文摘
Nitro-oxidative压力(NOS)在衰老中起着基础性作用,以及在神经退行性疾病的发病机制,和抑郁症(MD)。后者是一种非常常见的精神疾病,其特征是加速老化、神经退化,高发病率与年龄相关的疾病,和过早死亡;所有的这些条件在氧化还原内稳态的改变找到一个解释。如果老化,神经衰弱,抑郁症共享一个共同的生物在他们的病理生理学基础,常见的治疗工具可以追究这些疾病的预防和治疗。作为一个例子,抗抑郁药被证明存在神经保护和消炎物质,刺激神经发生。同时,抗氧化剂,刺激抗氧化防御系统和互动与单胺能的系统显示抗抑郁活性。这个话题可能会导致进一步的研究,在不久的将来,扩张的治疗可能性NOS-related障碍的治疗。
1。Nitro-Oxidative压力
反应性氧/氮物种(ROS / RNS)是细胞代谢的副产品,主要来自线粒体(1]。更具体地说,ROS是活性分子来源于氧气,可以自由基(过氧化物),氢氧自由基(最活性及细胞毒性可能),或nonradicals(过氧化氢)。它们也可以被归类为离子(过氧化物)和nonions(过氧化氢)。相反,RNS活性物种来自氮可分为离子(过氧亚硝基)或nonions(一氧化氮)。ROS和RNS参与许多生理过程,如细胞反应压力,自噬的调制,线粒体网络,信号和细胞凋亡2,3]。然而,高活性物种,他们会导致nitro-oxidative损坏的蛋白质,脂类,DNA,和糖,从而负面影响细胞功能(4,5]。ROS的潜在有害影响,RNS中和的内源性抗氧化防御系统,包括非酶的酶促抗氧化剂,如谷胱甘肽、维生素C、类黄酮、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(6,7]。此外,某些化合物称为“上游的抗氧化剂,因为它们防止活性氧的形成/ RNS(如抗炎药、钙拮抗剂)。当氧化还原体内平衡(平衡oxidants-nitrosants生产和消除)失败,从而导致活性物种的优势,“nitro-oxidative压力”(N和操作系统)发生(8]。
2。号和衰老
号衰老中起着重要的作用。衰老的“氧化应激假说”是由一些证据支持:(a)的物种寿命与抗氧化活性;(b)增强抗氧化的酶的表达增加长寿;(c)的自由基损伤和亚硝基化蛋白质随年龄的增加而增加;(d)减少卡路里摄入量减少ROS的产生和增加寿命9]。因此,氧化损伤引起的活性氧会导致生理功能受损,增加疾病,发病率和减少寿命,描述老年(10]。氧化的逐步积累,错误折叠的蛋白质是典型的老化过程和在神经退行性疾病的发病机制中起着核心作用,它实际上是主要认为是与年龄相关的疾病(11,12]。大脑似乎特别容易NOS损伤,特别是老化,抗氧化剂防御机制更有效13]。一些数据突出显示NOS的重要性强调在大脑衰老:(a) DNA氧化损伤,主要影响线粒体DNA (mtDNA),增加老年人的大脑(13- - - - - -15];(b) polyunsatured脂肪酸是相当容易ROS和枯竭的老年人,与后果认知(13,16];(c)衰老和与年龄相关的疾病与炎症有关,刺激小胶质细胞的激活;后者代表了一种防御性反应,但它也是一个自由基的来源,并阐述其长期激活导致氧化损伤和神经元细胞死亡(13,17]。“衰老的线粒体自由基理论”,假设ROS-related mtDNA损伤会导致衰老,受到质疑的最近的证据表明(a) mtDNA突变可能被复制生成的错误而不是通过积累氧化损伤和(b) ROS介导应激反应与年龄相关的损害,参与信号(18]。这些新的收购,那么,建议一个更复杂的氧化应激在衰老中的作用。事实上,ROS发挥核心作用的线粒体呼吸功能的下降,以及在mtDNA突变的发生和改变的基因表达典型的老化(19]。氧化应激,通过表观遗传酶活性的改变,dna甲基化、组蛋白修饰,可能导致表观基因组“老龄化”,这与老年人的深层障碍组织(20.]。即使RNS,通过亚硝基化和硝化,扮演一个角色在调制的信号以及老化。由于与年龄相关的转录因子的激活nitrosative压力似乎与年龄相关的疾病的一个重要原因。例如,过氧硝酸盐导致核转录因子的激活卡巴B,目前已经证实参与神经退行性疾病和癌症的发病机理9,21]。事实上,NOS发挥根本性作用不仅在相当数量的nonneurodegenerative障碍的发病机制(如糖尿病[22),动脉粥样硬化(23)、青光眼(8),和精神疾病24]),而且特别是在神经变性的发病机制(如阿尔茨海默氏症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,和多发性硬化症25- - - - - -27])。
3所示。加速老化的抑郁症(MD): NOS压力的作用
