文摘

我们审查机制,确定活性氧(氧化还原)体内平衡、氧化还原信息信号和代谢/监管自分泌胰腺中的胰岛素信号的函数β细胞,氧化应激和氧化还原的失调的后果/信息信号的功能障碍。我们强调线粒体的作用β细胞分子生理学和病理学,包括线粒体解偶联蛋白UCP2的抗氧化作用。因为在胰腺β丙酮酸细胞无法轻易转移对乳酸脱氢酶乳酸的形成,呼吸和氧化磷酸化强度是由葡萄糖的可用性,导致某些ATP / ADP比率,而在其他细胞,细胞的需求决定呼吸/代谢率。此外,我们探讨2型糖尿病的可能性可能被认为是一个不可避免的结果进步自我加速氧化应激和与此同时提供信息信号周组织和胰腺β细胞。因为固有的氧化还原信号是胰岛素受体信号机制及其损伤导致氧化和nitrosative压力。新兴概念,也承认参与氧化还原信号即使在葡萄糖传感和胰腺的胰岛素释放β细胞,符合这一观点。例如,NADPH已牢固确立的调制器分子释放胰岛素。

1。为什么处理氧化还原在胰腺内稳态 细胞

由于其复杂的健康和经济续集以及稳步增加患病率,2型糖尿病(T2DM)病人体内代表了21世纪的一个严重的负担。其发病机制是复杂的,不同的因素可能在个案占上风。的典型特征进行2型糖尿病胰岛素抵抗以及β细胞功能障碍(1,2]。优秀的最近评论覆盖聚集胰腺的各个方面的知识β细胞生物学、开发、分子生理学和医学方面(1- - - - - -19]。技术已经取得了很大的进步了解生理现象的分子机制1- - - - - -5),病因或治疗2型糖尿病和医疗方面的6- - - - - -9),显微解剖人类胰岛(10),他们在活的有机体内成像(11),以及理解β细胞生物学,特别是长寿和发展和分化β细胞(13- - - - - -19]。本文关注方面决定β在氧化应激细胞功能障碍和拥有一个公分母起源和/或提供信息信号,同时强调氧化还原信号特异表达。影响是显著的,因为氧化还原信号的固有部分β例如,细胞生理学和导致胰岛素分泌。我们离开的范围β细胞发育、细胞周期、寿命和分化,产生β细胞的干细胞,病理生理学的和广泛的描述。我们有机会接触一个主题的信息信号和其失调具体化的主题的另一个广泛的审查。由于同样的原因,我们也离开的主题和lipotoxicity nitrosative压力,然而,与氧化应激密切相关。反过来,我们更密切关注最近的一些新兴市场方面,如可能的信号调节线粒体解偶联蛋白UCP2的作用[20.),审查和强调线粒体的作用β细胞分子生理学和病理学。同样,我们专注于胰岛素的行动本身β细胞,也就是说,自分泌胰岛素分泌及其氧化还原内稳态的链接。我们严格区分线粒体和胞质来源的活性氧(ROS)和抗氧化防御,并在可能的情况下,我们也区分线粒体和胞质氧化还原规定。

为什么处理氧化还原在胰腺内稳态β细胞吗?不是上面的描述新兴方面的β细胞生物学优于我们的焦点吗?答案在于建立的必要性,2型糖尿病是进步的必然结果自我加速氧化应激(21,22信号),同时逐步提供信息,包括氧化还原信号,导致糖尿病并发症。这种观点变得更加怀疑,当一个人意识到氧化还原信号通过瞬态ROS破裂至少在本地是大量分子机制的内在组成部分,其中一些将在这里了。因此氧化还原信号固有的胰岛素受体信号传导机制和新兴概念承认它的作用即使在葡萄糖传感和胰腺的胰岛素释放β细胞(4]。例如,NADPH的角色已经牢固确立在调制的胰岛素释放。一个可能考虑NADPH作为抗氧化剂,因为它通常是一个重要的代谢产物氧化还原内稳态转向减少的状态。然而,当用NADPH氧化酶类产生活性氧,但如果它的邪恶箴氧化剂的一面。毫不奇怪,H2O2是另一个关键分子和进一步描述我们应当认识到更多的代谢物和蛋白质Janus魔鬼天使/双面。

2。线粒体的生成和清除活性氧(ROS)在胰腺 细胞

2.1。线粒体活性氧的来源

同样在其他细胞,线粒体呼吸链是超氧化物的主要来源 ,其共轭acid-hydroperoxyl激进, ,pKa 4.9)在胰腺线粒体β细胞(21]。具体来说,复杂的我,一个 天然气NADH:醌氧化还原酶,产生最大的只有当电子传递和过氧化物 泵是弱智22,23]。 泵可能被高度建立了减毒的质子电化学梯度IMM(称为质子动力, ,当表达mV单位)或抑制氧化应激相关基因突变的ND5亚基(或其他mitochondrion-coded子单元)(22]。中间 形成完全的结果减少黄素作为孤立的复杂报告我24- - - - - -26]。绑定的鱼藤酮和类似的抑制剂在靠近Q-site(辅酶q结合位点)高度阻碍整个外围的电子传递复杂。这是最初的形成归因于长期半醌物种有更高的概率和氧气反应从而将形式 (27]。详细的机制 内形成复杂的我和它的关系 天然气尚未建立。这是公认的,然而,几乎所有的复杂的,我制作了 发布矩阵间(27]。复杂的三世,ubiquinol-cytochrome c还原酶,导致 一代的自氧化ubisemi-quinone阴离子自由基 所谓问周期内(21,27,28),虽然它释放 约双方的内心线粒体膜(IMM) [28,29日]。

