文摘
无数人类预防研究的证据,支持之间存在的绿茶多酚类物质消费和减少患癌症的风险。前列腺癌是男性最常诊断肿瘤在西方国家,这是同意这个腺被特别容易受到氧化应激过程,往往与肿瘤发生有关。茶多酚被广泛研究在细胞培养和动物模型,抑制肿瘤的发生和进展。前列腺癌出现合适的初级预防保健的目标,因为它生长缓慢,在症状出现之前,从而为治疗干预提供一个相对较长的时期。事实上,通常诊断在50岁或以上的男性,甚至适度延缓疾病的进展可以显著改善患者的生活质量。虽然流行病学研究还没有取得决定性的结果chemopreventive和抗癌作用的茶多酚,有增加的趋势,使用这些物质作为保守治疗对病人诊断为晚期前列腺癌。这里,我们打算审查最近的观察有关茶多酚对人类前列腺癌的风险,为了更好的轮廓对预防前列腺癌的潜在的就业。
1。介绍
在过去的十年中,前列腺癌(PCa)是最常见的诊断男性肿瘤在西方国家,尽管最近的重要进展,它继续代表恶性肿瘤死亡率的主要原因。高发病率的原因是未知的。种族和民族PCa发病率和死亡率的差异是众所周知的,非裔美国人是风险最大的诊断,其次是白人和西班牙裔人。亚裔美国人似乎是风险最低的PCa (1]。一般来说,PCa似乎偶尔继承(少于10%)。这些观察突出假设多个基因和环境因素之间的相互作用有意义的PCa发展的决定因素。
饮食被认为是最可能和行列式的环境危险因素。假设结果加强生态研究表明PCa发病率迅速增加在亚洲移民同化西方饮食和生活方式,而在亚洲男性,尽管生活在原来的国家,受到西方生活方式,倾向于用大豆、茶、鱼、水果和蔬菜消费红肉和脂肪类食物(2]。的分子机制、种族、遗传、环境条件影响主成分分析的发展,仍然是一个问题的讨论。
大量实验证据表明,饮食和生活方式因素行为通过促进慢性炎症和/或氧化应激导致DNA损伤,表观遗传修饰,或其他与癌症有关的改变开始。总之,到目前为止,实验数据表明,抗氧化剂和抗炎剂可能产生一个有前途的作用预防PCa (3]。事实上,(1)增生性炎症萎缩(PIA)已被建议作为一个前兆前列腺上皮内瘤(PIN),合并与高档销(HGPIN)大约34%的癌症病变(4]。慢性炎症可能破坏上皮细胞并导致增生性病变,可能销病变,和前列腺癌的前兆5];(2)一些证据表明,氧化应激后不平衡的活性氧(ROS)生产和细胞抗氧化防御系统,是一个最关键的aging-associated前列腺癌形成因素。累积ROS作用可能导致脂质,蛋白质和DNA损伤(6]。前列腺是特别容易受到氧化应激,炎症可能是因为和荷尔蒙管制流程和表观遗传修饰,经常发生在器官。
值得强调的是,PCa主chemopreventive干预是一个合适的目标,因为它是一个独特的恶性肿瘤,一般生长速度非常缓慢,在症状出现之前。因此,它提供了一个相对较长的时期治疗干预,因为它的长延迟,它通常是诊断在50岁或以上的男性,甚至适度延缓疾病进展时可以显著改善患者的生活质量。
考虑到大多数已知的化疗治疗对PCa有副作用的风险,有增加的趋势采用保守治疗患者诊断为先进的PCa更少,这可能不需要治疗。事实上,这些类型的肿瘤相对懒洋洋的,几乎从不局部治疗后复发,可能需要一个简单的观察等待。
为了获得新的额外的机会改善无毒chemopreventive策略,营养物质消耗,尤其是茶多酚,可以代表一个重要的临床挑战。
茶,全世界最受欢迎的饮料消费水后,得到的干叶子的植物茶树已经被广泛的研究,对预防癌症的影响。绿茶的主要多酚类物质,通常被称为儿茶素,(-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG),(-)儿茶素(EGC), (-) -epicatechin-3-gallate (ECG)和(-)表儿茶素(EC),显示meta-5 7-dihydroxyl团体在一个环(7)和di - B环或trihydroxyl团体,代表抗氧化反应的主要网站(8]。EGCG和ECG窝藏D环酸(酯),目前最大的抗氧化活性(图1)。上述特点使茶多酚与活性氧反应(超氧化物自由基、单线态氧羟基/过氧化氢自由基、过氧亚硝基)(9),防止强烈的金属离子螯合剂,ROS输出以下几个化合物自动氧化。由于充当好的捐赠者氢键的能力,准确预测对茶多酚的溶解性和渗透性,此刻,一个难以捉摸的目标(10]。
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茶多酚可以抑制肿瘤发生和肿瘤进展,在不同器官网站,在不同的动物模型对人类癌症。许多证据强调,这些化合物影响酶活性和信号转导途径,导致细胞增殖抑制,细胞凋亡增强,以及抑制血管生成和细胞入侵,最终抑制疾病的发展。
迄今为止,一个绿茶多酚类物质消费和减少癌症风险之间的联系也是由人类癌症预防研究,虽然流行病学证据还没有取得决定性的结果对PCa chemopreventive和抗癌作用,这可能是由于不同的混杂因素11]。
2。吸收机制在PCa细胞系
几种机制参与吸收抑制癌症的形成/进展最近看过的许多作者(12- - - - - -15]。当然,吸收,通过他们的抗氧化活性,能够满足ROS和螯合过渡金属,生产过程中所有的致癌作用阶段。然而,据报道,也总会可以是一个来源的活性氧生成,诱导氧化应激,从而激活凋亡通路(16]。
吸收,尤其是EGCG,能够调节过多的细胞信号通路癌细胞转变和生存的关键,包括,但不限于,增殖蛋白激酶(map激酶),核factor-kappa B (NFκB)和胰岛素样生长因子(IGF) / IGF - 1受体途径。
关于前列腺特异性过程吸收能和差别影响雄激素受体(AR)对这些前列腺特异性抗原(PSA)表达(14,17]。
下面,我们报告最可能的吸收机制的行动在一些PCa细胞系。
2.1。抑制细胞增殖和细胞周期阻滞
gtc展览ant-proliferative效果与androgen-sensitive和androgen-insensitive人类PCa细胞。效果是由细胞周期放松管制和诱导细胞死亡18]。
