文摘gydF4y2Ba
肺的一个最重要的功能是维持一个适当的生物氧化。这个器官会受到缺氧的影响面临生理和病理情况下。暴露在这种情况有利于从线粒体活性氧的增加,从NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶/还原酶和一氧化氮合酶酶,以及建立一个炎症过程。在肺部,缺氧也修改水平的抗氧化物质导致肺氧化损伤。氧化还原状态的失衡引起的肺部缺氧被建议作为一种参与肺功能的变化观察缺氧环境,如缺氧血管收缩和肺水肿,除了血管重建和慢性肺动脉高压。在这工作,实验证据显示隐含在肺缺氧氧化还原状态的机制研究进展。文化,研究不同的肺细胞和完整的隔离肺和实验gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba不同形式的缺氧,在动物模型和人类进行描述。gydF4y2Ba
1。介绍gydF4y2Ba
肺的主要功能是气体的交换,因此,它是器官使接触氧气在体内的压力就越高。这是特别重要的已知的毒性作用的气体,虽然有先例的肺低氧压力条件下故障或缺氧。gydF4y2Ba
缺氧的生成时住在高海拔环境或当收到污染气体的混合物。因此,这种情况也是一个因素在各种肺部病理过程就像在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、急性肺损伤、哮喘、肺不张、慢性阻塞性肺病、特发性肺动脉高压。肺组织缺氧有关,在急性形式,肺动脉压力的增加(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),上皮故障(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba],水肿[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),和肺部炎症gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。慢性缺氧相关血管增生(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),增加血管反应性的gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)、慢性肺动脉高压和右心衰[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。不同的肺部疾病有确定的参与活性氧(ROS)在其发病机制gydF4y2Ba13gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
从历史上看,研究氧化损伤与O的增加gydF4y2Ba2gydF4y2Ba内容在环境和器官;的第一次一个器官的氧化损伤可能是研究可能是当氧过多对肺的影响tissuewas报道(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。逻辑告诉我们,有一个需要OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba存在对ROS的生成和氧化损伤;同样,它不太可能发生在这个元素的氧化损伤少可用(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。目前,这种模式已经改变通过识别缺氧ROS和氧化损伤的发电机系统以及特定的器官。虽然氧化损伤与缺氧对机体的几项研究[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),对肺组织的影响的知识相对比较差,尤其是在人类。后者可能是因为难以获得样品的器官。gydF4y2Ba
订单的减少gydF4y2Ba2gydF4y2Ba监控的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs);这些细胞对缺氧的反应倾向于支气管血管收缩(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。在体循环(出现相反的效果gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),缺氧有利于血管舒张的动脉和静脉(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。肺动脉血管收缩引起的缺氧缺氧时似乎更有效肺泡腔中关于这个刺激的小动脉和小静脉腔。这个响应减少肺泡pOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在通风(V)试图改善O的扩散gydF4y2Ba2gydF4y2Ba进入血液通过改变灌注(Q),一个特定功能的肺gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。V / Q关系的变化将触发补偿缺氧,血管收缩,将尝试V / Q关系正常化(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。这种影响将伴随肺泡pCO的增加gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和呼吸性酸中毒gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。在这种背景下,缺氧性肺血管收缩的最大稳态发生25到50毫米汞柱的肺泡pOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba;因此,血液重新分配是最大的在这些层面。然而,缺氧性肺血管收缩的大小可以减少水平< 25 mmHg导致减少血流量再分配,V / Q恶化,以及不断恶化的血氧不足(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。这种现象是有利与肺部疾病的存在或暴露在高度。现在,ROS增加的缺氧性肺有一个重要的角色在刺激PASMC收缩除了增强炎症和氧化损伤视情况而定。这取决于缺氧的严重程度和持续时间与广泛的影响缺乏组织损伤的上皮细胞和肌肉细胞的功能障碍与血管重建和增殖相关(见图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。目前的证据表明,缺氧的主要传感器发展的肺血管收缩是PASMC线粒体,从而增加活性氧的生产在较低的压力gydF4y2Ba2gydF4y2Ba第三,可能在复杂的电子传递链。可能有二次感应机制,导致这种效果,这将增加活性氧的生产在缺氧等sarcolemmal NADPH oxidasefrom肺脉管系统。研究人员已经证明增加线粒体ROS生成各组织缺氧,包括PASMC。的概率低浓度氧气的肺是足以产生相似的影响在其他组织在更高浓度是正确的(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