快速通过整个呼吸链电子通量在一个较高的衬底(NADH / NA的压力 比)产生更多的 比条件下,当慢流量发生在相同的相对滞后(相同的氧化/还原状态)。因此,在完整的呼吸链,主要效应器,阻碍细胞色素c营业额之间复杂的III和IV(细胞色素c氧化酶),减缓Q周期或Q迁移之间复杂的我和三世,加速过氧化物生产(30.]。

2.2。轻微的解偶联变弱线粒体ROS生成

氧化磷酸化(OXPHOS)终止在ATP合酶(复杂V)是由质子动力驱动, ,由呼吸链 泵在复杂的我,第三,第四。处长ATP合酶的一部分,所谓的FOatp酶,从而消耗足够的一部分 在休眠线粒体状态,历史上称为状态3。在活的有机体内细胞线粒体呼吸是由基质的代谢状态和/或可用性,和一个可以识别各种states-3由不同的呼吸率不同,这取决于衬底负载。状态4,从不存在的细胞,然后由零ATP合成,因此由零 通过F backfluxO腺苷三磷酸酶。呼吸和 泵在状态4只有其他protonophores,蛋白质的字符或本机 IMM的渗透率。在线粒体 主要是在IMM电势的一种形式,它是有效的吗 是最大在状态4最大基质负载。的 backflux排除FOatp酶称为一个 泄漏。也可能导致其他蛋白质 泄漏,如ADP / ATP载体。质子内部电路的捷径IMM也称为解偶联,可生理上也提供线粒体解偶联蛋白(规定)20.,31日- - - - - -34]。当UCP-mediated protonophore活动+ IMM 泄漏不会压倒FO腺苷三磷酸酶protonophoric活动,ATP的合成,因此OXPHOS,仍然发生。这样一个温和的解偶联(温和与一个完整的解偶联剂称为解偶联剂),然而,有利于降低线粒体 形成。的 形成复杂的我(22和复杂的第三27- - - - - -29日,35]减少了温和的解偶联。由于细胞内的线粒体活性氧的来源的相对优势,人能预测,即使积累氧化应激可能被轻微减弱解偶联。但是请注意,氧化压力来自不可逆转的变化由于线粒体DNA突变子单元编码(mtDNA)不能通过温和的解偶联22]。给出的一个例子就是特定突变的ND5单元复杂的我保证 泵抑制的完整wt形式) 抽水,导致增加 形成。这样一块不撤回解偶联(22]。总之,迟钝的 泵的加速复杂的我 进一步形成评定等级的提升者的self-accelerated氧化应激的恶性循环。

2.3。解偶联蛋白UCP2变弱线粒体ROS生成

在五个跟单信用证亚型,UCP2在胰腺中被确定β细胞和推导,UCP2施加一个重要的抗氧化作用β细胞,防止过度呼吸链内过氧化物的形成(20.]。然而,仍有争议,如何UCP2-mediated解偶联开始,由于互不相容模型UCP2的解偶联机制(或其他规定)开发(36- - - - - -39]。事实上,UCP2的功能角色,最初suggested-including活性氧产量的衰减40- - - - - -42],监管GSIS [42- - - - - -44)(见部分3所示。1),Ca的监管2 +在线粒体水平45- - - - - -47)——有争议。我们曾记录了脂肪酸(FA)循环模型(39)使用重组规定成脂质体(37,38,48- - - - - -53)和黑色的脂质膜(54- - - - - -57),证明运输多不饱和FAs(欧米伽),包括hydroperoxy FAs [52)快(51,56,57]。根据英足总循环模型,FA阴离子是真正的基板运输UCP2和其他规定(53,57]。质子化作用后反式一边IMM的质子化了的FAs内化到脂质双分子层核心,随后抛独联体一边的IMM,因此携带一个质子跨膜(38]。反对模型假设只需要质子的通路,FAs的是基底的增强剂 运输(36,40]。脂质过氧化作用的产品,例如,4-hydroxy-2-nonenal,也可以作为增强剂的质子运输规定的化学改性58];然而,最近,我们提供了一个证据,他们这样做的只有当FAs存在(波尔E, Jabůrek M, et al .,未发表)。

