakh持有拉筹伯大学研究生研究奖学金。