本文提出的机制,解释了缺氧引起的氧化还原状态变化(见图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。缺氧是此处临近,在其不同的形式,至于曝光时间和其品种:normobaric,低比重的,hypercapnic缺氧或缺血和再灌注过程。此外,药物的物质(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]和措施(转基因动物)被用来描述ROS参与这个条件包括肺功能异常,以及在搜索策略来减轻缺氧肺动脉氧化损伤的影响(见图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。本文还包括缺氧的协议中执行不同类型的肺细胞,均质肺细胞,组织,血管环,实验模型,模型包括肺癌、使用KO等动物和非侵入性方法分析直接呼出的空气和呼出的气息凝结(EBC)。gydF4y2Ba
2。ROSgydF4y2Ba
生活在有氧条件下包括活性氧的形成。这些物质在他们更常见的成分形成过氧化物、过氧化氢、羟,过氧化氢,以及一氧化氮和过氧硝酸盐。这些活性氧含有未成对电子(自由基)和可能损害生物分子的不同类型,构成我们:脂类,蛋白质,碳水化合物、核酸。生物分子之间的相互作用与ROS可能发生在生理环境以及促进细胞出现故障,所以他们一直参与不同的疾病gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。ROS在缺氧环境的形成广泛辩论的一个主题在理论和报告结果;后者可能是受到使用实验ROS已经确定的模型和方法。由缺氧氧化损伤的证据,在肺,是一致的;然而,关于它是如何产生的机制仍在讨论。在这方面,几个来源ROS的生成提出了缺氧如下详细。gydF4y2Ba
3所示。线粒体gydF4y2Ba
这个网站的细胞器是常数ROS生产,特别是超氧化物阴离子。这个过程具体发生在线粒体电子传递链(等),在配合物我和III (gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。一些早期的报告显示减少细胞内ROS形成缺氧,因此,Paky et al。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba),发现降低ROS形成和那些来自细胞内环境lucigenin分析时应用于制备与隔离灌注肺缺氧(95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。阿切尔et al。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba)发现了一个降低ROS孤立和灌注肺通过使用鲁米诺,当2.5% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在6分钟。同样的结果被发现当鱼藤酮和抗霉素A,分别等抑制剂复合物我和III。相似的结果出现在大鼠主动脉环36毫米汞柱gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,通过使用lucigenin [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。在肺动脉环,endothelium-denuded准备进行,减少活性氧形成关于normoxia(分析lucigenin, 2′, 7′二乙酸-dichlorodihydrofluorescein (DCF),和Amplex红色)在缺氧(40毫米汞柱gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)被发现在鱼藤酮和抗霉素A。这种效应并没有观察到氰化物应用时,线粒体复杂IV抑制剂(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
另一组研究人员报告在缺氧ROS增加生产。Grishko et al。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba),在文化的肺动脉内皮细胞(PAECs),孵化25 mmHg OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba15分钟,发现与DCF ROS增加。Waypa et al。gydF4y2Ba42gydF4y2Ba)发现了一个ROS增加肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)暴露于2%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba;增加抑制了myxothiazol(拦截器的线粒体复杂III)。其他作者也发现类似的结果;然而,使用lucigenin和DCF质疑关于它的属性来确定ROS正确(gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。可能使用更具体的方法来测量ROS在过去的几年中,基于敏感的蛋白质氧化HSP-FRET和roGFP等重资产向缺氧,作为活性氧和氧化条件增加(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。因此,减少GSH / GSSG比观察到文化PASMCs O暴露于1.5%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,由myxothiazol抑制。此外,胞质氧化增加缺氧使用HSP-FRET被发现。这种变化的氧化缺氧抑制了非酶的抗氧化剂(NAC)吡咯烷二硫代氨基甲酸和防治作用。同样的效果是获得超表达的线粒体过氧化氢酶通过病毒载体。过度的SOD和氰化物的使用改变不了ROS增加缺氧(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。通过使用PASMCs roGFP蛋白指标,Waypa et al。gydF4y2Ba50gydF4y2Ba)管理1.5%后OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba30分钟发现ROS增加线粒体膜间隙在细胞质的水平,和ROS减少线粒体基质中。超表达在这些细胞胞质过氧化氢酶抑制ROS增加在这个舱(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。在随后的报告中使用鼠肺片,Desireddi et al。gydF4y2Ba51gydF4y2Ba),发现胞质ROS增加缺氧(1.5%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。增加被过氧化氢酶引起的过度减毒病毒载体(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。ROS生成的完整描述在线粒体水平最近被Schumacker(修订gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