在胰腺β细胞已经观察到UCP2-mediated温和解偶联减少ATP的收益率从葡萄糖43,59]。进一步的研究表明超氧化物激活UCP2-mediated解偶联的基础上高架的观察 在胰岛治疗超氧化物歧化酶(SOD)模仿锰(III) tetrakis (4-benzoic酸)卟啉(MnTBAP)或overexpressing MnSOD,缺席的小岛UCP2 KO小鼠(60]。在假定抑制UCP2-mediated Genipin解偶联, 增加在wt小岛而不是UCP2 KO小岛(61年]。UCP2 INS-1细胞过度减毒摘要意思β全身的ROS生成(62年]。UCP2沉默,温和在线粒体解偶联INS-1E细胞与UCP2隔绝,而占30%的 泄漏(63年]。UCP2-mediated解偶联检测也在完整INS-1E细胞相比那些沉默UCP2 [64年]。反过来,Galetti等人不能证明任何影响UCP2的超表达在INS-1细胞线粒体耦合,油酸后既不增加(65年]。慢性缺乏UCP2 UCP2 KO小鼠氧化应激引起的三个高度同类品系背景反映在减少谷胱甘肽(GSSG比在血液或组织检查他们的小岛高浓度的抗氧化酶和硝基酪氨酸含量增加66年]。胰腺β细胞UCP2 KO小鼠慢性高活性氧wt老鼠相比,估计dihydro-dichlorofluorescein二醋酸盐荧光探针(CM-H2DCFDA,进一步缩写DCF) [67年]。小鼠胰腺UCP2的选择性淘汰赛β细胞(UCP2BKO老鼠)展出glucose-induced有所增加 (20.]。UCP2BKO老鼠也升高细胞内ROS水平由DCF (20.]。这些结果符合UCP2-mediated温和的解偶联的抗氧化功能。UCP2也可以调节氧化还原信号,如果可以有效地开启和关闭。

2.4。线粒体超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酵素

在矩阵转化为H2O2通过矩阵MnSOD [68年),而 发布到intramembrane空间(IMS)是由IMS部分dismuted CuZnSOD [69年,70年]。任何残留 扩散入胞质同样由胞质CuZnSOD转换。如果有任何的线粒体 可以达到细胞外空间,由细胞外CuZnSOD解毒(SOD3)。一旦H2O2产生,它很容易穿透细胞膜,由于其无电荷的财产和不良反应。H2O2可以降解酶过氧化氢酶(心脏的线粒体与异常罕见)和三种亚型的selenium-dependent谷胱甘肽氧化酵素(GPX),代数余子式谷胱甘肽,将H2O2水,还免费FAOOHs转换为相应的羟基酸(FAOH)。第四个同种型,GPX4,特别是作用于hydroperoxy组peroxidized磷脂胆固醇侧链和氢过氧化物(71年,72年]。导致GSSG减少谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶和NADPH作为辅助因子。线粒体有自己的谷胱甘肽池独立于胞质谷胱甘肽的池。两个关键的线粒体活性氧解毒酶MnSOD和GPX不仅被证明是至关重要的对氧化还原内稳态平衡,也对胰岛素分泌(73年,74年]。

3所示。线粒体氧化还原内稳态和分子生物学胰岛素分泌(GSIS)

3.1。调优氧化磷酸化(OXPHOS)作为分子生物学的行列式胰岛素分泌(GSIS)而且线粒体ROS生成

胰腺的密切特定功能β通过氧化磷酸化细胞位于葡萄糖传感(75年- - - - - -79年]。呼吸和OXPHOS利率,导致某些ATP / ADP比率,由葡萄糖的可用性,而在大多数其他类型的细胞,细胞的需求决定呼吸/代谢率和ATP / ADP比率。这是因为特定的酶/监管的模式β细胞。首先,与许多其他细胞类型不同,丙酮酸不能转移向乳酸形成的乳酸脱氢酶β细胞。因此,葡萄糖不能被无氧糖酵解代谢,它提供了所谓华宝表型在癌症细胞和生理细胞对缺氧的反应和其他改编80年,81年]。因此OXPHOS近100%的葡萄糖代谢β细胞(同样在肝细胞分化和众多OXPHOS细胞)。丙酮酸脱氢酶激酶基因的模式无疑是负责这个。因此,β细胞的基因和PDK3“既定的封锁”[82年],PDK2“低效”,不使磷酸化PDH E1α丙酮酸脱氢酶亚基(PDH),因此不抑制其活性。在低基葡萄糖,PDH 90%活跃,而在最大葡萄糖PDH只有22%(抑制82年]。己糖激酶4(葡糖激酶)β不抑制细胞glucose-6-phosphate像例如,骨骼肌细胞(83年]。缺乏这样的反馈抑制糖酵解与丙酮酸直接连接糖酵解。最后,人类的葡萄糖转运体GLUT1或啮齿动物GLUT2不依赖胰岛素84年,85年),所以葡萄糖β细胞胞质正比于血液中葡萄糖(86年]。这是完美的设置传感器。

因此,葡萄糖代谢β细胞是精细调整血糖水平(87年]。在饥饿~ 3 mM血糖水平,β细胞呼吸作用相对较低,以及ATP合成的强度,建立对应的状态 (88年- - - - - -90年]。的 仍低于葡萄糖会在状态4 3毫米。增加葡萄糖摄取到β细胞可能会增加OXPHOS-saturating ~ 12到15毫米葡萄糖,当最大OXPHOS既定的国家——的地方 ,最大呼吸和最大 (90年]。由此产生的ATP / ADP比率增加等离子体膜的细胞胞质启动关闭ATP-sensitive K+渠道(1,91年,92年),导致质膜去极化电压特异性Ca的开放2 +渠道(1,93年]。增加胞质钙2 +启动胰岛素颗粒胞吐(3,94年- - - - - -96年]。上述描述代表了分子生物学的简化模式胰岛素分泌(GSIS)。它被假定β细胞保持相对较高(ATP) / (ADP)值即使在低葡萄糖和葡萄糖代谢导致显著下降免费ADP只有小幅增加ATP (97年]。如果一个高(ATP) / (ADP)比率存在即使在较低的血糖水平,因此,总在glucose-induced海拔腺嘌呤核苷酸浓度不变。