我们表明,吸收特定的行动是癌症,因为总会能够诱导增长逮捕在猿猴病毒40永生的前列腺上皮细胞(PNT1a)和致瘤的androgen-independent PCa细胞(生物),而正常的人类前列腺上皮细胞没有显著影响,即使EGCG是在高剂量19]。的集成电路50EGCG的大约40到200不等μ米,根据细胞系类型(LNCap < PNT1a < DU145 <生物),以及实验的长度,从24到72小时(18,20.]。我们的结果证实了其他作者在正常成纤维细胞(20.,21]。LnCap和DU145细胞,EGCG治疗导致细胞周期阻滞在G0/ G1阶段(剂量依赖)和细胞周期蛋白激酶抑制剂WAF1 / p21和凋亡诱导,无论基于“增大化现实”技术的存在或p53细胞状态。细胞窝藏一个活跃的p53蛋白对EGCG剂量低于p53突变的细胞(18]。
结果表明:EGCG治疗LNCaP DU145细胞引起的感应G1反过来,步细胞周期蛋白激酶抑制剂,抑制cyclin-cycline-dependent激酶(CDK)复合物的G0/ G1阶段,从而引起细胞周期阻滞,可能不可逆过程最终导致凋亡细胞死亡(22]。
2.2。细胞凋亡
Hastak et al。23)报道,EGCG LNCaP发生凋亡细胞主要通过调制相关的两个途径:(i) p53稳定由特定蛋白质磷酸化的差别和对这些小鼠双2分钟(MDM2)介导的肿瘤抑制p14ARF;(2)- NF的监管κ活动,导致减少proapoptotic Bcl2家族的蛋白表达。EGCG-induced p53稳定导致其下游目标上调WAF1 / p21和伯灵顿;因此,EGCG产生伯灵顿/ Bcl2比率的变化,转变职业之间的平衡——/凋亡蛋白的细胞凋亡。第一个事件触发还存在级联激活,其次是poly-ADP-Ribose聚合酶(PARP)解理和染色质的碎片。p53蛋白失活,用小干扰RNA,呈现LnCap细胞抗EGCG-mediated细胞凋亡。另一方面,稳定转染,生物细胞(被赋予一个突变和灭活p53蛋白)与野生型p53 cDNA编码,他们允许旁路电阻EGCG-mediated凋亡(24]。消融p21和伯灵顿赋予通过抑制细胞的生长优势caspase-dependent细胞凋亡的线粒体途径。
肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体/ Apo2L配体(跟踪/ Apo2L)被认为是一种很有前途的候选人为癌症治疗,即使可能会出现耐药性的出现限制了其使用。
西迪基et al。25)报道,EGCG治疗糖分会让TRAIL-resistant LNCaP通过调制TRAIL-mediated凋亡细胞的凋亡通路。跟踪/ Apo2L结合EGCG时,表现出增强的细胞凋亡活动,表现为三个主要的分子事件:(i)增加PARP的乳沟;(2)支持/凋亡Bcl2家族蛋白质调制,有利于细胞凋亡;(3)协同抑制凋亡抑制剂及随之而来的半胱天冬酶激活。
2.3。反或氧化剂效果和二期Detossifying酶的激活
总会被证明在DU145抑制细胞生长,诱导细胞凋亡,通过增加活性氧形成和线粒体去极化。尽管分子机制仍不清楚,GTCs-induced凋亡无关Bcl2的家人,EGCG没有改变Bcl2, BclX (L)和坏的表达式,在这个细胞株(26]。
核factor-E2-related因子2 (Nrf2)是一种转录因子,起着关键作用的抗氧化剂和氧化应激反应,通过激活第二阶段解毒或抗氧化酶(27,28]。EGCG,以及其他亲电试剂天然化合物,能够激活一个核心(EpRe)抗氧化反应元素,存在于许多基因的启动子区域参与细胞氧化应激反应(28,29日]。被广泛接受的模型诱导EpRe-mediated抗氧化基因表达,也可能为EGCG,涉及Nrf2的磷酸化,从而增强Nrf2积累和后续EpRe绑定(28]。
激活蛋白1 (AP-1)是一个redox-sensitive转录因子,能传感细胞氧化还原状态的修改,调节基因的表达,包括pro-survival基因,在氧化反应和亲电压力。
Nair et al。30.)表明,EGCG,当管理的生物一起萝卜硫素(SFN)能够减少AP-1归纳。作者还证实,由“在网上”分析,守恒的转录因子结合位点的存在在Nrf2 AP-1启动子区域,表明基因表达变化引起SFN EGCG,可以通过共同调制调解Nrf2和AP-1通路(30.]。
2.4。NF的调制κB信号和抑制炎症通路
NFκB是一个氧化还原敏感的转录因子,经常在肿瘤和癌症细胞系中,已经建议调节多种细胞功能,包括炎症、免疫反应,增长,细胞死亡。NFκB位于细胞质中,绑定到其抑制剂κB;一旦抑制剂释放,NFκB发生磷酸化,其次是原子核的易位。
EGCG可以减少NF的DNA结合活性κB,和减少NF的p65亚基的表达κB在LNCaP细胞,刺激肿瘤坏死因子阿尔法。NFκB超表达主成分分析的一个重要目标是由于各种下游的监管目标,包括cylcooxygenase-2蛋白(cox - 2)23]。
LNCaP (androgen-dependent)和生物(雄激素独立)前列腺癌细胞,EGCG显示抑制有丝分裂原刺激cox - 2表达通过一种机制可能涉及转录因子的调控,像NFκB,而不是直接绑定到酶(31日]。此外,LnCaP和生物细胞治疗EGCG和cox - 2抑制剂导致:(i)增强细胞生长抑制;(2)caspase-dependent诱导细胞凋亡和PARP劈理;(3)抑制过氧物酶体proliferator-activated受体γ;(iv) NFκB抑制,与两个奇异的影响相比使用代理,这表明他们发挥协同作用32]。
基质金属蛋白酶(MMPs),一般参与细胞外基质降解,因此在PCa和发挥重要作用在肿瘤进展和入侵。NFκB是关键转录因子参与调节基质金属蛋白酶基因。
在DU145细胞Vayalil和Katiyar33]表明,EGCG抑制MMP-2和MMP-9(动态和静态形式表达式)通过剂量依赖性抑制磷酸化细胞外signal-regulated激酶(ERK1/2)和p38通路。抑制转录因子的激活c-jun和NFκB也会发生。
西迪基et al。25观察到EGCG,管理结合,可以抑制LNCaP细胞入侵和迁移的潜力。作者发现的作用是通过抑制介导的表达以下因素:血管内皮生长因子(VEGF)、尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)和检验1和2。显著抑制MMP-2和9蛋白表达和活动发生时,在老年病的金属蛋白酶组织抑制剂1。
2.5。胰岛素样生长因子(IGF)轴,增殖作用(MAP)激酶通路,Phosphoinositide-3激酶(PI3K / AKT途径)
