缺氧睾丸:生理学和病理生理学

文摘

哺乳动物精子发生是一个复杂的生物过程发生在睾丸细精管。这个过程代表了一种微妙的平衡之间的细胞增殖,分化和细胞凋亡。在大多数哺乳动物,阴囊的睾丸保持2 - 7°C以下身体核心温度,和精子发生的过程与血液和氧气供应相当独立的其他血管床体内的变化。尽管这显然控制当地环境,病态,如精索静脉曲张或睾丸扭转和环境暴露于低氧(缺氧)会导致血流量的变化,营养和氧气供应以及一个地方温度的增加可能引起负面影响睾丸间质细胞功能和精子发生。这些条件可能会导致男性subfertility或不孕。我们的文献分析和我们的结果表明,生殖细胞凋亡和DNA损伤是常见的特性在缺氧和精索静脉曲张、睾丸扭转。此外,氧化损伤似乎出现在这些条件在起始阶段的生殖细胞损伤和凋亡。其他机制,如膜结合金属蛋白酶和磷脂酶A2激活也可能是睾丸的病理生理后果缺氧的一部分。

1。介绍

地球上的生命出现在约30亿年前,几乎没有氧气在大气中。只达到目前水平大气中大约3.5亿年前(石炭纪),清楚地表明,细胞的地球上的生命已经适应很长时间缺氧条件目前氧依赖性的生物出现在地球上(1]。因此,缺氧氧化和还原化学过程及其相关监管的内在生命在石炭纪,有助于解释当前的进化和分子基础海洋和陆地动物适应低氧环境(2,3]。流程使用氧作为最终电子受体的单电子转移被进化选择作为一个高效的氧化过程在细胞的机制。然而这些过程,不可避免地产生活性氧(ROS),反过来,会导致活性氮物种(RNS)的形成。ROS和RNS都可以修改生物分子和影响脂质,蛋白质和核酸(例如,4])。

在多细胞动物,供应提供的组织通常的驱使在血管系统体积流量。缺氧,定义为低氧压力或内容的条件环境,生物或组织,可以大气压力低氧的结果(低比重的缺氧),低氧含量在水生环境中,或者,在生物体或组织的情况下,降低了与环境交换或减少供应血管床。

大多数哺乳动物几乎没有耐缺氧和他们的反应包括监管机制的激活系统,组织和细胞水平(5]。系统性应对缺氧相关的机制包括增加肺通气量和随后补偿增加的能力增加红细胞生成的氧气输送到不同的组织(6- - - - - -8]。在细胞水平上,感应的糖酵解酶和葡萄糖运输在缺氧条件下产生的。这个生成增加糖酵解促进生产ATP的厌氧代谢途径(7,8]。在组织层面,缺氧条件诱发新血管形成和血管生成(新血管的形成从先前存在的血管)需要一系列事件包括增殖、分化、迁移和内皮细胞的血管生成和血管成熟。这一切都是由血管生长因子(如血管内皮生长因子,VEGF) (7- - - - - -10]。增加VEGF分泌和表达的受体细胞暴露于低氧是由低氧诱导因子1 (HIF-1) [8,11]。这是一个heterodimeric转录因子组成的两个子单元HIF-1α和HIF-1β控制大量的蛋白质的表达与细胞缺氧反应(11- - - - - -14]。的HIF-1β亚基是一个本构90 KDa核蛋白质不应对氧气水平的变化,而HIF-1α亚基是一个120 KDa低蛋白(14- - - - - -17]。在常氧条件下,HIF-1α羟化和ubiquitinated和发送到蛋白酶体降解的15]。HIF-1αprolyl羟化酶是铁(II)和2-oxoglutarate-dependent加双氧酶需要抗坏血酸盐和分子氧催化活性(13,14]。催化中心的离子铁(II)可以取代或代替其他过渡金属如钴,镍,锰,其催化活性的丧失。这种抑制prolyl羟化酶和HIF-1绑定α本身产生HIF-1的稳定α,模仿细胞缺氧情况(18]。