GSIS也报道称调制或加速了线粒体相关代谢途径,如磷酸肌酸的航天飞机,额外的Ca2 +由于谷氨酸代谢信号(98年,99年),柠檬酸出口(One hundred.),磷酸烯醇丙酮酸(101年)和丙酮酸循环102年,103年]。这些调节NADPH公分母,这对胰岛素分泌的作用还有待建立。总的来说,GSIS还拥有一个组件由于自分泌胰岛素的功能(见章节3所示。3和5。2)。

3.2。ROS生成葡萄糖的依赖

细胞不完全耗尽我们假设(图的葡萄糖1)过氧化物的释放到线粒体基质在GSIS发作减少关于释放率较低的葡萄糖浓度。GSIS应该同时导致减少线粒体氧化应激。电子流过的增量增加呼吸链不高~ 3 mM葡萄糖,及其进一步提高由于葡萄糖摄入与的影响相比相对较低 通过F回流O提升呼吸ATP合酶的一部分(经典分离线粒体的呼吸控制)。因此OXPHOS强度盛行和ROS升高的影响生产减毒。这应该是有效也减少线粒体活性氧的形成与降低ADP,因此增加ATP (97年),实验观察到(104年]。反过来,在大量的葡萄糖消耗,衬底的影响负载(直接成比例增加超氧化物的形成,例如,在复杂的我,随着NADH或呼吸)应该克服的抑制作用 返回通过FO腺苷三磷酸酶OXPHOS强度更高。因此,实验,增加线粒体ROS在GSIS可能观察到的结果用DCF (105年)或其他方法(106年,107年)以及增加减少等价物(108年]。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
线粒体超氧化物的形成应该减少在葡萄糖突然增加。模式描述基本的质子内部电路内线粒体膜在低和高葡萄糖,更高的利率,因此更高的呼吸率,描绘了厚的箭头。因此正确的模式描述了情况突然葡萄糖摄取最大状态3呼吸时,以及ATP合成,因此 通过F backfluxOATP合酶的一部分。在这些条件下呼吸链复合物内过氧化物的形成我和III是低(如由较小的字体所示)和应低于低葡萄糖(左模式)耦合的呼吸速率较慢,在更高的过氧化物应该形成(大字体描述)。

由于H2O2线粒体的起源可能容易访问细胞溶质,人们可能会报告线粒体ROS的贡献,当测量胞质线粒体ROS敏感抑制剂(105年]。如上所述,在不同程度上的葡萄糖消耗可能提供不同的ROS化验的结果,这是进一步依赖于就业调查。因此使用dihydroethidium荧光监测主要鼠β细胞,马顿斯等人发现,与非β细胞氧化应激减少与增加葡萄糖在GSIS [109年]。ROS减少监控DCF在孤立的朗格汉斯小岛GSIS也表示(110年]。其他实验室报告增加活性氧GSIS [105年- - - - - -107年]。注意,胰岛素分泌INS1细胞也由外生H2O2和马来酸二乙酯111年),或者通过mono-oleoyl-glycerol [112年既提高细胞内H2O2。

3.3。自分泌胰岛素和线粒体ROS生成

自分泌胰岛素GSIS急性(4小时)的影响在人类健康(113年]。Poderoso集团的研究指出一个新兴线粒体的作用没有合酶(mtNOS)激活在胰岛素信号通过Akt-2 / protein-kinase-B-mediated磷酸化在骨骼肌114年]。释放一氧化氮,自由渗透激进,没有●,有一个半衰期为1到10年代,会导致轻微的氧化和nitrosative压力瞬变减少呼吸。在骨骼肌和肝脏●可以促进葡萄糖转化成糖原。实验,证明持续胰岛素剂量insulin-Akt-2-mtNOS通路介导●突然在骨骼肌114年]。而且,一氧化氮捐助者增加葡萄糖摄取主要人类骨骼肌细胞(115年]。信号通过phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)(因此下游Akt-2信号)负责胰岛素受体激活通过nonpeptidyl模拟l - 783281抑制GSIS以及基础胰岛素分泌人类胰岛(116年]。还在孤立的直接观察线粒体胰岛素信号调节线粒体功能β细胞已经被报道(117年]。