有人建议,IGF轴在PCa发病中扮演相关角色和发展。绑定的IGF1同源受体激活细胞内酪氨酸kynase域,产生许多基质蛋白的磷酸化,包括MAP激酶级联的成员和PI3K / AKT。MAP激酶和PI3K / AKT通路均参与的复杂调制信号通路调节细胞增殖过程,生存和死亡,和能动性,通常在致癌作用改变了。
据报道,EGCG抑制igf - 1受体活动集成电路5014μ米(34]。治疗DU145和LNCap细胞subapoptotic EGCG剂量减少IGF-induced生长(35]。
西迪基et al。36发现EGCG能够:(i)减少PI3K和phospho-Akt水平,(2)增加ERK1/2 DU145和LNCaP细胞水平。生物细胞治疗与EGCG ERK1/2通路激活的结果,也就是说,不依赖mitogen-extracellular signal-regulated激酶(MEK),直接负责ERK1/2上游激酶激活,这表明一个MEK-independent信号机制。预处理PI3K抑制剂的生物部分减少了EGCG-induced ERK1/2磷酸化和细胞增殖抑制。这些结果表明,通过MEK-independent ERK1/2激活,PI3-K-dependent信号通路部分负责生物细胞的抗增殖EGCG的影响(20.]。
2.6。雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)
实验证据表明,雄激素参与PCa开发和发展,是基于“增大化现实”技术的雄激素作用的重要中介。基于“增大化现实”技术的详细机制激活和修改函数PCa了(37- - - - - -39]。短暂的、基于“增大化现实”技术是核受体激活通过绑定同源的配体,如睾酮和5 alfa-dihydrotestosterone,顺向离解的热休克蛋白(通常有界在休息状态)。激活过程包括几个辅活化因子招聘。激活AR包含雄激素调节基因的转录响应元素在PSA基因启动子,特别表现在前列腺,已被广泛用于主成分分析筛选,在过去的20年里(40]。最近的一份报告通过荧光共振能量转移(FRET)基于试验提供了证据,EGCG是雄激素的直接对手的行动。
EGCG能够身体与配体结合域的基于“增大化现实”技术代替high-affinity-labeled配体(IC50:0.4μ米)(41]。
LNCaP不同等级不同,EGCG抑制细胞增殖,PSA表达式,并基于“增大化现实”技术的转录活动,在浓度由10 - 20μ米范围内(42,43]。对PSA的影响表达可能与减少的基于“增大化现实”技术的游戏活动,但它也应该考虑,EGCG,在体外,可以通过直接的行动规范PSA在转录和翻译机制(44,45]。
3所示。PCa绿茶多酚化学预防的转基因小鼠模型
缓慢进展理解PCa生物学由于一些动物研究模型的肿瘤发病和进展,可用来研究人类疾病这个独特的光谱。转基因老鼠正在越来越多地用于描述PCa发展的分子机制和潜在的新的化合物作为药物化疗/ chemopreventive反对它。肿瘤动物模型提供一个快速增长的长延时比较人类PCa,另一方面,使疾病的理想目标化学预防策略。鼠标背外侧前列腺叶功能相当于人类前列腺周围区,从大多数人类癌症的产生(46]。临床前研究与吸收或纯EGCG,管理人类实现剂量,进行转基因动物和异种移植肿瘤模型,小鼠和人类细胞系,来自原发肿瘤或转移,已经植入皮下注射(47,48]或注入intraprostatically [49]。
研究人类的目标上限,原地小鼠模型显得比原位细胞株移植更适合。事实上,转基因小鼠表现出的不同细胞之间的相互作用,组织和人类前列腺癌激素隔间合适。几行中转基因小鼠模型,生成转基因小鼠前列腺的腺癌(流浪汉)已经研究的很透彻,为大量的临床前试验。表达转基因小鼠显示进步的形式的前列腺疾病,组织学上类似人类的主成分分析,从轻度上皮内瘤(PIN)到可怜的分化腺癌(PD)最后阶段转移性传播(50]。流浪汉模型,SV40早期基因(T, T抗原标记)的控制下最小的老鼠Probasin发起人−426 / + 28-fragment [50),使得转基因表达雄激素依赖性,限制它背外侧的上皮细胞和腹侧前列腺叶,因此废除p53和Rb功能(51)和灭活蛋白磷酸酶2 (PP2A),特别是在这个组织(52]。
在很多实验研究由Gupta et al。53)和其他作者(54- - - - - -57],流浪汉老鼠从8岁到32周,收到0.1%口腔灌注95%的吸收丰富的混合物。动物,终止流浪汉老鼠相比,呈现显著延迟原发肿瘤发病率和几乎完全转移抑制作用;前列腺和泌尿生殖系统的重量,一个著名的肿瘤生长指数,降低(64%和72%,分别地。),关联与增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。
胰岛素样生长因子通路IGF / IGFBP-3一直建议规范PCa增长和发展通过逐渐增加激活在癌症的发展。
后吸收政府流浪汉老鼠明显下降IGF / IGFBP-3比率(54),伴随着一个抑制下游涉及PI3K / AKT信号级联,MAPK通路。同样,一个平行的抑制血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶MMP-2, MMP-9表达和演示(55]。此外,作者表明,metastasis-promoting Mts1 (S100A4)水平,通常会增加癌症的发展,导致明显减少,钙粘蛋白水平,逐渐失去了在癌症恶化,恢复(56]。此外,NFκ通常B途径活性,激活是肿瘤分级的函数,降低了EGCG 32周后治疗,当巴克斯和Bcl2之间的平衡的变化,有利于细胞凋亡,也发生57]。
在同样的实验条件下,我们发现,100%的流浪汉老鼠进行了主成分分析在24周的年龄,表现出肿瘤细胞吸收淋巴管transendothelial通道,只有20%的动物收到0.3%的吸收(口腔灌注),开发肿瘤(19,58- - - - - -60]。流浪汉小鼠肿瘤生长逮捕,一系列事件表明,H3的差别,如对这些组蛋白(这个过程通常影响染色质结构和基因表达),增长upregulation arrest-Specific基因1 (GAS1)和抑制Mini-Chromosome维护蛋白7 (MCM7)标记的DNA合成,基本的复制,这是异常表达在不同癌症类型。