系统性缺氧条件可以被描述在许多情况下,如高空飞行(19),潜水(人类或动物)20.,21),慢性阻塞性肺疾病(22,睡眠呼吸暂停(例如,23])。然而,因为上述条件之间的关系和睾丸功能在文献中却没有得到足够关注(见[24睡眠呼吸暂停),在本文中,我们将解决内分泌体内平衡的后果在睾丸和精子输出暴露于环境或局部组织缺氧(例如,精索静脉曲张或睾丸扭转绳)。迄今为止,这些physiopathological特性共同条件是温度增加和活性氧的生产,两个事件,可能部分解释细胞内分泌功能的改变和减少男性精子生产的暴露在缺氧或条件,损害睾丸的血液流动。

2。环境缺氧和男性生殖

除了独特的土著居民的喜马拉雅山脉和安第斯山脉,人类暴露于高海拔不是一个常见的情况。有害影响生殖功能已被归因于暴露在高海拔自西班牙征服美国。一些记录从十六世纪已经在人类和动物生育问题声明,首次达到美国的高地25]。目前,这些登山者生育率变化是观察到,工人,边境人员的情况下,意味着急性转移到高地(26]。然而,它似乎没有永久居民的高地等稳定人口的安第斯山脉和喜马拉雅山脉。这些可能的根本原因的一些研究证明高原人口和生育之间的关系往往成果nonconclusive [26- - - - - -28]。大多数研究显示改变人类生育的男性组件与缺氧的描述了低精子计数、精子流动性,并降低血浆睾酮,经过几周的接触(29日- - - - - -31日]。在啮齿动物等动物模型,高度有液泡的塞尔托利氏细胞,生殖细胞数量减少,致密的生殖细胞、睾丸血管扩张,睾丸间质细胞数量减少,睾丸激素水平的变化一直在描述低比重的缺氧(32- - - - - -39]。

缺氧的睾丸是我们论文的焦点,值得一提的是,睾丸功能主要与内分泌有关,相关的监管和输出功能精子细胞(精子发生)。而内分泌功能主要是通过睾丸间质细胞在间质(图1),成熟的生产功能精子发生在几个男性生殖系统的结构,包括细精管(释放不成熟精子)和附睾精子成熟和存储的地方。细精管是生殖干细胞的地方扩散发生在接触滋养细胞基底膜和基底的一部分,发展和差异化通过减数分裂和精子形成向心方向小管的内腔(图1)[60]。老鼠细精管被认为是下一个O₂张力低于间隙O₂张力在正常情况下12,61年]。尽管一些争议的真实值₂细精管处于紧张状态,很明显,睾丸间质O₂张力是大约20%的睾丸动脉(即血氧压力。12到15毫米汞柱;(61年])。这个氧张力预计将减少在低大气压力的条件下(缺氧)或减少睾丸的血流量(例如,精索静脉曲张、睾丸扭转)。因此,而睾丸中氧分布是由睾丸微脉管系统,获取氧气的精子发生的细胞似乎主要是由决定的在间质和细精管扩散。

2.1。HIF-1α在睾丸和氧气传感

当细胞暴露于低氧环境或短暂缺血诱导的大鼠睾丸,快速积累HIF-1(几分钟)α发生,而不是伴随着HIF-1的增量α信使rna表达(62年,63年]。HIF-1α信使rna表达在整个男性生殖系统生理氧含量(64年,65年]。大鼠睾丸的暴露于低比重的缺氧,HIF-1α在粗线期的核心突出表达了精母细胞和精子在较小程度上,细精管腔的精子所在地(65年]。大量的基因HIF-1引起的,其中最重要的是VEGF,已足和睾丸间质细胞中描述66年]。其受体(VEGFR)存在于几乎所有的睾丸细胞群,支持这个想法,VEGF可以作为旁分泌促分裂原和睾丸组织的血管生成因子负责调制斜阳能力与睾丸(毛细血管通透性67年]。在老鼠体内应用VEGF的睾丸促进毛细血管的形成,但不是针对VEGF反义oligonucleoties[应用程序后68年]。除了众所周知的VEGF的影响血管通透性增强剂和血管生成的中介,黄等人发现VEGF了增量在睾丸间质细胞的增殖和急性睾丸激素诱导剂量依赖性的方式(69年,70年]。因此,分子基础设施和信号传感和触发机制的生理反应存在于睾丸细胞,将所示,至少可以部分解释相关的生理和病理变化环境和当地睾丸缺氧。