由于胰腺β细胞包含一个功能性胰岛素受体(117年- - - - - -120年),急性自分泌胰岛素信号可能会导致类似的急性影响骨骼肌和肝脏,除了长期积极影响的刺激β细胞增殖(118年),因此有利于成人的监管β细胞团块。在胰腺癌转基因小鼠缺乏胰岛素受体β细胞(βIRKO老鼠)表现出细胞凋亡增加,减少扩散,减少了β细胞群(119年]。胰岛素受体也被发现对于胰岛补偿性增长响应胰岛素抵抗[120年]。有两种武器的自分泌胰岛素信号通过胰岛素受体、Raf-1激酶的手臂和一种蛋白激酶激酶的手臂。胰岛素刺激的主要β通过Raf-1激酶细胞增殖和抑制细胞凋亡。Akt臂增加β细胞质量和改善糖耐量。葡糖激酶signalosome复杂,pro-apoptotic蛋白质,Bcl-2-associated死子,坏年代一直在降低,蛋白激酶βIRKO老鼠,因此连接缺乏自分泌胰岛素的2型糖尿病的发展(117年]。

如果mtNOS确实在胰岛素信号激活β细胞,预测结果可能证明比骨骼肌细胞和肝细胞不同的角色,只是由于不可能转向部分有氧糖酵解和提供一个频谱anaplerotic通路。发布不●可能是暂时性的抑制复杂我和细胞色素c氧化酶。没有●也可能与超氧化物反应,形成过氧亚硝基否则可以进一步行动反对减少线粒体超氧化物生产。

4所示。关键球员导致胞质ROS在胰腺内稳态 细胞

4.1。胞质ROS在胰腺来源β细胞

胞质中ROS在胰腺来源β细胞,一个家庭的NADPH氧化酶类(NOX)是最重要的为最主要的质膜或胞质过氧化物来源。他们的单电子还原催化氧气生成 ,而利用NADPH作为电子供体。亚型NOX1、NOX2 NOX4可能发挥重要作用β细胞(121年,122年),假设与GSIS监管和细胞完整性(123年]。NOX2表达下降可能导致监管机制减少ROS在高水平的代谢(123年]。氮氧化物酶是由六个hetero-subunits stimulus-dependent方式通常必须关联,(124年),除了既定NOX4组装。苹果酸脱氢酶转化苹果酸丙酮酸(125年)或线粒体航天飞机(One hundred.- - - - - -103年氧化氮酶)可能提供NADPH,因为有一个相对较低的磷酸戊糖途径活动β细胞。催化核心是由两个完整的膜蛋白亚基gp91phox和1 p22phox + flavocytochrome b558。额外的子单元、p67phox p47phox、p40phox和小GTPase Rac,位于细胞溶质在静息状态和激活的组装与核心124年]。酶激活是由p47phox通过各种蛋白激酶磷酸化,如蛋白激酶C (PKC) [124年,126年,127年]。的upregulation gp91phox p22phox中演示β2型糖尿病的细胞从啮齿动物模型(128年]。另一个ROS源450年5月由细胞色素酶如CYP2E1的决定机制ketone-stimulated胰腺的胰岛素释放β细胞(129年]。过氧化物酶体在β也有助于细胞内质网(ER)压力(130年]。

4.2。胞质氧化还原缓冲和胰腺抗氧化酶 细胞

氧化还原缓冲和抗氧化酶解毒产生活性氧和经常施加特定的角色β细胞ROS体内平衡。从而增加抗氧化剂的输出戊糖磷酸途径提出减少ROS在GSIS [131年]。急性减少ROS由葡萄糖与戊糖磷酸途径活性的增加(132年]。过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和超氧化物歧化酶(SOD1或CuZnSOD)代表了三个最重要的细胞内抗氧化酶,一个主要的防御系统。然而,抗氧化酶的表达和活性低的啮齿动物β细胞相对于其他器官(132年]。这个属性增加他们的易氧化的侮辱。肝脏内容相比,胰腺胰岛只包含1%的过氧化氢酶,2% GPX和29% SOD1活动(73年,133年- - - - - -135年]。β细胞还具有低修复机械对DNA氧化损伤(136年]。反过来,β细胞富含peroxidase-based抗氧化防御系统,如glutaredoxin和硫氧还蛋白137年]。人类β细胞似乎比啮齿动物不易氧化应激β细胞,可能是因为他们有更大的过氧化氢酶和SOD活性(138年]。然而,GPX活性差检测人类胰岛(139年]。除了维生素E (α生育酚)、抗坏血酸盐和尿酸等小分子抗氧化剂,谷胱甘肽提供了重要的保护机制β细胞对氧化损伤(140年,141年]。谷胱甘肽,在mM浓度,降低状态由谷胱甘肽还原酶(谷胱甘肽)。谷胱甘肽转移其减少同类抗坏血酸盐,GPX, glutaredoxins。

的主要蛋白质抗氧化防御由二硫化还原酶即硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),glutaredoxin (GRX),(插件可以)和glutamate-cysteine抗氧化蛋白连接酶。硫氧还蛋白代表一个二硫还原酶对蛋白质巯基组织,维持蛋白质减少状态(142年]。硫氧还蛋白还原酶使用电子从NADPH和再生氧化硫氧还蛋白。同样,glutaredoxin reductase-2 [143年)降低H2O2或hydroperoxy-FA脂链水或hydroxyFA脂链,分别转换为代价的谷胱甘肽氧化谷胱甘肽GSSG,再生的谷胱甘肽还原酶。是硫醇的家庭抗氧化蛋白过氧化物还原酶使用硫氧还蛋白或其他thiol-containing蛋白质H2O2或脂质过氧化物144年]。反应的酶类产品次磺酸。TRX短缺,酶类PRX-SO灭活2(145年由sulfiredoxins],可以逆转,ATP的费用,产生PRX-SOH。