clusterin(有趣的是,分泌蛋白的水平CLU)和信使rna,与疾病发生和发展大幅下调,导致积累逐步吸收后的前列腺政府和20%的动物不会被探测,PCa,尽管接受总会解决方案。与这些观察相关,肿瘤恶化抑制时,细胞器致力于蛋白质合成和分泌活动,内质网和高尔基体,大大降低了出现在前列腺,暗示可能改变蛋白质转译后的过程(60]。我们建议CLU可能参与chemopreventive行动所吸收的流浪汉老鼠(19]。
哈珀et al。61年),治疗后一群流浪汉老鼠几乎纯饮用水中EGCG的0.06%,证明了复合只能通过减缓PCa发展行动。EGCG抑制早期(12个月大的老鼠),但是没有迟到(28-week-old老鼠)主成分分析的阶段。治疗导致了许多不同的影响:基于“增大化现实”技术,IGF1,及其受体水平下降,apoptosis-reduced细胞增殖,并phospho-extracellular signal-regulated激酶1/2,cyclooxygenase-2,诱导一氧化氮合酶减少活动。为了更好地解释数据,值得注意的是,绿茶多酚生物利用度和转换是关键因素,可以限制复合活动在活的有机体内;儿茶素,作为一个单一的代理,可以提供一个低生物利用度和/或其快速的新陈代谢缓慢,当稳定的天然绿色多酚的混合物。此外,在比较实验工作时必须注意流浪汉老鼠殖民地通过不同的背景压力。事实上,遗传背景可能产生深远影响的某些方面肿瘤起始/进展在这个动物模型。
最新的实验工作Adhami et al。62年]证实0.1%的饮用水中吸收的功效流浪汉老鼠,在主成分分析的定义阶段开始出现和发展:6周(正常前列腺),12周(销),18周(高分化腺癌,WD), 28周(低分化腺癌,PD),最后癌症发展。患肿瘤生存的确是扩展到38周6周组的老鼠,但只有在18周组24周,相比19周终止控件。此外,明显抑制IGF及其下游目标只在早期干预时启动。
研究设计是作为应对人类临床试验的结果,基于替代和互补的绿茶疗法,显示hormone-refractory PCa舞台上影响很小(CRPC) [63年,64年优质销舞台上),但发生率较低(65年,66年]。
广泛的实验室研究在多种动物模型始终显示吸收抑制活动对前列腺癌形成(14)和建议的重要性确定最脆弱的PCa阶段对吸收人类的化学预防。
4所示。可能的PCa绿茶多酚化学预防的人类
4.1。主成分分析:统计和化学预防策略的重要性
PCa是第二个最常见的癌症在美国男人1 6一生中发展它的风险。美国国家癌症研究所(NCI)估计,大约有217730新发病例PCa会在2010年被诊断,将有大约32050 PCa死亡(67年]。在欧洲,PCa已成为最常见的男性non-skin癌症肿瘤,估计有382000例发生在2008年(68年]。发病率迅速增长在过去的二十年里,和利率显著影响PSA测试,以及潜在的癌症检测在前列腺手术。
最近的一份报告显示前列腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌筛查试验,6个年度PCa筛查项目跟踪结果(10年)导致数量的增加诊断癌症,在筛选军团,但没有见过癌症特异性生存优势的组织。因此,真正的可能性“overdiagnose”和“over-treat”癌症并不危及生命,必须仔细考虑在[69年]。合理解释低侵入性的功效激进的干预,这是黄金标准在临床实践中在PCa的诊断后,依靠这种疾病是生物异构及其自然历史几乎是不可预测的。某些癌症增长缓慢,显示懒洋洋的,而另一些则咄咄逼人,很快就会发展到先进的转移阶段,这几乎是一种无法治愈的疾病(70年]。因此,它是重要的,紧急寻找预防策略,有效的疾病仍处于早期和潜在可治愈的阶段。PCa是一个理想的候选人化学预防,因为它有一个高患病率、长延迟,它可能是致命的。预防策略可能携带高经济效益相关的医疗系统降低成本与PCa诊断和治疗,此外,它可能有一个深刻的积极影响患者的生活质量,减少与根治手术相关的发病率(尿失禁和阳痿)71年]。
4.2。流行病学证据的绿茶在PCa化学预防功效
PCa病因是多方面的,但其发病率的显著差异“东方”和“西方”之间的文化表明,饮食和生活方式因素发挥着重要的作用在疾病发展和进展。这是迁徙的研究表明,亚洲男性的大力支持,他们搬到美国和西方的生活方式,采用风险明显高于PCa相比,本机亚洲同行(72年,73年]。
在过去的二十年里,喝茶和癌症之间的关系一直是一个受到许多研究者的研究兴趣。不幸的是目前,许多流行病学研究存在冲突的结果对绿茶在预防癌症方面的作用。最近,观察性研究的探索性分析支持了假设绿色,但不是红茶,对PCa可能有保护作用。总共六个流行病学研究,包括两个病例对照研究以及四个群组研究,在降低发展中主成分分析风险评估绿茶作用[74年- - - - - -79年]。边缘统计显著减少疾病发展提出了绿茶摄入和增加,此外,只有病例对照研究(优势比,或= 0.43;95%置信区间:0.25—-0.73),而不是前瞻性群组研究(OR = 1.00;95%置信区间:0.66—-1.53)达到统计上显著的结果80年]。
负在流行病学数据和相互矛盾的结果可能是由于研究设计缺陷和许多不可控变量,像茶输液成分和制备方式(温度),吸收生物利用度,饮食和生活方式的人包括在这项研究中,和最后但并非最不重要,吸收代谢能力的遗传差异。
4.3。药代动力学研究中,第一阶段的临床研究中,吸收代谢和组织分布
Polyphenon E GTCs-enriched和定义产品,几乎无咖啡因(< 0,5%)由三井诺有限公司,一个由美国食品和药物管理局新药研究。它含有80%至98%的总重量儿茶素,与EGCG的主要成分,占50%到75%的材料。
Chow et al。81年,82年几个药代动力学阶段执行我的研究(在健康的志愿者)利用Polyphenon E(胶囊)来确定系统后单个或多个剂量茶多酚可用性和各种剂量条件(200、400、600、800毫克的EGCG)。在单剂研究中,Polyphenon E与纯EGCG对药代动力学参数的差异(81年];管理后,在四个剂量水平以上,平均EGCG血浆浓度峰值(C马克斯)是,,,ng / mL。类似的结果纯EGCG管理后,在同一浓度,建议吸收和Polyphenon E没有任何影响EGCG药物动力学。应该注意的是,茶儿茶素在人类生物利用度很低,导致血浆浓度5到50倍小于浓度发挥生物活性在体外(14]。
