文摘
脑缺血发起一连串的不利事件包括glutamate-associated会,细胞内钙积累,形成活性氧(ROS),膜脂质降解,和DNA损伤,导致细胞内稳态的破坏和缺血性脑组织的结构性破坏。脑缺血引发急性炎症,这也加剧了原发性脑损伤。因此,减少氧化应激(OS)和表达下调炎症反应是值得考虑的选项作为缺血性中风的潜在治疗靶点。因此,代理商能够调节两大因素将构成有前途的治疗方案,因为临床有效neuroprotectants尚未发现并没有特定的治疗中风是可用的。因为他们的能力调节氧化应激和炎症反应,很多注意力都集中在一氧化氮的作用捐助者(点头)作为神经保护药物在脑缺血再灌注损伤的病理生理机制。鉴于其短期治疗窗口,点头似乎适合外科手术期间使用涉及瞬时动脉遮挡,或早期治疗急性缺血性中风,也可能作为补充治疗神经退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默、氧化应激损伤的重要推动者。在本文中,我们关注的角色点头尽可能对缺血/再灌注神经保护药物治疗。
1。介绍
当大脑血流中断,导致剥夺氧气和营养细胞;这种情况是缺血性中风。恢复通量,或再灌注,可以减少损伤,但只有当这是执行早期缺血发作后,和其有效性受到二次伤害,主要是通过氧化应激(OS)和炎症反应,导致细胞死亡的凋亡[1]。
值得注意的是不仅影响神经元缺血性损害。因此,近年来神经血管单元的概念一直强调,强调不仅需要保护神经元,但也在大脑中所有细胞(2- - - - - -5]。在已知漏洞的神经元和星形胶质细胞相比,人们认为内皮细胞往往更抗缺血性或氧化损伤(6]。因此,要想成功,中风治疗应该广泛有效,必须保护所有神经元,大脑中的神经胶质和内皮组件(7]。
局灶性缺血后,主要神经元死亡迅速出现在核心区域,紧随其后的是二次死亡缺血半影,发展多个延迟激活的细胞死亡通路。在缺血性损伤的核心,第一个活动是三磷酸腺苷(ATP)储备的快速下降(8]。因此,所有依赖资源进程逐渐停止活动,导致跨膜电位的变化。随之而来的去极化(计价缺氧去极化)产生大量Na+,Cl−,Ca2 +细胞内与K+流出(9]。
核心缺氧缺血性去极化诱导释放神经递质谷氨酸等。一旦释放,谷氨酸产生去极化peri-infarct现象,从而增加能源消耗和促进Ca2 +大量进入细胞(10]。
细胞内钙的增加2 +在神经元和胶质细胞启动一组核和细胞质的事件产生脑深部组织损伤,包括以下:Ca2 +线粒体过载(妥协已经影响ATP生产和促进线粒体的过渡孔);增加操作系统,激活大量的Ca2 +端依赖酶。这些酶包括蛋白酶、激酶、磷脂酶和内切酶,破坏生物分子(10]。此外,细胞内钙增加2 +也促进了生产不从本构合成酶、酸中毒和peri-infarct去极化,导致损伤的起始;后,炎症和激活凋亡现象有助于增加伤害(2]。
操作系统是一个主要的机制与中风和各种神经退行性疾病,主要在老年痴呆症和帕金森(了11,12])。最接受理论关于神经退化在帕金森病是指操作系统损坏的主要原因在黑质神经元。此外,在阿尔茨海默病,操作系统生成的作用β淀粉样蛋白,导致大量条目的Ca2 +和半胱天冬酶的激活,导致神经元死亡(13,14]。
缺血期间,活性氧(ROS)和氮物种在缺血半影可以生成,但也可以在再灌注损伤(15,16]。的确,现在证实尽管维护部分或完整的保护脑组织血流量是至关重要的,它是在再灌注时矛盾引发过度生成活性氧,如超氧化物阴离子自由基()、氢氧自由基(哦•)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮(NO),导致神经元死亡增加了氧化蛋白质,破坏DNA,和诱导脂质过氧化反应17]。
Reperfusion-induced ROS有助于减少没有可用性负责缺血后内皮功能障碍(18,19]。在缺血期间,减少O2可用性降低的活动没有合酶,生产而不是没有;后,再灌注期间,O的到来2没有合酶活性增加。这些可以通过促进nitrosative产生有害影响压力和减少的可用性没有保护内皮完整性。