有趣的是,被本地化仙女等离子体膜细胞溶质,glutaredoxin GRX1还涉及调制的Ca2 +端依赖胰岛素胞外分泌,由GRX1沉默抑制(143年]。NADPH在exocytotic机械的刺激作用被发现与在全细胞Ca ~ 30%抑制2 +电流。GRX1沉默,NADPH没有放大胰岛素释放,但仍抑制Ca2 +电流(143年]。

4.3。氧化还原信号信息

氧化还原状态的偏差箴氧化或还原总是由生产活性氧和抗氧化防御之间的平衡。因为在胰腺β细胞主要NADPH-dependent系统操作,如硫氧还蛋白或glutaredoxin系统,ROS升高可能激活物第二信使p38MAPK等物(146年],和PKC [147年]。此外,转录因子MAF-A PDX1参与β细胞增殖和胰岛素生物合成氧化应激(被证明是敏感148年,149年]。此外,氧化还原信号存在于GSIS的胰腺的证据β细胞。首先,胞外分泌的胰岛素,即可溶性NSF附件蛋白受体(陷阱)复杂,大大降低了在H2O2治疗(150年]。NADPH作为抗氧化防御系统的重要组成部分也提出规范化的平行中介GSIS或调制器GSIS机制,因为增加NADPH池通常伴随着胰岛素颗粒胞外分泌的增加(137年]。在β细胞胞质,NADPH的减少是由氧化与辅酶ii通过丙酮酸循环通路介导的胞质苹果酸脱氢酶(组织)和胞质异柠檬酸脱氢酶(IDH1)以及通过glucose-6-phosphate脱氢酶、磷酸戊糖途径的速率限制酶的航天飞机。在线粒体NADPH通过辅酶ii再生减少依赖由ME3和线粒体IDH2以及通过烟酰胺核苷酸transhydrogenase [151年]。以上反应改变只有减少/ NADPH的氧化形式,不改变总NADPH和辅酶ii池。这可以通过NAD激酶的单胞质发现同种型调节胰岛素分泌β细胞(152年]。NAD激酶被发现激活葡萄糖刺激增加Ca2 +。因为NAD激酶是胞质,生产是NAD (H)可以使用其他辅酶ii / NADP (H)相关的酶还NADPH氧化酶类(与GSIS)属于NADPH食用酶中工作箴氧化剂模式。总之,氧化还原电对NAD (P) / NAD (P) H GSIS起着重要的作用。一个箴氧化状态也能导致ER应激,从而进一步损害β激活细胞功能的活跃降低胰岛素合成(153年]。

5。氧化应激在胰腺 细胞和它在2型糖尿病中的作用

5.1。2型糖尿病

进展2型糖尿病是胰岛素抵抗都体现在外围组织β细胞功能障碍(1,2,6- - - - - -9,154年- - - - - -157年]。胰岛素抵抗在骨骼肌和脂肪组织,增加肝脏糖质新生,肠促胰岛素分泌异常和受损的中央监管食物摄入和能量消耗显示2型糖尿病(1,2,6- - - - - -9,153年- - - - - -159年]。公开的高血糖结果主要来自外围组织的胰岛素抵抗之间的交互和失败的胰岛素分泌能力。在这两种情况下,糖尿病的代谢异常典型不足有关β细胞团块,这是无条件的在1型糖尿病(T1DM)或可能只是相对于2型糖尿病。葡萄糖耐量,后来糖尿病表现在发展阶段,当已经胰腺β细胞不可能战胜代谢需求和增加其功能失败。建议GSIS受损可能是主要原因,另外,它从全球管制可能导致新陈代谢。

燃料之间明显不均衡摄入和能量消耗在2型糖尿病病因表明参与代谢紊乱。这可能也反映氧化还原内稳态的损伤,损伤的胰岛素信号和氧化还原信号和障碍在线粒体水平,主要(或更早)外周胰岛素敏感组织,但也可能扮演了一个重要的角色在失败的胰腺β细胞(153年- - - - - -159年]。描述新兴氧化还原信号和活性氧的作用β细胞生物起源和维护β细胞质量和糖尿病的损失不在本文的讨论范围。然而,我们只强调先进的氧化应激并不代表慢性接触ROS本身,导致氧化蛋白质,脂类和DNA,尤其是线粒体DNA,导致进一步的自我加速新陈代谢恶化。进步的氧化应激也会损害氧化还原信号(4,131年,149年,160年- - - - - -163年),胰岛素信号(1,2,74年,164年),自分泌胰岛素信号(117年- - - - - -120年),和家政的细胞机制,即自噬和mitochondria-specific自噬,mitophagy [5,165年- - - - - -167年),除了启动一个不合适的细胞凋亡168年- - - - - -170年]。另一个组件的氧化压力来自摄入过多的脂肪酸和脂质过氧化作用的产品,一般称为lipotoxicity [88年,171年- - - - - -173年]。另一个组件的结果被称为glucotoxicity影响血糖升高β细胞(174年]。它可以提到不同的损伤的早期事件可能收敛于2型糖尿病进展(图相同的后果2)。