在多个剂量研究中,同一作者评估效果和安全后慢性Polyphenon E管理局(82年),最后总会不积累在体内,对人类健康是安全的。
第三个药代动力学研究从同一作者(83年),评估禁食或美联储的角色状态Polyphenon E生物利用度(400、800、或1200毫克的EGCG),认为C马克斯免费的儿茶素(EGCG、EGC、EC)可以增加约三倍,当管理在禁食状态。第一项研究证明吸收能被探测到的绿茶消费后的前列腺组织表明,在短时间内(5天)的绿茶连续摄入(1.42 L的酿造茶分为5每日剂量),前列腺吸收浓度分别为0.1,0.043,0.040,0.0021 (EGC nmol / g组织),电子商务,EGCG,和心电图分别84年]。
4.4。原则和二期研究证明绿茶PCa化学预防和治疗功效
有5干预研究评估总会对PCa治疗或预防的影响(63年- - - - - -65年,85年,86年]。三个患者随访时间开放二期试验,在病人诊断为耐阉割PCa (CRPC) [63年,64年,86年),一个是飞行员的概念研究,执行评估吸收能力降低癌症发病率在定义良好的患者群,轴承癌变前的病变(HGPIN) [65年]。
最近的研究中,随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验评估的影响短期Polyphenon E政府与PCa男性将接受根治性前列腺切除术(85年]。
试验的主要终点(报告64年)是确定的能力列举了绿茶粉生产42岁男性PSA水平下降与临床CRPC证据。只有一个病人,在42岁,体现一个暂时的PSA水平下降50%基线,在6个月跟踪。本研究的阴性结果需要批判性的考虑;应该考虑注册人口由男性晚期癌症的阶段,获得性耐药标准激素剥夺疗法,而且列举了总会准备采用。
Choan et al。63年)发表的一项研究结果旨在评估一个标准化的绿茶提取物的作用(吸收250毫克/天)PSA水平或疾病进展的衡量标志,最少2个月后治疗。只有15岁,就读的19个病人,完成至少2个月治疗,他们都表现出进步的疾病前4个月。此外,一个非常小的人口与晚期癌症的阶段,对以前服用激素治疗,被认为是。
令人鼓舞的结果的基础上,通过我们和其他人在PCa化学预防动物模型(19,53,62年),我们的研究小组进行了一个概念验证试验中精选高危患者队列开发PCa (65年]。我们招收60 HGPIN诊断、患者被随机分配接受,根据一项双盲过程,标准化的吸收配方(600毫克/天),或相同的安慰剂胶囊为1年。咖啡因吸收成分,几乎免费,儿茶素总量75.7%;EGC, 5.5%;EC、12.2%;EGCG, 51.9%;心电图。所有的病人,在研究过程中,受到常规前列腺活检(研究开始后6个月和12个月)驴PCa的差异值在两臂之间。总血清PSA浓度测定在3、6、9和12个月,检查是否吸收政府将减少价值。因为相伴良性前列腺肥大(BPH)病人登记中非常普遍,我们也评估国际前列腺症状评分(入侵)和生活质量(QoL) 3个月后总会行政subcohort低患者的尿路症状(LUTSs),作为进一步的次要终点。 We found that 9 out of 30 patients receiving placebo developed PCa, while only 1 out of 30 patients receiving GTCs was found PCa positive after prostate biopsy. We did not find any significant difference in PSA values between the 2 arms, but we found a significant IPSS and QoL scores improvement.
我们的结果指出关注这一事实总会应考虑有趣和有前途的天然化合物PCa化学预防,而他们几乎无效的full-developed转移性肿瘤(CRPC)。我们还发现,PCa属于GTCs-arm的患者中发生率保持在低位,甚至两年后治疗中止(66年]。这个结果可能表明,化学预防活动和临床好处总会随时间是稳定的。我们希望我们的数据将由一个大型confermed二期研究中,现在正在进行,由国家癌症研究所。这个试验的目的是招收约300 HGPIN病人被给予400毫克/天的PCa预防Polyphenon E。(研究Polyphenon E与高档男性前列腺上皮内瘤,协议id: mcc - 15008, R01 CA12060-01A1, NCT00596011)。
麦克拉蒂et al。86年)发表的研究旨在评估结果的影响短期内(中位治疗周期34.5天)吸收管理人口的PCa诊断病人,安排在根治性前列腺切除术。补充,执行一个高,同时,Polyphenon E剂量(1.3 g吸收/天)产生明显降低PCa发展相关的生物标志物,像HGF(肝细胞生长因子),VEGF(血管内皮生长因子),igf - 1(胰岛素生长因子- 1)和IGFBP-3(胰岛素生长因子结合蛋白质3)。这些结果支持在PCa化学预防和治疗潜在的吸收作用局限在月初阶段。
令人失望的是,积极的Polyphenon E影响导致的结果没有统计学上有意义的一项随机、双盲、安慰剂对照试验,研究设计严格接近麦克拉蒂(85年]。差异的原因(s)两项研究还有待阐明,但它应该考虑,缺乏对照组单臂研究使它更容易获得统计学意义。另一方面,它可能表明,未来的研究将需要一个更大的人口显示在系统生物标志物和Polyphenon E统计上的显著差异,或一般标准化吸收配方,应该优先进行长期干预研究和在癌前模型中,在它的影响有一个最好的机会。
5。绿茶多酚抗肿瘤分子机制在PCa活动:表观遗传学的一个新兴的角色
5.1。调制的表观遗传机制