4所示。一氧化氮合酶(NOS)gydF4y2Ba
这种酶能够形成自由基从精氨酸一氧化氮。这个分子参与了多个进程病理和生理(血管舒张和bronchodilation)在肺部炎症和氧化损伤(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。此外,它被用作药物(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。号提出了三个亚型,内皮(以挪士),神经元(nNOS)和诱导或间接宾语。一分之二的的表达取决于钙/钙调蛋白系统的活动,而伊诺的表达主要是刺激炎症过程的上下文中。另一个公认的刺激因子表达式/这种酶的活性是缺氧。雪et al。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)发现的增加NOS的表达在小肺血管内皮细胞和血管平滑肌暴露大鼠在2到4周后10% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。扫罗et al。gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]nNOS发现增加的表达式和以挪士7和21 d后缺氧,而费根et al。gydF4y2Ba56gydF4y2Ba)表达式的描述增加肺匀浆以挪士和伊诺的老鼠暴露在6周,海拔5200米。可能在缺氧相关的更积极的同种型血管重建,观察到在肺动脉高压,对应的进气阀打开,在normoxia生产没有一个贫穷的作用;然而,增加缺氧正如前面建议(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
俄文等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]受到老鼠的气压低比重的缺氧225毫米汞柱在30分钟,随后再氧化*从0到5 d,发现肺匀浆高氧化损伤蛋白,脂质和细胞凋亡增加。伊诺的选择性抑制剂,管理最丰富的同种型航空公司,N -(3 -(氨甲基)苄)乙脒(1400 W),导致减少亚硝酸盐和硝酸盐,除了降低脂质过氧化作用和蛋白质氧化损伤。伊诺的抑制1400 W的通风和隔离灌注肺模型兔子牵连的降低肺动脉压力和肺毛细血管的较低的过滤低氧(3% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和hypercapnic(11%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)环境中,而使用L-NG-nitroarginine (L-NNA)抑制剂以挪士和nNOS没有产生血管张力的变化在这种条件下(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
模型的老鼠受到缺氧(10%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和血碳酸过多症(6.5%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)增加伊诺(mRNA和蛋白)被发现。此外,低数量的信使rna,蛋白质和可溶性鸟苷酸环化酶活性(无效应)被发现。这个过程可能是参与缺氧肺动脉高压的发展;这份报告可能是重要的在这些变化的那些病态的气体压力共存像在慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停。gydF4y2Ba
5。NADPH氧化酶(NOX)gydF4y2Ba
它的功能是形成自由基,特别是超氧化物;这种自由基的形成始于从NADPH的转移电子分子氧(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。这种酶功能相关性非常好,因为它减少一氧化氮的水平,当它与它反应并形成过氧亚硝基gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。有氮氧化物亚型,从1到5,DUOX 1和2 (gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。从结构组成的观点,肺组织是由几个细胞类型产生多于一个的存在各种各样的氮氧化物在这个器官;内皮细胞表达NOX1和NOX5但主要NOX2和NOX4。肺泡巨噬细胞表达NOX2,成纤维细胞和血管平滑肌表达NOX4,航空公司的纤毛上皮细胞表达DUOX1 DUOX2,和II型肺泡细胞表达NOX1 [gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。不同的NOX亚型的表达在细胞可以修改根据他们暴露于一样的条件的情况下增加NOX4在某些肿瘤组织(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。虽然或多或少任何细胞类型描述的亚型出现在参与形成自由基,而且,在肺组织的情况下,众所周知,自由基的主要来源是从内皮是起源于氮氧化物gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
PAECs获得牛被暴露于缺血的协议gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(24 h O 3%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba过氧化氢)的增加细胞外被发现。生产这种prooxidant被diphenyleneiodonium (DPI) [gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。马歇尔et al。gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba),肺动脉环的猫,DPI的应用有利于放松的缺氧三系列气体在缺氧引起的血管收缩(95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。汤普森et al。gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba),在大鼠肺动脉,发现在一个小时的缺氧(95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)观察这些血管内压力的增加,这一现象削弱了DPI的应用。琼斯等人。gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba]发现动脉是由DPI的放松,在制备大鼠动脉相似,同样比例的气体供应的先前的研究。gydF4y2Ba