图2
重复的恶性螺旋自我加速氧化应激和氧化还原特异表达和信息信号作为2型糖尿病的可能原因。模式的细胞事件发生在2型糖尿病的发展,与氧化应激和氧化还原内稳态信号,在外围组织功能失调的胰岛素信号,自分泌胰岛素信号失败的胰腺β细胞。认为是“恶性螺旋”(由黑色螺旋)描述的进步氧化应激导致的氧化蛋白质,脂类,和DNA,尤其是线粒体DNA,导致进一步的自我加速新陈代谢恶化尤其是葡萄糖传感的障碍。进步的氧化应激也会损害氧化还原信号和自分泌胰岛素信号进一步恶化的健康的β细胞和他们的管理机制,特别是自噬和mitochondria-specific自噬,mitophagy,除了启动一个不恰当的细胞凋亡。另一个组件的氧化压力来自于过度的摄入脂肪酸和脂质过氧化作用的产品,一般称为lipotoxicity。另一个组件升高血糖的结果被称为glucotoxicity进一步加速细胞氧化应激损害细胞的维护,就是说,信息信号,导致先进的糖化终端产品(年龄),(进一步加速氧化应激和其他细胞压力),激活多元醇通路,从而又导致箴氧化还原内稳态,激活己醣胺通路和也许至关重要的生存途径包括胰岛素受体(自分泌)信号,并最终提高糖基化,形成反平行的交叉β褶板结构称为amylin-derived胰岛淀粉样蛋白,促进β细胞的细胞毒性。
5.2。线粒体氧化应激

线粒体功能受损属于关键障碍导致胰岛素抵抗和糖尿病进展(1,2,4,5,123年,131年,132年,154年- - - - - -159年,175年- - - - - -191年]。通常,之间的最小和最大程度的减少OXPHOS导致GSIS受损。线粒体起源的线粒体功能异常和过度氧化应激可能导致脂质积累和过氧化反应,转变对氧化应激的细胞氧化还原平衡,内质网应激,继发性炎症反应(159年]。所有这些事件不仅发生在外围组织也在β细胞(156年- - - - - -159年,175年- - - - - -177年]。而外围组织的能量代谢与2型糖尿病病因已经深入调查,β细胞生物能学、代谢和发病机制相关的2型糖尿病并不完全理解。

在线粒体氧化应激的第一个目标是mtDNA [158年,159年,177年- - - - - -184年)及其维护的蛋白质和蛋白质mtDNA转录和复制机制185年,186年]。是例证Goto Kakizaki老鼠,一个2型糖尿病模型,由朗格汉斯胰岛的病理学特征,指出通过胰岛肥大减少分泌细胞的数量β细胞(187年,188年]。事实上,在其余mtDNA退化β细胞被发现(189年,190年)以及分散的线粒体网状形态(191年]。尤其是mtDNA变体编码和控制区域可以联合效应影响2型糖尿病发展(178年]。MtDNA编码七单元的呼吸链,复杂的我ND1 ND6和ND4L, cyt b(第三单元复杂的),三个第四单元复杂的,也就是说,细胞色素c氧化酶亚基1,2,3,和ATP合酶亚基6和8 + 22转运rna和两个核糖体rna。某些mtDNA基因突变在这些太应该导致氧化应激和启动β细胞功能障碍(184年),如在心脏192年]。因此一个ATP8亚基变异与线粒体超氧化物生成,增加有关GSIS受损,增加β细胞群适应(179年]。过多的活性氧由于mtDNA突变可以诱导细胞凋亡180年]。类似Goto Kakizaki老鼠,老年性mtDNA拷贝数下降已经表明在人类朗格汉斯岛(183年]。然而,一般的临床发现mtDNA突变和之间的联系β细胞功能障碍尚未建立(例如,182年])。原因在于强劲mtDNA遗传学,当heteroplasmy巨大超过阈值,直到出现有害的结果。然而,当mtDNA遗传学的重要功能受损,如mtDNA维护受损蛋白质转录因子B1,线粒体,TFB1M,有一个2型糖尿病发展的风险185年]。因此线粒体紊乱,而代谢起源在2型糖尿病发展的158年,177年]。

5.3。胞质氧化应激

同样在线粒体ROS来源超过抗氧化防御,氧化应激。根据从生理上宽容ROS体内平衡甚至轻微的氧化应激可能激活ROS-sensitive信息信号。持续的氧化应激是有害的氧化蛋白质的积累,脂质和DNA。在胰腺β细胞抗氧化剂防御可以被视为低。然而,它可能被设置为参与GSIS和氧化还原规定β电池管家流程。

在糖尿病条件下,氧化应激标记中经常发现β细胞,如8-hydroxy-2′脱氧鸟苷(8-OHdG)报道DNA氧化136年,193年,194年,4-hydroxy-2 3-nonenal,脂质过氧化产物之一(193年,195年)或硝基酪氨酸(194年]。研究使用糖尿病模型显示改善胰岛素敏感性,抗氧化剂(161年];然而,抗氧化剂的好处糖尿病病人治疗可能不是外推到正常人出于预防目的,因为过度减少细胞内ROS过高放松GSIS抗氧化酶活动。