在过去的十年里,取得了令人瞩目的进步在理解基本分子机制的神经元死亡。然而,临床有效neuroprotectants尚未发现并没有特定的治疗中风是目前可用的。的实验数据支持这样的观点,减少操作系统应该继续成为一个潜在的中风治疗的可行目标20.]。此外,炎症反应需要考虑作为一个潜在的目标治疗缺血性中风(21]。因此,代理商能够调节两大因素将构成有前途的治疗方案22- - - - - -25]。
2。缺血性损伤和免疫反应:大脑炎症
它现在已经建立了中枢神经系统(CNS)能够提高对大多数威胁刺激免疫反应,即居民细胞产生炎症介质包括细胞因子、前列腺素,自由基,补充趋化因子、粘附分子招募免疫细胞和神经胶质和小胶质细胞激活(了21,26- - - - - -28])。小胶质细胞和促炎细胞因子的作用在中枢神经系统的特征在大脑模型侮辱,如实验中风,最常见的缺血性损伤(26]。如前所述,脑缺血引发急性炎症,也会加重原发性脑损伤。尽管炎症应该适应,促炎细胞因子的释放经常被与神经元有害后果和髓磷脂相关(29日]。
早期中枢神经系统炎症的控制是一个谨慎的平衡,既太多和太少炎症会导致减少或延迟复苏。炎症是否神经毒性或保护可能依赖于上下文和炎性介质的位置与受伤,和炎症反应的时机可能确定的结果(见表127])。
例如,肿瘤坏死因子-α(TNF -α)调节距离的一个进化病变导致二级梗塞增长,而细胞因子诱导远离缺血性损伤所带来的神经保护(30.]。肿瘤坏死因子-α可以提高凋亡过程通过其行动1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)在急性缺血,会和慢性模型(阿尔茨海默病、多发性硬化)神经退化31日]。肿瘤坏死因子-αβ和白介素1 (il - 1β)在脑缺血产生神经毒性的升高诱导一氧化氮合酶(间接宾语),而在没有进气阀打开的情况下,细胞因子似乎有助于神经保护和可塑性,强调语境的作用[32]。
有重要的认识到血管炎症差别保护内皮功能和对这些组成部分的神经保护现象和可能拥有添加治疗对中风损伤(33]。然而,临床有效的神经保护治疗脑损伤的研究仍然处于早期阶段(34]。多的关注都集中在没有船保护操作系统的作用和炎症(35]。因为操作系统与炎症和内皮功能障碍共存,确定抗氧化状态可能有助于监测的进展一氧化氮捐助者(点头)治疗。各种结构不同的点头,释放不作为自由基(不•)或作为一个没有离子(没有+/不−),显示减少OS /炎症和增加脑血流量35- - - - - -38];因此,这些可以被认为是有吸引力的候选人中风的治疗制剂在实验模型。
3所示。一氧化氮捐助者(点头)作为神经保护药物在缺血性中风
3.1。一氧化氮在缺血性中风
一氧化氮(NO)扮演着双重角色,也就是说,神经保护和神经毒性,在脑缺血再灌注损伤的病理生理学39]。没有合成的号,其中有三个亚型:nNOS;以挪士,诱导或免疫NOS(间接宾语)。前两个是既定的表达及其活动是依赖于细胞内钙的变化2 +水平,伊诺行为在Ca2 +独立的方式(40]。基线浓度没有大脑的主要是因为nNOS活动,其次以挪士。伊诺并不表示在生理条件下(41,42]。
在大脑中,以挪士主要由血管内皮和脉络丛(43]。虽然eNOS-NO生产总额的一小部分大脑NOS的活动,这种酶是至关重要的脑血管血液动力学的规定和保护内皮完整性从炎症、氧化、促凝血的刺激。它已经证明了eNOS-derived没有进行清除ROS (44和抑制细胞粘附分子的表达45),血小板聚集(46),白细胞粘附[47]。
缺血期间,没有浓度降低,因为缺氧(41]。然而,再灌注后,生物合成的分子主要由触发overactivation nNOS,体现在nNOS(−−)小鼠(48)或与特定抑制剂如7-NI (41,49]。Glutamate-induced Ca2 +超载在缺血性神经元负责nNOS-derived没有[的崛起50]。没有回报的生理浓度水平大约1小时再灌注后[48,49,51)再增加12 h之间由于伊诺表达式和8天后52,53]。伊诺来源在这个阶段包括小胶质细胞(53),星形胶质细胞(54),内皮细胞(55),白细胞(渗透56]。iNOS-NO派生的数量是100 - 1000倍,由nNOS (57]。