2.2。早期环境缺氧引起的睾丸血管的变化

在老鼠中,显著增加检测间质血管观察24小时后开始normobaric缺氧(71年,72年]。这种现象可能不是血管生成,代表开放之前关闭分流血管。增加血管在缺氧与血管的起始细胞增殖有关。检测血管的数量在缺氧的睾丸间质继续增加,直到第五天但那个时期后保持稳定71年,72年]。很可能长期变化在脉管系统(> 5天)与血管生成有关,据法瑞斯et al。34),这是符合持续提高VEGF在那个时期71年,72年]。

2.3。缺氧和早期睾丸甾类产生的变化

由脑下垂体促性腺激素释放进入血液到睾丸,在促黄体激素(LH)刺激睾丸间质细胞间质类固醇生成,而FSH,支持细胞的刺激,有助于维持精子发生在精小管。控制机制对FSH分泌似乎不仅影响睾酮及其代谢导数,雌二醇,还支持细胞产生的激活素、抑制素(60]。

对缺氧和类固醇生成之间的关系,和稀缺的研究在人类进行减少样本大小。已经观察到,在一个小群人暴露在海拔4300米的高空,血浆睾酮水平上升了30%,第三天的博览会(31日]。在另一项研究中,10个登山者在喜马拉雅山待了一段时间的60天内海拔5000米,荷尔蒙的措施表示减少睾丸激素水平的最后时期(73年]。

在实验小鼠暴露于normobaric缺氧,睾酮水平(等离子体和intratesticular)最高的24小时血浆睾酮和48小时intratesticular睾酮。增量初intratesticular和血浆睾酮可能由VEGF,假定的黄et al。69年),符合提高VEGF在24小时后小鼠缺氧71年,72年]。等离子体和睾丸睾酮48和72小时后,恢复到正常水平(分别71年,72年]。

这些结果与早期睾丸激素的增量数据发表在登山者暴露于高海拔或在新生儿接触新生儿缺氧31日,74年,75年]。睾丸激素有一个著名的平滑肌松弛,可以在几分钟内诱导血管舒张效应(76年- - - - - -78年)的影响,假设,可能是缺氧反应机制的一部分在睾丸71年]。睾丸激素似乎在高海拔适应相关作用因其身份的红血球生成的激素直接作用于骨髓的polychromatophilic成红血球细胞(79年]。因此,睾丸激素管理已被证明刺激红细胞在男性的生产,尤其是老年男性,与血红蛋白的增加发生在青春期的年轻人(80年,81年]。

因此,早期睾丸激素在缺氧和其作为血管舒张剂符合早期缺氧睾丸血管变化中可能扮演的角色,以及它作为一个可能共激活剂的红血球生成的响应在缺氧,代理都是当地的旁分泌激素,作为对骨髓细胞内分泌信号。

2.4。慢性间歇性低比重的缺氧:睾丸组织学和内分泌的变化

低比重的缺氧是一个压力因素产生一系列的生理变化,以弥补环境低部分氧气压力。暴露在低水平的氧和高海拔环境往往会引发慢性高山病(CMS)基因在人类和动物不适应高海拔(GA),例如,骆驼和羊驼。CMS在GA的缺失或nonGA动物或人类似乎与各种涉及特定的基因表达模式的适应性(82年,83年]。

关于环境缺氧对男性不育的影响,慢性缺氧诱导的可逆症在健康男性30.]。先前的研究在nonGA雄性老鼠表示,慢性间歇性缺氧会降低精子能动性和精液的精子数(41,84年]。降低精子数量可以与生殖细胞凋亡的增加促进了这个缺氧条件(34,39]。相同的结果观察雄性猕猴(85年]。形态学研究显示慢性缺氧导致生殖上皮变性,基底膜的折叠,变性和超然的生殖细胞,滋养细胞中脂滴的变化,以及增加lipoperoxidation [34,39]。其他当地睾丸也被观察到的变化,包括血管化的增加,增加睾丸温度,降低睾丸质量,增加间隙空间(34,71年]。