节中描述4.2,β细胞功能可能还容易受损在轻微的氧化应激。这样的压力强加也激活ROS-sensitive第二信使,如p38增殖蛋白激酶,p38MAPK [146年),或c-Jun n端激酶,物/ SAPK [148年]。激活物通路在氧化应激导致胰岛素基因表达降低了影响表观遗传调控DNA结合活性的转录因子胰十二指肠同源框(PDX1)。因此,反过来,有益的抗氧化剂对糖尿病患者的影响可以解释除了保护氧化破坏大分子也PDX1的维护。PDX1在扩散中扮演关键角色,生存和功能β细胞和活化的胰岛素基因表达(148年,196年]。PDX1的表观遗传调控包括H3和H4组蛋白乙酰化作用,这有助于改造的染色质PDX1催化剂更容易形成结构转录和保持高水平的功能性PDX1 [196年]。这可以促进β细胞分化为补偿胰岛素抵抗和胰岛素合成。也直接H2O2影响PDX1被发现诱导Ser61和/或Ser66通过特定的磷酸化,从而导致蛋白质的增加降解率和减少半衰期(197年]。通过FOXA2活化剂PDX1蛋白质也受到管制。SOD1催化剂被证明含有四个结合位点FOXA2 [198年,199年]。

细胞因子诱导的β细胞功能障碍和凋亡也是基于ROS-induced胞内信号通路(200年,201年]。Cytokine-generated活性氧诱导的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语),结果没有●释放和易位的核因子-κB (NFκB)。反过来,NFκB诱发NADPH氧化酶作为主要胞质活性氧的来源。最近,thiredoxin-interacting蛋白(TXNIP)被发现航天飞机细胞核与线粒体之间的迁移在氧化应激通过矩阵ASK1-induced释放和促进细胞凋亡的细胞色素c [202年]。这符合TXNIP-KO老鼠研究的结果203年,204年),链脲菌素治疗50倍不易凋亡[203年]。TXNIP也介导ER应激诱导β细胞死亡和糖尿病发病中有很多影响205年,206年]。

5.4。慢性高葡萄糖的后果

一个需要得出一些重要的胰腺和许多细胞生理方面规定β细胞是依赖葡萄糖(174年]。意外之外的生理刺激浓度范围的3 ~ 10毫米葡萄糖(“GSIS范围”)是有害的尤其是暴露β细胞在长期的时间。因此,即使低葡萄糖可以刺激通过AMPK活化氧化应激(207年]。葡萄糖在高端GSIS范围是最重要的一个刺激β细胞群维护通过刺激增殖,新生和肥大174年[],大多数专门通过自分泌胰岛素信号117年- - - - - -120年]。我们可以参考glucotoxicity更高的血糖水平,从而影响压倒有益的葡萄糖”维护效果。“因此,例如,高血糖恶化β胰岛移植后细胞(208年]。然而,glucotoxicity的一个特点是高血糖引起的氧化应激可以减弱超表达的蛋白质的抗氧化防御(148年,193年,209年- - - - - -211年]。激活物和减损PDX1函数(参见上图)属于机制之一。也ER压力来自glucotoxicity [206年]。的经典途径glucotoxicity来自自发反应的葡萄糖和其他糖胺残留的蛋白质、脂质、核酸形成所谓的先进的糖化终端产品(年龄)212年]。多元醇通路被激活时,多余的葡萄糖转化为山梨糖醇醛糖还原酶的存在,消费NADPH从而导致箴氧化状态(213年]。增加葡萄糖的通量通过所谓己醣胺通路,导致O-glycosylation感应的信号分子,一个至关重要的生存途径是导致氧化应激,特异表达胰岛素受体、胰岛素受体底物/ PI3激酶途径[214年]。也升高二酰基甘油在高血糖随后激活蛋白激酶C的激活NADPH氧化酶和活性氧的生产(127年]。最后,持续高血糖/ ROS敞口提高糖基化,从而展开的蛋白质,脂类和核酸,尤其是改变了37个氨基酸胰岛淀粉样多肽(IAPP),称为糊精。结果反平行的交叉β褶板结构称为amylin-derived胰岛淀粉样蛋白(ADIA)自由基聚合,从而促进敏感β细胞细胞毒性(215年- - - - - -217年]。

6。未来的视角

未来的研究可能会确定2型糖尿病是一种不可避免的疾病以及是否可以发展战略高度延迟或完全排除的病理结果进步自我加速氧化应激和nitrosative压力和伴随的特异表达信息的信号。新兴角色GSIS和过程的氧化还原信号分子生理学的胰腺β细胞需要阐明。不幸的是,没有针对性的抗氧化剂能够击败2型糖尿病,因为他们同时扰乱内在生理氧化还原信号。也许更策略关注未知机制将有助于世界列病失败2型糖尿病。

承认

这项工作已经被授予机构支持的捷克共和国,批准号P302/10/0346 p . Ježek和P304/10 / P204 Dlaskova。