因此,没有推导来自不同来源(神经元,大脑血管,神经胶细胞和中性粒细胞)可能施加影响的进化脑损伤后不同跨度为缺血性侮辱(42]。因此,使用相对的选择性抑制剂NOS亚型和转基因小鼠有助于澄清没有在脑缺血再灌注损伤的作用如下。
以挪士活动总抑制基因敲除小鼠(以挪士−−)呈现他们高血压48),更容易缺血再灌注损伤,大梗塞相比控制和更严重的减少脑血流量(CBF) [48,51,58]。相反,过度的以挪士类黄酮诱发的保护作用[59]。以挪士相比,梗死体积和神经元死亡不断地下降了nNOS基因缺陷或nNOS抑制(48,60- - - - - -64年]。nNOS废除也会减少65年),nitrosative压力(63年,66年阿,2−生产(67年),会使calpain和caspase-3缺血性病变(61年,64年]。此外,在再灌注,iNOS-produced没有导致脑损伤(42,68年]。伊诺表达式是由核转录调节因子(NF -κBκB)二级中度炎症刺激如TNF -α(69年)和il - 1β(70年由氧化自由基[],也71年]。由于大量的没有由进气阀打开,这种酶高过氧亚硝基生产和相关重要nitrosative损伤生物分子(72年]。
因此,nNOS介导神经元损伤早期,伊诺导致神经损伤晚期,而以挪士活动可能保护(41,42,73年]。是否这个分子是有益的或有害的影响取决于细胞室中没有生成,在其浓度,对环境的氧化还原状态,在缺血性脑损伤的发展的阶段42,48,73年]。
除了参与缺血,伊诺的表达在星形胶质细胞和小胶质细胞和大量的生产没有造成多巴胺能神经元死亡的神经病理学实验帕金森病(74年,75年]。老年痴呆症患者的大脑中,亚硝基化蛋白质的是组织损伤的标志(76年),在海马和大脑皮质特别高。β淀粉样蛋白的存在足以引发伊诺激活星形胶质细胞和小胶质细胞77年]。此外,nNOS活动反应性星形胶质细胞围绕β-淀粉样蛋白斑块内嗅皮层和有关DNA碎片在CA1和CA4领域(78年),而有一个相关性神经原纤维缠结和老年斑的减少以挪士毛细管水平(79年]。
据没有在脑缺血的双重角色,有一个理由的使用没有促进治疗后不久发生的局灶性脑缺血神经保护策略(42,53,80年,81年]。eNOS-NO表明干预的神经与血管的保护机制不可能是最有效的最优数量交货时合适的源在正确的时间在一个适当的环境82年]。
3.2。一氧化氮捐助者(点头)
一氧化氮捐助者是药物的异质群体的共同特征是能够释放没有或NO-related物种,如Nitrosonium离子(没有+)或硝酰离子(没有−),在体外或在活的有机体内独立,对其内生资源(83年]。以下是点头最常用于临床和基础研究:有机硝酸盐(如硝酸甘油,isosorbide-5-mononitrate, nicorandil,季戊四醇四硝酸酯);S-nitrosothiols(例如,S-nitroso-N-acetylpenicillamine和S-nitroso-glutathione);sydnonimines(例如,molsidomine SIN-1);NONOates (JS-K SPERMINE-NONOate, PROLI-NONOate)和硝普酸钠(84年]。表1说明了点头对实验性脑缺血的影响。
尽管这些都是点头,他们有不同的药代动力学和动态资料,确定其生物效应的类型和程度。这些影响的主要因素是没有释放的方式,没有生成的数量,它被释放的时间。此外,其中一些生成替代产品它们的新陈代谢过程中可能产生或分解。这些产品可能会出现在数量不超过独立或副作用(92年]。