准备工作包括肺的兔子,暴露在一系列10分钟的3%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba应用4 - (2-Aminoethyl) benzenesulfonyl氟化物(AEBSF), NADPH氧化酶的抑制剂,导致减少缺氧性血管收缩(gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba]。阿切尔et al。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba发现大量减少自由基的生成在灌注肺失去了gp91的老鼠gydF4y2BaphoxgydF4y2Ba亚基,在应用2.5% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在30分钟;然而,维护血管收缩剂观察缺氧现象。gydF4y2Ba
韦斯曼et al。gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba灌注]报道、通风和孤立肺减少释放超氧化物自由基测量使用1-hydroxy-3-carboxy-2由自旋共振,2,5,5-tetramethylpyrrolidine标记在p47缺乏的老鼠gydF4y2BaphoxgydF4y2Ba亚基;然而,当他们暴露30分钟的1%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在灌注的解决方案是,增加超氧化物。gydF4y2Ba
在慢性接触模型,据报道,在老鼠暴露在10% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在21 d增加NOX4信使rna被发现,虽然没有差异NOX2 mRNA观察(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
模型大鼠暴露在3周为10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,增加超氧化物的生产从肺内的动脉环被发现,这是与gp91有关gydF4y2BaphoxgydF4y2BaNADPH氧化酶亚基。此外,有血管重建和肺动脉高压,没有观察到KO gp91老鼠gydF4y2BaphoxgydF4y2Ba亚基(gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。老鼠暴露在低比重的室模拟海拔在380毫米汞柱21 d增加活性氧的生产和增加发现肺内的血管段的血管反应性;这些结果没有观察到KO gp91老鼠gydF4y2BaphoxgydF4y2Ba亚基(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
伊斯梅尔et al。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba在人类文化PASMCs发现增加NOX4, HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Baβ细胞增殖,介导了类型转换因子,当这些细胞受到1% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在72 h。在相同的细胞类型和协议的缺氧,陆et al。gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba发现类似的结果在NOX4的表达和细胞增殖。在缺氧条件下,转录因子NF -的表达gydF4y2BaκgydF4y2BaB增加,增加协会的这个因素NOX4子被发现。这些因素是消除罗格列酮增加时,过氧物酶体的药理模拟proliferator-activated受体(PPARgydF4y2BaγgydF4y2Ba),物质曾证明减少内皮氮氧化物的表达(gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba]。尼斯贝特认为et al。gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba]证明增加NOX4信使rna和蛋白质,除了增加超氧化物阴离子的生成和血管重建的肥大的大鼠肺动脉O暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在3周。PPAR的管理gydF4y2BaγgydF4y2Ba罗格列酮配体,阻止这些变化引起的缺氧。这可能是动物模型解释说,在某种程度上,发生在人类遭受特发性肺动脉高压,因为正常的人类PASMCs NOX4 mRNA水平增加时暴露于1%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在24小时和病人遭受特发性肺动脉高压的肺组织显示增加的表达(这对碘氧基苯甲醚gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
尼斯贝特认为et al。gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba)进行了慢性间歇性缺氧协议在老鼠模拟减饱和观察阻塞性睡眠呼吸暂停患者;为此,OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba从21%到10%每90年代在8周下降。这个治疗后,增加的表达NOX4和第22位gydF4y2BaphoxgydF4y2Ba在观察肺匀浆。KO老鼠gydF4y2Ba暴露于模拟阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的协议,没有任何NOX4的表达的变化。这些发现支持了假设氮氧化物是由缺氧参与血管重建的。gydF4y2Ba
6。黄嘌呤氧化酶/脱氢酶gydF4y2Ba