在过去的五年里,总会有被证明能够调节所有的主要表观遗传机制:DNA甲基化,调节染色质结构(通过组蛋白翻译后的修改),和非编码microrna的改变。表观遗传学的定义是基因表达的变化,不涉及DNA序列的变化。重要的是,这些变化都是可逆的,通过体细胞的遗传,表观遗传调控基因表达的一个动态的过程,起着至关重要的作用在一个大量的生物过程,包括开发、细胞分化、干细胞维护和组织内稳态(87年]。放松管制的表观遗传机制存在于多种疾病,几乎在每一种癌症。这个观察,动态性,因此潜在的可逆性,表观遗传机制引发了兴趣发展中表观遗传药物能够调节DNA甲基化在癌细胞和染色质结构。在过去几十年里,几个表观遗传药物已经开发和正在进行的临床试验或已经建立临床护理,即使药物,除了调节表观遗传机制,似乎施加一定程度的细胞毒性。
吸收的观察,连同其他膳食多酚,可以调节特定癌变前的表观遗传的特性和恶性细胞表观遗传治疗开辟了新的可能性。
5.2。DNA甲基化
DNA甲基化是一个重要的基因表达的表观遗传因素。事实上,它参与DNA的完整性和稳定的维护,在染色体修改和突变的发展。一般来说,DNA甲基化与基因失活和全球基因组hypomethylation诱导染色体不稳定有关。DNA甲基化胞嘧啶残基的carbon-5位置上发生在CpG二核苷酸序列,代表了大多数研究表观遗传标记。在正常组织中,过程显示了二价功能:CpG网站集中在监管区域,在启动子和增强子(CpG岛),通常unmethylated,允许基因表达;而稀疏的CpG网站(在整个基因组)通常是甲基化,导致基因组稳定性(88年]。DNA甲基化是至关重要的是在绝大多数癌症特异表达,CpG岛成为hypermethylated,导致许多基因的沉默,参与细胞周期调控、肿瘤抑制,DNA修复酶,受体的活动,和细胞凋亡,而稀疏的CpG网站通常hypomethylation,支持基因组不稳定,一个共同特征的癌症病因(89年]。
表观遗传分析提供了一个潜在的无创血液标记,PSA的补充,初步PCa诊断。自抑制DNA甲基转移酶(DNMTs)可能防止甲基化和肿瘤抑制关键基因的沉默,这是合理的假设,酶抑制组蛋白脱乙酰酶激活,可能导致癌症治疗和/或预防致癌作用。
在人类前列腺癌的生物细胞,以及其他细胞系,方et al。90年]表明,EGCG减少总DNMTs活动,导致复活的几个基因被甲基化,如视黄酸受体β(RARb),表达式结果增加了启动子的甲基化水平降低。这是第一个示范活动的一个常见的食用膳食组成。
最近,据报道,暴露人类前列腺癌的LnCaP细胞吸收引起的时间——浓度激活gluthathione-S-transferase p1基因的表达(GSTP1) [91年]。的基因,主要研究了甲基化在PCa,结果hypermethylated几乎90%的肿瘤(92年];事实上,它被认为是一个分子PCa特征。细胞治疗总会导致GSTP1子脱甲基,伴随着DNMT1活动的显著减少。有趣的是,治疗不会引起全球稀疏hypomethylation CpG网站,有助于维持基因组的稳定性。作者提出了吸收优秀的候选人对PCa表观遗传化学预防,比最常DNMT抑制剂更有利,比如5-aza-2′deoxycitidine。
越来越多的证据表明,影响DNA甲基化和组蛋白的表观遗传机制的地位,也导致基因组不稳定性。相反,gtc政府缺乏毒性,不激活prometastatic基因S100P的反向响应5-aza-2′deoxycitidine管理,并能够改变染色质的组蛋白乙酰化建模(第二个全球基因调控的表观遗传机制,见下文)(91年]。
几乎与此同时,莫雷Kinney et al。93年)表明,吸收管理流浪汉老鼠(自发发展前列腺腺癌)对DNA甲基化的影响非常小。他们发现5-methyl-deoxycitosine水平,加上B1重复元素和Mage-a8基因的甲基化水平,相关的现象,在野生型保持不变,流浪汉小鼠前列腺。同时,他们进行了全基因组DNA甲基化分析HpaII小片段浓缩的ligation-mediated PCR(帮助)94年),没有发现重大hypomethylation。然而,他们的研究出现了一些疑问的解释数据:大部分的分析是针对稀疏CpG的网站,而不是CpG岛。事实上,缺乏全球hypomethylation gtc喂老鼠同意上述结果在LnCaP细胞(91年]。第二,但最重要的是,在他们的研究中,吸收治疗没有造成对PCa chemopreventive影响发展,与先前的报道,相比其他作者(19,53]。莫雷所使用的不同成分的吸收准备Kinney et al。93年可能解释这种差异,因为它只包含大约一半的ECGC浓度(35%)相对于其他多酚,准备用于其他研究相比(51.9%19)和62% (53])。
仍然在越来越多的实验旨在阐明表观遗传药物的吸收能力对PCa,有大量的证据表明,吸收会干扰DNA甲基化途径在体外,领导也重新激活的肿瘤抑制p16,已知参与细胞周期的调控(95年]。
至少三个不同的分子机制,提出了解释总会影响DNA甲基化过程(图2)。在人类模型,总会容易甲基化,演示了通过catechol-O-methyltransferase (COMT的),利用S-Adenosyl-L-methionine (SAM)作为甲基供体,生产克分子数相等的浓度S-adenosyl-L-homocysteine (SAH)。应该注意的是,山姆是一个不可或缺的甲基供体DNMTs和SAH DNMTs活动的有效抑制剂。因为吸收政府原因减少了山姆和SAH细胞浓度增加,吸收可能的假说提出了扰动监管两个分子的生理稳态(96年]。
(一)
(b)
这个机械的解释是由李et al。97年]。作者利用多种建模工具,已经表明,一些多酚对人类DNMT1施加的抑制作用增加在体外COMT的加法。在这些实验中,EGCG导致更有力DNMT1抑制剂,能够独立法案还COMT的存在。除了对DNA甲基化间接行动证明了(96年),EGCG能够抑制DNMT1通过直接绑定到酶(90年),与没食子酸分子的一部分中起着至关重要的作用(图的交互2)。
在人类细胞系,EGCG显示作为一种antifolate化合物和干扰叶酸代谢通过抑制二氢叶酸还原酶。因为叶酸生理调节DNA甲基化,Navarro-Peran et al。95年EGCG政府]假设许多分子影响的可能解释这种干扰DNA甲基化(图2)。
5.3。染色质结构
染色质凝结的变化,一个至关重要的机制来控制基因表达在真核细胞98年),是由至少8转译后的组蛋白的修饰,如乙酰化、甲基化、磷酸化、poly-ADP-ribosylation,泛素化,糖基化,等等,主要发生在赖氨酸残基(99年]。组合不同的修改构成的组蛋白代码定义了实际或潜在转录状态(One hundred.通过proteins-DNA互动,轮流调节基因表达。