例如,有机硝酸盐,最常见的点头用于冠状动脉疾病,需要酶bioactivation为了交付没有(93年]。他们的主要作用是在血管层,通过增加静脉电容和冠状血管舒张(84年]。S-nitrosothiols是异质群体特征的亚硝基连接由一个硫原子的化学键硫醇(83年]。S-nitrosoGlutathione (GSNO)被发现在活的有机体内并在有机硝酸盐代谢是一个重要的中介。是剩下的还有亚硝基硫醇分解得到合成。这些化合物作为NO-carriers, NO-reservoirs,中间体亚硝基化蛋白质。他们也有能力将不同物种通过链硫醇,没有释放分子本身。这个功能没有反应的可能性降低形成ONOO−,或者和其他分子反应nitrosylate这些(94年,95年]。Sydnonimines释放不自然,没有酶活性。与此同时生成过氧化物,可能没有生成ONOO结合起来−。这一过程释放出大量的氢氧自由基,从而增加其prooxidant潜力(96年]。因此,这些化合物被认为是过氧亚硝基捐助者点头,并利用多nitrosative应力诱导的实验模型。NONOates分解自发的解决方案,在生理pH值和温度,没有与生物分子相互作用和浓度的方式;因此,他们通常使用是没有任何释放模型(90年]。
硝普酸钠(SNP)是一种复合组成的铁核心包围五氰根离子(CN−)分子和Nitrosonium离子(分子之一+)。SNP不解放没有自发在体外,但确实需要减少部分(单电子转移)通过各种减少代理存在于膜细胞。还可以发布没有SNP的光解。除了不,SNP可以释放,在水溶液中,一系列的氧化剂和自由基物种,如铁、氰化物、超氧化物,H2O2,和氢氧自由基浓度成正比97年- - - - - -99年]。因为nitrosative和prooxidant潜在的内在不同的点头,这些被广泛用作模型神经损伤(更详细的审查,请参阅[83年,84年,94年])。
3.3。钠Nitroprusside-Induced神经毒性
SNP对细胞和组织的潜在不利影响已经广泛使用在活的有机体内和在体外研究nitrosative和操作系统损伤的机制。虽然许多药理作用引起的SNP归因于没有分子,几个在体外研究[One hundred.,101年]透露其他生物SNP的独立属性没有一半,由于大量的副产品发布在其分解(如氰化物、铁,ROS)。
在体外,SNP通常是神经毒素。这种化合物可以导致人类神经母细胞瘤细胞株的细胞毒性SH-SY5Y通过操作系统。此外,SNP处理激活(ERK1/2)通路Akt通路,使其失去活性,导致细胞死亡(102年]。此外,抑制ERK激活或外源性超氧化物歧化酶(SOD)治疗保护人类黑色素瘤从SNP毒性103年]。此外,在海马神经元,SNP和bcl - 2 SIN-1能够减少和增加伯灵顿的表情随着caspase-3激活,导致神经元凋亡[104年]。浓度神经元死亡后被诱导小脑颗粒细胞暴露在SNP的氢氧自由基生成,以及通过增加铁的水平和脂质过氧化反应(105年]。在胆碱能培养细胞,SNP损害的乙酰Co-A氧化代谢抑制胆碱乙酰转移酶、丙酮酸脱氢酶活动的线粒体和细胞质。这种效果触发操作系统和减少神经元生存能力(106年]。
除了SNP,其他点头能够引起细胞毒性在体外。在皮质神经元文化中,ATP耗竭和蛋白质硝化SIN-1诱导神经毒性,这抵消了增加血红蛋白(没有清道夫),SOD, ONOO清道夫,证明损害的主要中介在这种情况下是ONOO−(107年]。在相同的细胞培养类型,神经元生存能力相比显著降低DETANONOate暴露后的控制。这种效应与过氧化氢酶活性和表达下降有关(108年]。
同样,SNP被用来诱导神经毒性在活的有机体内。虽然不是模仿一个特定的神经病理学,快速和局部神经退化造成的髓鞘脱失SNP,注入大脑时,提供了一个非常实用的工具,研究单个分子的角色球员,可以参与的直接和顺向损害隐含在神经退化过程。在动物模型中,SNP导致急性和本地化excitotoxic脑实质内注入时细胞死亡。这种破坏也关联到一个短暂的炎症反应(109年]。造成的神经退化SNP伴随着小胶质激活和促炎细胞因子的诱导肿瘤坏死因子-α和il - 1β。注射外源性肿瘤坏死因子-α被证明加剧造成的损伤和炎症SNP通过特定和瞬态小胶质细胞激活的居民109年];相比之下,废除内生TNF -的生产α基因也是有害的,因为它延迟小胶质激活,之后以过度的方式表达。然而,这些影响并不IL-1B扩展。因此,这表明源,时机和剂量的肿瘤坏死因子-α优势在决定命运的神经元和髓鞘SNP-induced神经毒性(29日]。