永久减少氧气供应的机制在生殖细胞生成障碍发展和死亡可能是由增加intratesticular或开创性的ROS(图2)。虽然这些分子有一个生理作用在精子发生的过程中,一个病态的增加它们的数量会影响生存和生殖细胞的分化86年]。

在内分泌方面,等离子体和睾丸睾酮在小鼠明显减少20天normobaric缺氧而天零(71年),同样被描述在低比重的缺氧动物(31日,37]。这种效应与长,相关的睾丸激素减少间歇性缺氧的时期已经观察到即使在患有阻塞性睡眠呼吸暂停(87年),在人类长期接触高海拔73年)和睾丸间质细胞群的变化是一致的在实验动物接受这个条件32,34,71年]。

2.5。Temperature-ROS连接,在环境缺氧睾丸精子发生的细胞损伤

活性氧的生产需要作为衬底。反直观看来,缺氧,几项研究已经报道,可以增加细胞内ROS总产量在细胞和组织88年- - - - - -93年]。一致,ROS修改蛋白质和核酸的证据也被报道在酵母暴露于低氧条件下(94年]。环境缺氧导致血管变化与睾丸温度的增加相关联(平均1.5°C, [35])。这种情况与氧化应激和抗氧化治疗防止41,42]。虽然氧化应激的病理作用在环境缺氧引起的男性生殖成熟的(参见表1),需要考虑相关的温度上升为一个缺氧的后果对睾丸功能的理解。如前所述,subscrotal温度的变化在低比重的相对温和的缺氧(平均1.5°C) (35]。然而,如果这个条件是保持长期缺氧期间就类似于病理条件如温度上升精索静脉曲张(见下文)。因此,在下面的文章中,我们将回顾实验睾丸高热虽然使用的协议已经从温和的温度变化(35°C) 24小时急性(30分钟)严重高热(43°C)。值得注意的是,前面提到的实验干预存在于外部的温度应用于阴囊。真正的intratesticular温度是在大多数情况下未知(见[95年]审查)。

热应力诱发小鼠的一般转录组的变化和人类的睾丸,和67成绩单发现C57BL / 6小鼠热调节(96年]。另一项研究在小鼠体内的热应力协议35°C 24 h显示225个基因之间的差异表达fertility-related heat-susceptible和耐热动物(97年]。另一方面,在人类中,结果表明,31和36个已知的蛋白质差异表达两个热处理和9周后,分别为(98年]。虽然功能基因调节的范围或表达下调的热量是广泛的,其中许多与热应激相关基因,细胞信号传导和细胞凋亡。

在正常情况下,观察到最高的生殖细胞凋亡率在早期的偶线期和结束粗线的精母细胞(第十二阶段我和老鼠和老鼠)。生殖细胞凋亡的评价后一到两天热应力显示,细胞凋亡显著增加,主要是在早期(I-IV)和晚期(XII-XIV)阶段。粗线期精母细胞、精母细胞分裂和早期的精子是最常见的细胞类型观察发生细胞凋亡(99年]。最终,精子发生的复苏水平类似参与动物因为spermatogonia相对耐热,除了b型spermatogonia公羊的99年,One hundred.和公牛101年]。有趣的是,孤立而不是体细胞单倍体生殖细胞凋亡在37°C相同的文化条件下,强烈表明热应激激活凋亡通路主要发生在生殖细胞(102年]。

热应力的机理生殖细胞发生凋亡尚未定义。在老鼠和猴子身上热应力诱发的易位proapoptotic蛋白质伯灵顿从细胞质中线粒体(图2),它有助于释放细胞色素c [103年- - - - - -107年]。在热应力,caspase-9和3(细胞凋亡的特征)变得活跃,及其药理抑制防止生殖细胞死亡,这表明还存在直接与生殖细胞死亡后热应力(104年,105年,108年]。