大多数研究过程中,组蛋白乙酰化/脱乙酰作用是精细受平衡的活动acetyl-transferases(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂酶(hdac)家庭;在组蛋白hyperacetylation迅速抑制后者的结果。乙酰基添加赖氨酸残基的帽子,主要对H3和H4组蛋白,中和胺基酸正电荷,从而放松DNA结合组蛋白复合物,最终导致染色质放松和基因激活(99年]。
被HDAC过度参与防止癌细胞基因毒性侮辱,许多HDAC抑制剂合成为了支持肿瘤抑制基因的表达和沉默DNA修复途径,正在获得动力作为一个新的癌症治疗。Raiendran et al。101年),然而,表明饮食植物化学物质,影响表观基因组,也可以引起DNA损伤和修复机制。
关于PCa, Pandey et al。91年)观察到一个依赖于时间的总hdac活性的抑制,gtc政府LnCaP细胞后,与mRNA和HDAC1-2-3类减少关联。
最近,总会政府显示出抑制HDAC1活动和蛋白表达在PCa细胞系LnCaP窝藏野生型p53和p53-null生物(缺乏p53)。一起管理蛋白酶体抑制剂时,总会影响了预防,表明HDAC1 proteasoma degradated。HDAC1抑制是紧随其后的是调节细胞周期抑制剂WAF1 / p21,最终诱导G0/ G1阶段细胞周期阻滞和细胞凋亡在这两种细胞系,不论他们的p53状态(102年]。
持续DNA损伤反应,再加上修复机制不足,可能是一个关键的细胞凋亡机制诱导肿瘤细胞暴露于饮食植物化学物质。上面的发现提供了新的见解的吸收机制,提出一种新颖的方法来预防和/或治疗。
5.4。小分子核糖核酸
小分子核糖核酸(microrna)占内生的小说类,小,控制基因表达通过作用于目标非编码rna信使rna降解和/或平移镇压。microrna基因的转录和蛋白编码基因股共同监管机制:microrna基因可以嵌入在蛋白质编码基因的内含子或可以来源于自己的基因间区域的基因组转录单位。当microrna基因是位于内含子编码蛋白质的基因,主要microrna的生物起源是由相同的转录机制作为父母的基因。相比之下,一个独立的microrna基因将拥有自己的转录控制。有趣的是,可以产生多个microrna在一个记录,每一个都可以独立行动103年,104年]。长主核米尔成绩单(“pri-miRNA”)经历成熟的RNase-III Drosha / Dgcr8酶复杂,生成一个前体microrna的(“pre-miRNA”)从细胞核exportin-5[出口105年]。第二个解理发生在细胞质中,涉及到一个复杂的作用包含另一个核糖核酸酶III酶命名的帽子(106年),生成带着一长串成熟的microrna。成熟的microrna的,通常是纳入RNA-Induced沉默复杂,一个复杂的蛋白质,负责沉默目标mRNA (107年]。转化或降解目标mRNA转录抑制由于不完善或完美的位置之间的碱基配对2 - 8的5′microrna的(也称为种子序列),3′Un-Translated地区目标mRNA (104年]。
microrna基因表达正在成为重要的监管机构,我们希望他们成为关键球员在胞内信号,从而使关闭间隙的知识分子通路。致病性microrna的角色最初描述的癌症和microrna现在已经成为一个热门话题在医学研究108年]。
5.5。microRNA在主成分分析
据我们所知,利用microrna的微阵列分析,7 microrna (mir - 145, mir - 141, mir - 125, miR-1, mir - 133, mir - 106 b和miR-16)已发现表达下调在PCa (109年- - - - - -111年]。此外,包含miR-15/16的染色体区域集群和mir - 101在PCa过程往往是失去了。表1总结了最近的出版物在PCa microrna。
Bonci et al。112年]表明miR-15/16水平降低与PCa增长和由于增加目标Bcl2基因的蛋白质含量,细胞周期蛋白D1和WNT3A。相反,过度的miR-15/16抑制肿瘤生长,诱导其回归。反向mir - 101的表达与upregulation的目标,增强剂的zezte同族体2 (Ezh2),这是高度表达CRPC [113年]。
mir - 331 - 3 - p和mir - 449 - PCa中表达下调,导致癌症增长overexpressing目标ErbB2 [114年分别]和HDAC1 [115年]。Poliseno et al。116年证明miR-22和mir - 106 b ~ 25集群在主成分分析中,并加强细胞转换在体外和在活的有机体内。Intronic mir - 106 b ~ 25集群合作与宿主基因MCM7在细胞转化在体外和在活的有机体内。
其他肿瘤抑制microrna在PCa miR-34特别是p53-deficient PCa细胞(117年)和mir - 330,抑制E2F-1 E2F-1-mediated AKT磷酸化(118年]。在PCa细胞,miR-21雄激素受体的刺激和调节激素依赖性和独立的细胞生长119年];相比之下,mir - 221增加androgen-independent肿瘤(120年]。mir - 146 a,这是减少androgen-independent PCa细胞,抑制增殖和细胞入侵的目标RhO-activated蛋白激酶1 (121年]。
侦测到的microrna在人类血清和血浆标本,和循环microrna的概要文件,现在已经与癌症有关,作为一个新兴阶级的诊断和预后的生物标志物。特别是在PCa, mir - 141的表达被发现在PCa患者的血浆(高架122年],mir - 141水平主成分分析能够预测肿瘤恶化,相比与其他验证生物标志物前列腺癌(123年]。最后,mir - 141, mir - 298, mir - 375还发现在微分调节的血清水平的男性CPRC [124年]。
5.6。小分子核糖核酸在PCa和多酚