此外,当注入到黑质,SNP诱发急性增加脂质过氧化反应,这是被不,氧合血红蛋白,和去铁胺(铁螯合剂),这表明操作系统了,至少部分由铁SNP的一部分110年,111年]。因此,SNP和其他点头大脑神经元的文化或薄壁组织通过建立操作系统造成损害,nitrosative压力、细胞氧化代谢的干扰。通过这些机制主要是凋亡的死亡通路激活。
然而,它应该考虑点头的细胞毒性效应不一定是由于没有的存在,因为它除了培养基本身不会引起神经毒性(112年];因此,其他化合物也点头的一部分分子可以传递不同的效果。这样的国民党,其毒性更多的在于其内容的铁(110年,112年,113年)和氰离子(114年),而不是在其没有内容,或者如SIN-1的情况下,其分解释放超氧化物阴离子和羟基自由基,导致大量ONOO的生产−(96年]。
最后,它应该考虑cytoprotective和生理效应的描述(例如,血管舒张、神经传递、内皮保护)需要极小浓度(pico -摩尔),而有害影响发生在更高的浓度,特别是在操作系统(93年]。在文化和在大脑内的应用程序中,点头浓度通常属于微观管理——毫克分子范围。因此,点头的直接接触与神经元在文化或intraparenchymally加上这些可能是模仿的高浓度overactivation nNOS或伊诺缺血后再灌注期间或其他神经退行性疾病(83年]。图1描述了信号通路参与了神经毒性的影响。
3.4。一氧化氮作为一个抗炎和神经保护代理
与证据在前一节中反应的基础上没有铁和ROS, 1994年Chiueh建议和相关捐赠化合物不得防止操作系统诱导多巴胺黑质纹状体系统由small-molecular-weight铁复合物(115年]。从那时起,越来越多的报道已经证实有效的神经保护和抗氧化剂的行为没有大脑的帕金森病的实验模型116年- - - - - -120年]。此外,没有显示抑制低密度脂蛋白氧化的脂质过氧化作用121年,122年)为了防止neurotoxin-induced多巴胺能神经毒性(112年,118年,123年,124年)和保护细胞免受OS (125年- - - - - -127年),保护这些在活的有机体内通过抗氧化和凋亡机制(118年]。
在海马体,没有介导细胞转导机制,调节神经可塑性(128年,抑制神经元凋亡细胞死亡(129年]。因此,不可能是神经保护或恢复中风后(130年- - - - - -132年创伤性脑损伤(后),133年,134年),在阿尔茨海默病(135年)、抑郁(136年]。
3.5。没有捐赠者对各级对脑缺血再灌注损伤神经保护作用通过影响细胞的氧化状态
SNP和SPERMINE-NONOate能够减少梗塞大小瞬态局部脑缺血后早期管理(87年]。同样,S-nitrosothiols (GSNO和吸附)和SIN-1另外降低梗死体积和提高神经系统性能(38,88年,89年]。血液流动、SNP GSNO,快速提高CBF界限不明的地区管理时出现再灌注(38,80年,89年]。
此外,预处理和缺血后管理SNP变弱的caspase-3 ischemia-induced增加6 h(再灌注会使神经细胞凋亡,抑制增加物的磷酸化,c-Jun, bcl - 2 (61年,65年]。nNOS这种效应是通过亚硝基化,减少其生产。这意味着SNP可以调节靶细胞中没有新陈代谢。在局部缺血,SNP和S-nitrosothiols减少脂质过氧化和硝基酪氨酸形成等离子体,这是与更少的氧化和nitrosative压力,神经保护,和更少的抗炎作用38]。
点头在缺血再灌注损伤的影响也与炎症反应的调制,这些影响可能是最大的神经保护效应影响脑缺血和再灌注后的药物类型。保护神经组织缺血再灌注损伤是不足以保护大脑实质,但也必须保存着完整的血脑屏障(BBB)。因此,大脑血管内皮的控制是至关重要的血管炎症和氧化反应,白细胞游走,炎症介质的产生能够蔓延到神经组织(26]。在生理条件下,eNOS-NO负责维护血管内皮的完整性。但在缺血条件下,内皮功能障碍可能会抵消模仿eNOS-derived没有神经功能的血管内政府点头(137年]。控制内皮炎症和氧化反应反过来允许限制它们对居民的影响脑细胞的,尤其是在那些有炎性表型,如小胶质细胞和星形胶质细胞。因此,有效的神经保护应包括保护BBB和元素(138年,139年]。