睾丸,ROS的产生似乎是重要的生殖细胞凋亡和DNA损伤(109年]。在生理水平,ROS必不可少的正常生殖功能,作为代谢中间体和调节血管张力,基因表达和精子获能的精子109年,110年]。热应力诱发氧化应激,引发细胞生存或凋亡的程度根据细胞类型和侮辱(图2)。这个热应力出现相关ROS-generating酶产生ROS作为其酶活性的副产品。黄嘌呤氧化酶(XO)催化尿酸的次黄嘌呤和黄嘌呤转化,生产过氧化氢作为一种副产品,和XO抑制剂抑制睾丸生殖细胞凋亡诱导的实验性隐睾症(睾丸受到核心体温)(111年]。缺乏信息,然而,是否其他ROS-generating酶如环氧合酶(COX),脂氧合酶(LOX), NADPH氧化酶(NOX)和线粒体NADH-CoQ oxido-reductase睾丸热应力后被激活。在其他氧化过程中,一氧化氮(NO)是合成细胞通过一个家庭的行动一氧化氮合成酶(NOS)的酶。这些号酶催化NADPH -端依赖氧化L-citrulline精氨酸,生产没有(112年]。这个分子是一个自由基化学更稳定和更少的反应比其他活性氧如超氧化物阴离子或过氧化氢(113年]。此外,没有在ROS能够形成高活性氧化剂过氧亚硝基(114年]。在猴睾丸,内皮一氧化氮合成酶(以挪士)和诱导NOS表达(间接宾语)被发现在滋养和生殖细胞。没有明显的改变以挪士水平检测热应力后,但伊诺的水平增加热处理相比,三天后伊诺的控件显示一个健壮的增加表达在生殖细胞(115年]。因此,热应力似乎不会引起生产和它可能导致氧化损伤在生殖细胞(图2)。分子所修改的目标没有生产和睾丸的RNS生理学和病理生理学的后果仍然是未知的,然而。

如上所述,许多研究已经进行实验动物高热,引发的细胞凋亡在粗线期精母细胞(116年,117年]。相比之下,一些高热及其相关的生理生化变化的研究一直在进行孤立的细胞。唯一的研究发现在文献中使用青春期前的猴子支持细胞(118年)报道,由高温附着junction-associated蛋白表达下调(43°C)。相反,波形蛋白表达是由高温调节。细胞骨架的变化和结蛋白被认为是与显著降低雄激素受体(AR)热处理后的表情。显然是演示了使用选择性塞尔托利氏细胞AR KO小鼠睾丸激素是精子形成的必要条件通过其行动支持细胞(119年,120年]。因此,塞尔托利氏细胞由高热差别AR对这些解释说,至少在某种程度上,在睾丸精子发生的逮捕受到高温(和缺氧?)。尽管提到相关的基于“增大化现实”技术的表达和高热,证据显示连接的机制和精子发生的细胞凋亡差别AR对这些缺乏条件下高温。与睾酮,研究高温对睾丸间质细胞功能的影响和睾酮生产显然是在文献中缺席。对于孤立的生殖细胞,121年]表明,增加大鼠的孵化温度粗线的精母细胞,精子37 - 40°C增加细胞内(Ca^{2 +}]([Ca^{2 +}]我)修改信号在这些细胞的水平122年]。这些细胞被发现的细胞内的pH值随着温度降低。这些变化发生在一分钟内增加的温度和可分为早期事件的反应这些细胞热应力。有趣的是,相同的组合这些细胞参数的变化(增加(Ca^{2 +})我和减少细胞内pH值)与细胞凋亡相关的睾丸123年),强烈建议高温本身可以设置在精子发生的细胞生理条件使他们倾向于其他有毒或proapoptotic塞尔托利氏细胞的刺激。此外,我们最近发现,高温(40°C)诱导活性氧的迅速增加和/或氮物种在粗线期精母细胞而不是圆形精子(皮诺,oss, Oyarzun,您好,莫雷诺和雷耶斯,未发表的结果),提供可能的有害刺激,可以在精母细胞不同触发细胞死亡。因此,氧化应激似乎细胞变化的根源环境缺氧睾丸,导致精子发生的细胞死亡。这种压力似乎加剧了睾丸温度上升,尤其是在慢性缺氧。