这种酶存在于所有生物和肺血管的内皮细胞,参与次黄嘌呤和黄嘌呤降解尿酸(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。在整个过程中,过氧化物和过氧化氢是形成。脱氢酶(XD)形式,主要在正常情况下,可以容易氧化和蛋白质水解转化氧化酶形式(XO) [gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。在牛PAECs缺氧暴露于48小时(95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba、平衡与环境空气),XO和XD活动增加。同时,增加超氧化物形成中被发现,这是减少使用别嘌呤醇和钨、他们两个酶的抑制剂。此外,酶活性呈负相关gydF4y2Ba2gydF4y2Ba他们受到压力gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba]。哈桑et al。gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba)发现XO活动增加,使用gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba牛PAECs O 3%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba48 h。在相同的研究中,XO / XD表达物种之间的差异报告(gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。之后,同样增加的XO和XO + O XD活动3%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在PAECs 48 hgydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba被发现。此外,老鼠被暴露于380毫米汞柱5天,找到一个XO活性增加和XO / XR比率。补充精氨酸XO活性下降(gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。哈桑et al。gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba)发现肺匀浆的XO活性的增加大鼠暴露于380毫米汞柱24小时。这种变化与流体含量的增加肺部的动物。大鼠暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba21天显示从第一天XO活性的增加,保持整个时期。同时,更大的观察在匀浆脂质过氧化。别嘌呤醇的使用避免了肺动脉高压和右心室重构gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
内皮细胞暴露于低氧后24 h(1%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),他们展示了一个伟大的细胞内ROS增加生产与运作进行测量,与XO浓度的增加。在同一实验系列,转染细胞相同类型的细胞overexpressing细胞内SOD ROS增加没有任何生产或XO的变化量(gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。在一个gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究中,老鼠被暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba10 d和增加白细胞BALF和ROS总产量和XO肺组织被发现。在转基因老鼠overexpressing细胞外SOD,没有证据表明这一现象被发现(gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。在模型中慢性暴露于低氧(13%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)长达14 d在新生大鼠血管增殖增加了血管反应性也增加了氧化损伤脂质和蛋白质。别嘌呤醇降低政府的第四天XO的增加,因此减少氧化组织损伤;相同的过程管理Tempol时发生的,一个类似的SOD和U74389G,和一种非酶的合成抗氧化剂gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
7所示。肺部炎症gydF4y2Ba
炎症过程的因素之一参与的增加活性氧的生成和组织氧化损伤;反过来,ROS参与NF -gydF4y2BaB释放,触发炎症过程的转录因子;HIF1 -gydF4y2BaαgydF4y2Ba有一个核心作用在应对缺氧(gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba]。肺泡低氧对应于一个证明刺激引发炎症,是本地化的,后来它变成了系统性;在这一点上,肺泡巨噬细胞的作用似乎是必要的(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。之前它已经证明了增加的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba蛋白质的分泌单核细胞化学引诱物(MCP-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba来自老鼠的肺泡巨噬细胞暴露于5%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba5 h (gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba]。冈萨雷斯et al。gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]观察减少炎症反应激活的缺氧后的管理clodronate脂质体耗尽肺的肺泡巨噬细胞在大鼠暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。数量的增加在低比重的缺氧,促炎的激活,并释放活性氧的肺泡巨噬细胞被描述(gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba]。人类暴露于低比重的商会证明在4500一小时七天白细胞增多,优势多形核中性粒细胞的白细胞(PMNLs)协议的第一天,虽然这并不是观察到的第七天。此外,在gydF4y2Ba在体外gydF4y2BaPMNLs被酵母聚糖刺激,基底的形成过氧化物的第七天结束时断断续续的高度增加,没有任何阶段的变化在活性氧的形成急性照射(gydF4y2Ba98年gydF4y2Ba]。