在活的有机体内,高表达的肿瘤坏死因子-α,il - 1β,伊诺在局灶性脑缺血后小胶质细胞和星形胶质细胞减少GSNO。同样,GSNO诱导小胶质细胞和巨噬细胞的减少在界限不明的地区,这是与细胞粘附分子的表达,比如ICAM-1减少内皮细胞(56]。减少表达粘附分子(ICAM-1和E-selectin)也证明了SNP和吸附在相同的模型38]。
抗炎作用也在其他neuronal-damaged模型,如实验性自身免疫性脑脊髓炎(140年和创伤性脑损伤134年]。在两种条件下,点头抑制细胞粘附分子的表达和血管免疫细胞的渗透进入中枢神经系统,后来导致减少促炎细胞因子的表达的损伤。这意味着更少的BBB完整性受损,神经保护的一项指标。
在中枢神经系统之外,SNP保护其他器官免受炎症损伤。在心脏手术,SNP减少心脏细胞因子释放141年- - - - - -143年),改善缺血后心脏功能(143年]。在缺血再灌注损伤的实验模型,比如那些在肾脏144年和肺145年),SNP变弱促炎细胞因子的表达,减少leukocyte-endothelium附着力,分别。
3.6。一氧化氮捐助者的抗炎机制
在体外研究已经阐明的一些机制的抗炎效果点头。能够很好的证明,脑缺血,再灌注,导致核易位NF -κB到核心和缺血半影146年,147年微血管),以及受影响的地区(148年,149年]。NF -κB是一个先天免疫的关键调节器,炎症和细胞生存和增殖150年]。这种诱导转录因子是由两个亚基。有五个单元,可以组合收益率homo -或NF的形成κB: p50 p52,:, p65 (RelA),和RelB151年]。C-Rel-containing二聚体的激活增加神经元抗缺血(152年]。此外,流行的异质二聚体在脑缺血和再灌注是由p50 p65-inducible子单元,和它的激活导致缺血后损伤的发病机理(146年,152年,153年]。NF -κB以潜在的形式维持细胞的细胞质中我一定会抑制κB蛋白。磷酸化的我κNF - B版本κB通过允许其易位到细胞核,它与NF -绑定κB图案,随后激活靶基因。反过来,一个酶复杂对我负责κB在特定的丝氨酸残基磷酸化,所谓的我κB激酶(IKK)。激活IKK诱导NF -至关重要κB活动(154年]。
在缺血性脑,大范围的刺激可能会触发激活NF -κB包括等以下:缺氧(155年];il - 1、TNF -α(156年];操作系统(157年];谷氨酸(158年),和NOS活性,如nNOS和进气阀打开159年]。Overactivation NF -κB记录缺血后神经元(147年),星形胶质细胞(53),小胶质细胞(160年),在内皮细胞(149年]。虽然在某些海马神经元NF -κB有一个本构行为与神经元生存(150年],overactivation p50 / p65异质二聚体在神经元、神经胶质,和内皮细胞缺血,导致急性神经退化。在神经元,NF -κB易位与细胞凋亡有关(146年,147年),而在神经胶质和血管内皮,NF -κB激活炎性表型(53,149年,160年]。
因此,阻断炎性表型激活NF -κB可能会扰乱的级联事件高潮中促炎的脑组织破坏。在人类内皮细胞,添加外源没有通过限制GSNO TNF -α激活NF -κB在时间和浓度的方式(161年]。这也是通过SNP在刺激与il - 1α,il - 1β、il - 4和有限合伙人(162年]。NF -κB抑制实际上是由本构活动持续以挪士,因为它的抑制,没有炎症刺激,引发核易位NF -κB (156年,161年,162年]。通过抑制转录因子的激活,没有有效块单核细胞粘附,以及NF的促炎的目标基因的表达κB,如肿瘤坏死因子-α,il - 6,进气阀打开,V-CAM、ICAM-1 E-selectin, cox - 2 (70年,156年,162年- - - - - -164年]。