在大多数细胞和组织缺氧,通过触发一个HIF-1α端依赖反应,可以诱导代谢适应,但是另一方面,缺氧开始一个相对复杂的光谱响应,涉及不仅HIF-controlled信号和基因表达,而且ROS / RNS, AMPK, PLA2激活似乎决定组织缺氧状态的影响(124年]。这些反应的关系,知道了近20年的PLA2和AA似乎扮演一个角色在组织损伤和响应hypoxia-reoxygenation情况在动物组织(125年- - - - - -127年]。在睾丸支持细胞(SCs)生产花生四烯酸(AA)和它的一些代谢产物FSH-regulated方式,(128年]。在SC-derived细胞系(TM4),激活CD95 (Fas),一个通路参与精子发生的细胞凋亡(123年,129年),可以激活胞质解放军₂和AA释放130年]。我们未发表的结果(马德里,oss,皮诺,Oresti Paillamanque,莫雷诺和雷耶斯)表明,AA可以导致精子发生的细胞凋亡,与增加细胞内钙^{2 +}和细胞内的pH值降低,两个proapoptotic条件这些细胞(123年]。因此,虽然仍然没有通过实验测试,低氧诱导人民解放军₂塞尔托利氏细胞激活和AA释放可能的机制缺氧(环境和地方)也可以帮助触发缺氧睾丸精子发生的细胞死亡。

一些环境低氧诱导的细胞和分子机制上面讨论精子和内分泌的变化显然是证实通过一些治疗方法,可以部分逆转缺氧的影响(表1,2,3)。因此,在环境缺氧、5 -羟色胺(5 -)拦截器可以反向缺氧对精子发生和睾酮生产的影响,在协议的影响5 -睾丸血管和睾酮生产(40]。布洛芬,减少氧化应激的影响归因于其antivasodilatation行动在睾丸42]。此外,抗氧化治疗也可以部分逆转缺氧在睾丸和附睾精子的影响41]。显然矛盾结果的睾丸缺氧变化获得通过使用褪黑激素在不同路线的管理(41,42)是令人费解,但这种化合物有抗氧化和荷尔蒙的属性。管理路线系统如何影响这两个属性的褪黑激素是未知的。

3所示。当地缺氧:精索静脉曲张、睾丸扭转

3.1。精索静脉曲张的Hypoxia-ROS-Temperature连接

一个重要的病理与男性subfertility和增加intratesticular和开创性的ROS水平是精索静脉曲张,特点是异常扩张血管的蔓状静脉丛,它已经与精液分析异常有关。精索静脉曲张诊断只有在人类和它似乎与站立位,单向阀门在精索静脉确保废物的出口与重力(131年]。精索内静脉瓣膜的功能障碍随着年龄增加八倍的压力高于生理水平的引流静脉,,因为睾丸静脉流向其他水平的路线。这种独特的生物现象导致缺氧和氧化应激,这严重损害精子发生(132年]。精索静脉曲张的诊断是由35%的男性原发性不孕和大约80%的男性与继发性不孕症133年,134年]。精索静脉曲张会导致组织缺氧和相关事件,如血管生成促进HIF-1的表情α移植VEGF和允许表达不同的适应性细胞机制,以应对缺氧(135年- - - - - -137年]。HIF-1α已经检测到生殖细胞和血管内皮细胞的细胞质(137年]。此外,增加VEGF表达一直在观察睾丸男性精索静脉曲张和内皮细胞的生殖细胞细胞质在大鼠实验性精索静脉曲张(图2)。这种升高VEGF的表达可能是睾丸微脉管系统的旁分泌作用,诱导新血管的生长,因为一直在观察男性精索静脉曲张(134年]。因此,upregulation HIF1α似乎是一个功能常见的精索静脉曲张、低比重的缺氧和实验热应力相似(图2)。

另一种假设,然而,高温而不是intratesticular缺氧是精索静脉曲张患者氧化应激的主要来源,这是证据支持的三行:(1)精索静脉曲张患者阴囊温度较高和较短的冷应激后恢复期(138年];(2)再提高精液参数,可能通过降低睾丸温度和ROS水平和增加抗氧化活性的精浆(139年- - - - - -141年];(3)增加阴囊温度但不精索静脉曲张睾丸氧化应激和细胞凋亡相关年级(142年]。