抑郁症(MD)是一种非常常见的精神疾病28,29日]以加速老化、神经退化、高发病率与年龄相关的疾病,和过早死亡30.,31日]。临床医学博士的照片连同严格情感症状,经常赤字纳入认知功能(例如,在注意力障碍,工作记忆、执行功能)(32,33]。有时候,认知是深深地受损的鉴别诊断痴呆成为必要;在这些情况下,然后使用术语“抑郁假痴呆”(34]。脑功能和神经可塑性在MD深刻蚀变,从而解释了在内存中抑郁症状与障碍和浓度35]。解剖改变证实了这个障碍,如体积减少的关键脑区(例如,前额叶皮层)36),神经元细胞的损失(35,37],减少脑血流量(38]。氧化应激已经证明参与认知障碍的发生(39,40]。此外,氧化应激水平增加和/或抗氧化剂不足代表认知衰退的风险因素(41]。号压力似乎发挥作用在MD的发病机制及其相关的条件下,如加速老化、神经退化,高发病率与年龄有关的疾病和死亡率上升30.,31日]。医学的特点是(a)低效率的抗氧化防御系统(42];(b)号;(c) inflammatory-neurodegenerative条件(31日,43]。受损的抗氧化防御系统暴露身体的负面影响ROS和更高水平的氧化应激,证明号压力的高水平的生物标志物在MD (44]。我们前面提到的证据表明NOS和老化;类似的结果也出现在MD。事实上,氧化mtDNA损害已经证明在这种精神障碍,甚至可以代表某些线粒体疾病的表现(45- - - - - -47]。此外,即使在MD polyunsatured脂肪酸的数量的减少,尤其是在关键的大脑区域,如前额叶皮层(48,49]。高水平的抗体氧化脂质也被证明(31日]。炎症,从而导致增加生产的活性物种(43),目前公认的发病机制的关键MD (50:-肾上腺轴(HPA)的激活,激活的小胶质细胞,促炎细胞因子和前列腺素的生产机制还发表在文献[51,52];此外,“疾病行为”,相关的促炎细胞因子的生产,回忆起抑郁症的症状(50]。细胞因子通路似乎参与机制,可能会导致从萧条到痴呆进展(53]。因此,NOS和炎症的作用pathopsysiology MD (31日,51),也可以提供一个解释抑郁症和神经退化之间的频繁协会(31日),这使得一些学者怀疑抑郁症应该被认为是神经退行性疾病(44]。MD获得进一步的新解释可信度,如果深变化的神经发生,发生在这个障碍,是考虑54]。之前的报告数据,似乎表明,MD股票类似的生物变化与衰老和年龄相关的疾病,尤其是神经退行性的。事实上,抑郁症是常与心血管疾病、中风、痴呆和阿尔茨海默(53,55,56),它的特点是预期的基因表达变化的差别(例如,对这些脑衍生神经营养因子(BDNF)),这通常发生在老年人大脑(57]。同一基因在正常大脑衰老可以负责大脑相关疾病;根据模型的“age-by-disease分子相互作用,”大脑衰老会刺激的生理变化,以及环境因素和遗传变异,可以支持与年龄相关的疾病的发生58]。加速老化发生在医学也证明了这一事实,在这种精神障碍,有一个缩短的端粒长度,表示累积测量压力(30.,59,60]。端粒DNA蛋白质复合物,帽线性DNA链的末端,从而保护DNA损伤(30.];累积接触NOS和炎症有牵连在缩短过程(30.),后者导致过早的细胞死亡(30.,59,61年]。这些发现支持了假设号过程中扮演着重要的角色在MD加速老化的发生。
4所示。NOS在老化,神经衰弱,MD:治疗的影响
号是深入参与老化,神经衰弱,抑郁症,这是条件严格互相联系(9,31日,55]。这一证据不仅投机价值,而且治疗的影响。事实上,如果老化,神经衰弱,抑郁症共享一个共同的生物在他们的病理生理学基础,常见的治疗工具可以追究这些疾病的预防和治疗。作为一个例子,抗抑郁药被证明存在神经保护和抗炎作用52,62年,63年和刺激神经发生62年]。慢性抗抑郁药物治疗似乎支持BDNF的表达,从而保护神经元免受不利影响的压力(64年]。脑源性神经营养因子的增加,减少小胶质细胞活化和氧化应激,提供了一个解释的预处理和后处理的保护作用与抗抑郁药物酞对实验性脑缺血神经元损伤(65年]。并行,抗氧化剂,刺激抗氧化防御系统和与单胺能的交互系统,显示抗抑郁活性(66年- - - - - -68年),一个健康的神经生理学的基础(69年]。例如,有利影响老化的膳食补充ω- 3脂肪酸对心血管、神经和精神疾病还没有已知的(69年]。此外,抗抑郁药的叶酸在一定程度上是由于它的抗氧化性(70年]。
5。结束语
虽然具体分子机制老化、抑郁和神经退行性变的不深入,证据到目前为止报道给我们带来了下面的“生物级联”(总结在图1):生产之间的不平衡和消除活性氧/ RNS(由于受损的抗氧化剂防御,以及三个病理生理现象)的炎症条件证明了细胞N和OS-related赔偿。间接改变影响细胞功能,基因表达,蛋白质折叠等等,代表了“沃土”aging-depression-neurodegenerative紊乱。由于这些改变是共享的三个病理生理现象,他们频繁的联系似乎找到一个生物学上的解释。这个话题可能会导致进一步的研究,在不久的将来,扩张的治疗可能N和OS-related障碍的治疗。