在星形胶质细胞和小胶质细胞,点头也NF -差别通过对这些展品抗炎概要文件κb在BV2初级大鼠星形胶质细胞和小胶质细胞,GSNO减轻伊诺生产通过抑制NF -的能力κB结合DNA (53]。因此,不仅能够调节NF -点头κB在血管层,而且他们拥有的能力影响胶质细胞反应和限制其生产的进气阀打开,促炎细胞因子和其他分子和prooxidant酶潜在有害的神经元细胞。
抑制NF -κB由外生没有被记录在不同的水平。在脑缺血环境中,激活NF -κB发生,至少在某种程度上,通过活性氧(165年]。以前的研究表明,最重要的来源之一ROS在缺血性脑是通过花生四烯酸的代谢环氧合酶(COX) [166年,167年]。cox - 2表达增加脑组织中全球(后168年和焦167年,169年脑缺血。考克斯的ROS产生的过氧化物酶一步反应中前列腺素G2转化为前列腺素H2 (170年,171年]。因此,降低cox - 2活动减少氧化损伤的缺血性脑167年,169年]。无捐助者GSNO和SNP能表达下调LPS-induced通过抑制NF - cox - 2蛋白表达κ小鼠单核细胞(B DNA结合活动172年]。因此,这两种药物可能的候选人在脑缺血神经保护的抗氧化剂。此外,没有是过氧化物清除剂;因此,不可能抑制NF -κB通过清除超氧化物阴离子(162年]。
此外,SNP能干扰直接与NF -的能力κB可能促使进入细胞核。具体来说,NF - SNP使其失去活性κ由硝化酪氨酸p65亚基的B - 66和酪氨酸- 152。这种蛋白质改性抑制伊诺mRNA表达和防止NF -的激活κ肿瘤坏死因子- B的目标基因α刺激(164年]。S-nitrosylation p50亚基的半胱氨酸- 62也被证明是一个主要的抑制机制的监管p50绑定到其共识目标DNA序列(173年]。
对我κB -α,我外生不增加mRNAκ与NF - B水平和稳定形成的复杂κB (161年,172年]。这个稳定与S-nitrosylation IKKß半胱氨酸- 179,降低其能力使磷酸化κB (174年]。此外,没有干扰我的瞬态退化κB -α诱导细胞因子(70年]。这三个行为诱发消极监管NF -κB dna结合活性的点头。图2总结了神经保护行动的点头。
4所示。结束语
了解中枢神经系统和免疫系统之间的相互作用可以更深入地了解不同的病症,会涉及中枢神经系统炎症和潜在药理的人数增加的目标。
伟大的变化观察到的影响引起点头,从神经保护到毒性,可能是由于实验中使用大剂量的多样性,实际上主要是遥远的从现有生理浓度。清晰的浓度不存在生理上是至关重要的发展中定量的理解没有信号,没有进行实验模拟现实,知道是否没有浓度变得异常疾病(175年]。几个独立的证据表明,没有经营生理浓度的数量级低于near-micromolar秩序一度被认为是正确的。
因此,生理浓度范围从100点(或低于)5纳米(综述(175年])。因此,建立可靠的方法来指导微电极测量的浓度和新开发的(最可预见的)进展没有定量成像传感器的信号在亚细胞实时维度和组织在活的有机体内将促进这个基本的进步,但不稳定,区域。
除了点头浓度,考虑政府相关通路(血管内、腹腔内或直接进入媒体文化在体外),以及捐赠者的细胞类型对其行动,连同细胞氧化还原状态(reduction-oxidation),因为这些因素决定的选择将受到影响或修改的信号通路的作用。
因此,治疗这些分子必须认真执行,因为他们可以为一个组织或细胞类型是有益的和有害的。鉴于其短期治疗窗口,点头似乎适合外科手术期间使用涉及瞬时动脉遮挡或早期治疗急性缺血性中风(87年]。
目前,翻译在体外来在活的有机体内临床中风模型需要进一步研究,显然,需要翻译在活的有机体内动物模型的临床药物治疗急性缺血性中风的条件,这就需要克服三期试验的病人。
确认
这项工作是支持的部分大学德瓜达拉哈拉(UdeG)授予P3E / 2012/137505 d . Ortuno-Sahagun和赠款CONACyT-Mexico授予2012 - 180268和PROMEP / 103.5 / 12/8143 a . e . Rojas-Mayorquin。作者向作者道歉的作品没有被回顾和那些文件没有收到他们价值的强调。他们还向作者道歉,他们的工作没有被适当地引用由于空间限制和/或他们的知识的局限性。