人们普遍认为睾丸和精ROS水平很重要的有害的精索静脉曲张对男性生育能力的影响(109年,143年- - - - - -145年]。事实上,H₂O₂应用在睾丸中直接诱发生殖细胞凋亡,表明氧化应激可能直接诱导生殖细胞凋亡146年]。精液样本中ROS水平男性精索静脉曲张是肥沃的控制显著高于男性(143年,144年,147年),精索静脉曲张的程度[直接相关148年]。在这方面,精索静脉曲张造成的破坏变得更糟作为其首次亮相,再增加之间的时间(149年),这表明睾丸有内在机制避免永久性损伤在某些情况下,但这伤害是不可避免的持续缺氧(或高温)时。描述了睾丸组织的变化在人类和动物模型的精索静脉曲张,尤其是在老鼠,生产小睾丸,睾丸间质细胞功能下降和低精子总数但是没有精子的运动性或形态异常(150年- - - - - -152年]。

不同的细胞内ROS生产下游通路被激活,其中ASK1 / p38MAPK通路已被证明是重要的生殖细胞凋亡后热应力(153年- - - - - -155年]。p53,主基因在细胞凋亡和p38 MAPK的目标(图2),在大鼠实验性精索静脉曲张(被激活156年]。事实上,proapoptotic基因伯灵顿,这是一个转录p53的目标,是调节在动物模型实验性精索静脉曲张47,157年- - - - - -159年]。此外,caspase-9 bcl - 2和增加的差别,对这些基因的表达和激活caspase-3在8到12周的侧睾丸精索静脉曲张的发病后记录,显示逐步增加睾丸组织细胞凋亡的内在途径(158年]。因此,氧化应激升高可能导致生殖细胞凋亡率升高,这可以解释在精索静脉曲张不育患者精子数减少报告。

3.2。睾丸扭转:Hypoxia-ROS和炎症

睾丸扭转是一个泌尿紧急情况导致疼痛,最终导致全损的睾丸160年,161年]。它包含的扭曲或旋转血管蒂,和损害睾丸取决于缺血/再灌注的程度。它发生在每年1/4,000男性25岁以下,影响1/160的男性,25岁160年,161年]。动物模型的研究表明,720度扭转诱发缺血足以扰乱精上皮(162年- - - - - -164年]。睾丸打捞取决于程度的扭转和那些消逝的时光,直到修复。反扭转在6、12和24小时的扭转导致救助率为90%,50%,不到10%,分别为(165年]。实验睾丸缺血/再灌注(IR)(例如,扭力/反扭转)在大鼠和/或减少诱发小鼠生殖细胞,精上皮细胞的液泡化,在精子生成减少,生殖细胞凋亡(162年- - - - - -167年),一个模式的效果非常类似于慢性缺氧环境,正如上面所讨论的。几项研究已经指出的重要性出现睾丸ROS生产红外响应,所评估的硫代巴比土酸活性物质(TBARSs)或8-isoprostane水平(146年,168年,169年]。有趣的是,红外促进中性粒细胞的招聘subtunical睾丸小静脉。由于中性粒细胞是活性氧的来源在许多其他条件,它们的存在可能导致氧化应激,进而导致生殖细胞DNA损伤和生殖细胞死亡的凋亡或坏死(146年,168年,170年]。IR细胞凋亡数善意标记如DNA碎片,激活caspase-3, caspase-9,线粒体细胞色素C的释放和upregulation伯灵顿(166年,171年,172年]。尽管通用半胱天冬酶抑制剂和caspase-9抑制剂防止红外睾丸生殖细胞凋亡,坏死似乎也可能导致生殖细胞死亡(173年]。事实上,生殖细胞可以触发坏死和凋亡程序根据刺激和那些消逝的时光,因为伤害(170年]。因此有可能是生殖细胞坏死可能是一个早期刺激为了招募中性粒细胞,最终促进氧化应激和细胞凋亡的诱导。