CD18和过氧化物的形成的表达增加暴露在3196。培训和高度接触减少PMNL的能力形成过氧化物(gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba]。一个小时在5% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba炎性细胞粘附增加大鼠肺泡上皮细胞。因此,Beck-Schimer et al。gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba)发现了一个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba增加ICAM-1 VCAM-1,有关高PMNL肺泡细胞和巨噬细胞粘附。在大鼠肺匀浆受到缺氧(10%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)增加的髓过氧化酶(MPO), NF -gydF4y2BaB活动,ICAM-1 mRNA, VCAM-1 HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba巨噬细胞炎性蛋白β(MIP-1gydF4y2BaβgydF4y2Ba),MCP-1被发现。在BALF中,蛋白质和细胞总数增加。这些变化是减少损耗的肺泡巨噬细胞使用clodronate [gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba]。在大鼠暴露于9.9%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba24 h,增加PMNL数量和TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba,βil - 1和il - 6和MPO被发现。同时,亚硝酸盐的生成增加,硝酸盐和羟基自由基BALF证明。这些变化与HSP70的表达增加有关在肺部。低氧预处理(18.3% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在5天)前所述ROS的形成,减少亚硝酸盐,,同时,肺水肿(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。舒克拉et al。gydF4y2Ba101年gydF4y2Ba)期间暴露大鼠48 h,海拔7619米,观察增加活性氧形成测量DCF和脂质过氧化(TBARs和4-hydroxynonenal)。这些变化与肿瘤坏死因子的增加——有关gydF4y2BaαgydF4y2Ba干扰素γ干扰素α,以及MCP-1 BALF中。反过来,信使rna和蛋白质的增加HSP-32和HSP70的表达。此外,HIF-1的表达和活动gydF4y2BaαgydF4y2Ba增加与促红细胞生成素和GLUT-1增加的目标。使用CoClgydF4y2Ba2gydF4y2BaHIF-1的稳定器gydF4y2BaαgydF4y2Ba(gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba)和缺血预处理诱导物(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba),减少氧化损伤和炎症的这个器官缺氧。gydF4y2Ba
暴露大鼠在5 h 9142支持肺水肿的生成,促进炎症介质的释放(MCP-1、il - 1、TNF -gydF4y2BaαgydF4y2BaTGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba和干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba)和粘附分子(ICAM-1 VCAM-1, P-selectin) BALF中。这些变化与NF -增加有关gydF4y2BaκgydF4y2BaB在肺匀浆。CoCl管理gydF4y2Ba2gydF4y2Ba减少这些影响gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。Sarada et al。gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba发现肺水肿和增加活性氧(DCF),脂质过氧化(MDA), NF -gydF4y2BaB, il - 1、il - 6和TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba和ICAM VCAM和P-selectins肺匀浆的老鼠暴露在7620米。预处理与姜黄素抑制NF -的表达的人gydF4y2BaκgydF4y2BaB,减少水肿和NF -的表达减少gydF4y2BaκgydF4y2Bab .老鼠暴露5 h,海拔9144米,在低比重的室,显示增加的il - 6、il - 10, TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba、MCP-1 VEFG BALF中。的乙醇提取的管理gydF4y2Ba沙棘L。gydF4y2Ba叶子,富含类黄酮,与已知的抗氧化剂和抗炎效应如槲皮素、表儿茶素、黄酮醇,或地塞米松的管理有利于抑制促炎的形成因素,减少水肿,降低VEGF,后者,一个已知的启动子的内皮通透性增加。增加E-selectin cicloergometric运动后3810据报道BALF分析人类[gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba]。在相同的示例中,受试者有肺水肿在中等海拔(2600 - 3000)的肺泡巨噬细胞数量增加,淋巴细胞,PMNL,总蛋白质。增加了il - 1gydF4y2BaβgydF4y2Ba,il - 6、引发和TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba被发现;经济复苏后,这些值恢复正常。类似的结果是之前报道的4名患者相同BALF中细胞因子相似的高度(gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
8。肺的抗氧化防御系统gydF4y2Ba