最近,研究支持日益增长的兴趣chemopreventive饮食代理如多酚的作用,作为调节器在预防癌症恶化[microrna的表达谱125年];(表2)。
尽管chemopreventive EGCG的影响,以及其他多酚,很大程度上是由我们在PCa (19,59,126年)和其他组织(了127年),只有少数报告讨论了监管效应在PCa microrna的表达通过膳食组件。目前,第一个也是唯一的研究,显然与儿茶素治疗相关miRNA-regulation PCa是由西迪基et al。41]。作者研究雄激素受体(AR)的作用在这两个主成分分析病因的早期和晚期,表明雄激素调节miRNA-21和肿瘤抑制microrna - 330,一般认为在主成分分析中发挥作用,是分别在异种移植小鼠模型和调节PCa, EGCG后治疗。这些发现强化EGCG雄激素受体信号拮抗剂,可阻止AR基因表达和细胞生长在人类PCa细胞。EGCG对CPRC建议作为化学治疗剂。
基于实验与植物化学的胰腺细胞进行药物姜黄素包et al。(128年),似乎值得调查EGCG影响mir - 200与PCa miR-21表达细胞。有趣的是,以上两个microrna的增加是相关重要的肿瘤抑制基因PTEN的感应,经常PCa的缺陷。
植物化学的化合物的研究调查了影响染料木黄酮minichromosome维护(MCM)基因在癌症特异表达,表明MCM2表达基因在PCa更高样本,而mir - 1296显著下调(129年]。染料木黄酮诱导mir - 1296表达和随后下调MCM2表达式,以及细胞周期阻滞在s阶段。这个研究值得我们的关注,因为我们展示了一个戏剧性的MCM7基因抑制吸收的流浪汉小鼠的前列腺59];分析治疗效果的儿茶素mir - 1296和mir - 106 b ~ 25集群,请求进一步的调查。
最后,利用microrna的微阵列,Dhar et al。130年)发现mir - 17 - 92和mir - 106 - ab集群,与公认的致癌特性,显著抑制治疗后与植物化学的化合物白藜芦醇。
以证实的假设EGCG可能充当消极的肿瘤发生过程中,表达下调致癌基因microrna和/或移植肿瘤抑制基因microrna,需要更明确的信息。
6。结论和未来的角度来看
尽管routinary就业等中间危险预言家的PSA,格里森评分,和T-category PCa仍然是一个复杂的恶性肿瘤,表现出高异质性特征都在潜伏时,临床上懒洋洋的,在逐步更激进的阶段,导致“激素耐火材料状态”(CRPC)。这是最具破坏性的PCa的形式,代表了终端阶段雄激素依赖性的过渡阶段,对,目前不存在治疗疗法。
尽管根治性前列腺切除术是治疗大多数病人临床局部主成分分析,40%的人无法应对当地治疗和开发PSA复发,转移性增长的迹象;最终,许多患者死于疾病。而潜在的PCa同样频繁出现在男人与不同的种族背景,居住在文化多样化的地理位置,实验证据表明,饮食和生活方式因素可能携带的质量机制触发转换到“hormone-refractory状态”,与此同时,可能是目标抗癌预防的作用。
这些考虑支持辅助和/或替代疗法使用的不断增加等开发一个基于节食组合方法。Chemopreventive行动的一种天然、无毒的代理,如绿茶多酚,PCa管理可能是有用的。只是一个推迟“hormone-refractory状态”或雄激素依赖性的维护将产生慢性而不是终端PCa。另一方面,有越来越多的人一致认为,大子集的病人不需要积极的治疗。最近的临床证据显示,总会可以抑制细胞周期,诱导细胞凋亡,调节几个信号通路,加强实验动物模型,展示了这些化合物在人类选择的可能利用PCa阻止其发展阶段(表3)。
到目前为止,尽管额外的调查是必要的,一个真正的癌症预防活动没有持续观察茶多酚的一些研究与人类和动物模型到目前为止取得的一些研究。表4表明两个主要区别人类和动物研究:(1)由患者摄入大量的吸收相对较低,而流浪汉老鼠(可想而知,gtc可用性在前列腺不同鼠标比人类;另一方面药物动力学研究表明EGCG有限系统性浓度);(2)各种混杂因素(遗传差异,饮食,生活方式,等等)患者治疗期间,与动物受到的受控条件优化癌症预防的效果。
在未来,努力将需要监控吸收政府人类从最佳吸收成分和剂量的标准化,并持续提高吸收生物利用度通过nanocapsules或脂质体交付(nanochemoprevention)。同时检查血浆的和活组织检查的EGCG水平将是不可或缺的;还有待确定EGCG在前列腺发生自氧化,因为它发生在细胞培养。
当然小说生物标志物不仅关注PCa上皮细胞也在细胞与细胞外微环境的互动,改善检测PCa的能力,预测杀伤力,和监控反应疗法(许多标记验证在实验研究尚未介绍了常规诊断)。
大量关于茶多酚的信息chemopreventive活动将摆脱长期严格的临床试验设计良好的患者群。虽然看起来简单,临床PCa异质性是由潜在的分子异质性,临床试验还需要考虑人群的需要明确的癌症风险,根据基因表达特征,分类,代表一个临床相关的基因生物标记,当前诊断的独立变量。PCa通过有限数量的发展或者首选基因通路,提供基因亚型(分子分类),可能构成框架调查PCa和可能解释疾病的临床异质性对肿瘤进展和治疗反应。
最终,为了避免困难的解释数据,未来茶多酚协议应该考虑以下几点:(1)标准化制备的物质,他们的剂量和浓度的选择,系统地测试了在等离子体活检;(2)更准确的分层大量的病人使用的分析和选择适当的治疗持续时间。
缩写
| 基于“增大化现实”技术: | 雄性激素受体 |
| 主成分分析: | 前列腺癌 |
| 电子商务: | 表儿茶素 |
| 心电图: | (-)-Epicatechin-3-gallate |
| 电子商务: | (-)表儿茶素 |
| EGC: | (-)儿茶素 |
| EGCG: | (-)-Epigallocatechin-3-gallate |
| 吸收: | 绿茶儿茶素 |
| microrna的: | 小分子核糖核酸 |
| ROS: | 活性氧 |
| PSA值: | 前列腺特异抗原 |
| 流浪汉: | 转基因小鼠前列腺的腺癌。 |
承认
作者要感谢史重回Biostrutture e Biosistemi (INBB),罗马,意大利,Polyphenon制药,纽约,美国约克郡癌症研究(项目授予Y256)和共济会的Davide Pellacani大慈善机构的财政支持。