红外光谱产生的促炎细胞因子肿瘤坏死因子的增加α和il - 1β(图2),这表明这些细胞因子的作用早介质睾丸的损伤(169年]。Upregulation TNF的α和il - 1β发现早在0.5 h,红外在小鼠睾丸,这之前激活c-jun n端下游激酶(物)以及两个转录因子;ATF-2和c-jun intratesticular血管。E-selectin转录目标ATF-2 c-jun,这就可以解释其在红外upregulation睾丸(146年,168年,169年]。这些结果表明,肿瘤坏死因子的增加α和/或il - 1β红外后睾丸刺激的激活物信号通路导致内皮细胞的表达E selectin并最终中性粒细胞招募。有趣的是,肿瘤坏死因子α和/或il - 1β可以招募中性粒细胞在实质睾丸静脉,表明这些细胞因子的重要角色在睾丸的反应红外侮辱(169年,174年]。肿瘤坏死因子α表示为一个跨膜蛋白在粗线期的精母细胞,精子,和睾丸巨噬细胞(175年]。因此,肿瘤坏死因子的释放α从细胞表面脱落的细胞外域)似乎是一个重要的步骤在红外分子级联激活。

包围的金属蛋白酶家族称为metalloproteases和disintegrins(亚当斯)有一个核心作用在近/旁分泌和自分泌信号通过控制ectodomain脱落等不同的配体和受体的表皮生长因子(EGF)和肿瘤坏死因子α(176年]。我们发现ADAM17,主要sheddase TNFα生殖细胞中表达,它的活动是必要的诱导细胞凋亡在生理条件下(177年]。此外,ADAM17和ADAM10后调节基因毒性损害及其药理抑制防止生殖细胞凋亡(178年,179年]。更重要的是,肿瘤坏死因子的水平明显高于α不育患者的精液样本中发现了与控制,表明这些细胞因子的作用一般男性生育能力,特别是在IR-induced睾丸病理生理变化(180年- - - - - -182年]。因此,它不是牵强提出假设,红外与睾丸扭转可以诱导激活ADAM17和TNF的脱落α作为主要应对缺氧和氧化应激。

一系列药理代理人可以减少精索静脉曲张、睾丸扭转的有害影响几个睾丸和精子参数(表2和3)。尽管药理多样性观察到在这些研究中,然而,显现出某种模式研究中引用表1,2,3。首先,抗氧化剂改善睾丸功能在环境和局部缺氧,同意拟议的ROS在睾丸发病机理中的作用在这些条件。第二,营地可能的保护作用的信号通路是强烈建议的研究进行精索静脉曲张、睾丸扭转。在器官模型的红外(肝脏、心脏)营信号通路已被证明在IR-induced保护细胞凋亡(183年,184年]。有趣的是,这种方法一直在测试环境缺氧研究。第三,可能没有建议的角色研究精索静脉曲张、睾丸扭转,虽然这些病态的结果是矛盾的。再一次,没有研究的角色在睾丸的影响上执行环境缺氧。

4所示。结束语

可用的数据表明,氧化和热应力是低比重的缺氧的共同特征,精索静脉曲张、睾丸扭转。这些条件引起的激活的抗氧化防御机制,一旦溢出促进激活细胞凋亡和DNA损害发展中生殖细胞。它是未知的,但是,热应力是否这些病理条件的原因或结果。实验证据清楚地表明,热应力模拟实验的一些途径和细胞反应中观察到低比重的缺氧,精索静脉曲张、睾丸扭转,但目前仍缺乏直接证据的实际贡献这个参数对这些病理条件。

环境低氧诱导的细胞和分子机制的一些精子和内分泌变化上面讨论似乎证实了一些治疗方法,可以部分逆转缺氧的影响(表1,2,3)。新的实验证据表明,以前被忽视的分子如AMPK, PLA2,花生四烯酸,和ADAM17可能重要的球员在缺氧睾丸,睾丸损伤的发病,因此他们可以构成新的药理靶点设计的实验策略来防止生殖细胞损害和降低生育率在这些条件下。

承认

这项工作的一部分是FONDECYT赠款支持1110267授予j·g·雷耶斯和1110267从VRIEA-PUCV r·d·莫雷诺和基金。

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