ROS的氧化效果可以通过减少代理称为反击抗氧化剂,防止他们的形成或删除,因此,建模细胞氧化还原状态。抗氧化剂可分为酶或根据其本质gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba抗氧化剂。在肺,主要酶的还原剂有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)和硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba]。在gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba还原剂我们能找到粘蛋白,尿酸盐,谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸盐,血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白、维生素E、铁蛋白和小分子如胆红素(gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。关于这一类,在肺中央航空公司我们可以找到mucopolypeptidic与高分子量糖蛋白,由上皮细胞和腺体释放,增加粘液的能力。此外,一层薄薄的保护膜所谓上皮衬里流体(精灵)是堆积在呼吸道的表面上,有大量的酶和非酶的抗氧化剂在其成分(gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba]。精灵,最重要的gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba抗氧化剂的贡献是粘蛋白,尿酸盐、抗坏血酸盐和谷胱甘肽;酶抗氧化剂包括SOD、猫和氧化酶(gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
9。酶的抗氧化剂gydF4y2Ba
SOD在催化过氧化物的转化具有重要的作用,HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。这种酶有三个亚型:铜-锌SOD (CuZnSOD),位于细胞核,细胞质中,过氧化物酶体,锰SOD (MnSOD)位于线粒体和细胞外SOD (Ec-SOD),这是外面的原生质的膜肺(gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba]。在缺氧,MnSOD似乎修改的目标酶的品种,与其他亚型。在这方面,录像等。gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba)发现的活动减少MnSOD 5 d后大鼠的肺匀浆,在5500米高度低比重的室。随后,Cantin [gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba)观察线粒体MnSOD减少活动后对大鼠7% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在60分钟。罗素和杰克逊(gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba)观察增加MnSOD肺匀浆蛋白表达和活动使用的兔子gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba模型肺组织缺氧的崩溃,在没有后续reexpansion 7 d。另一方面,当一群老鼠的先决条件是低浓度的OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba模拟5500米高度在15 h,增加活动和蛋白质水平的MnSOD但不是CuZnSOD是(gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。Rusell et al。gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba没有发现任何变化让后MnSOD mRNA在肺泡II型细胞gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba兔子的肺没有后续reexpansion崩溃期间7 d。罗素et al。gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba)没有观察增加线粒体MnSOD mRNA的过表达这种酶转基因大鼠的肺,O 7 d后为10%gydF4y2Ba2gydF4y2Banormobaria之下。然而,当孤立和通风老鼠的肺受到后续复氧缺氧时间有限公司(10分钟至5%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba然后reoxygenated O 10分钟至21%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),在肺匀浆MnSOD信使rna的含量增加(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba]。这些研究证实MnSOD的重要性作为一个防御的主要行肺组织缺氧。此外,Ec-SOD同种型是肺部的主要细胞外酶抗氧化gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba),与一个已知的保护效应导致肺部液体(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba)和间质水平和高亲和力的细胞外基质(gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba在老鼠和人类。在这些研究中,开发了在氧过多,纤维化和出血条件(gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba),Ec-SOD对抗氧化损伤的保护作用缺氧也被观察到。这种酶抗氧化和氧化酶都是负责保护脆弱的目标低氧诱导自由基,如肺泡上皮细胞和肺毛细血管的内皮gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba]。Nozik-Grayck et al。gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba]研究后与肺动脉高压大鼠慢性低比重的缺氧。的野生型老鼠,1 d后暴露在模拟5486米的高度,增加Ec-SOD然后它的活动减少35天。转基因老鼠中Ec-SOD Ec-SOD的活动没有任何变化,他们保护肺血管重建和高血压。在另一项研究中,贾尔斯et al。gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba)观察到的表达减少Ec-SOD肺匀浆在转录和翻译水平的兔子受到低比重的缺氧36 h(4572) 26岁d妊娠。当它发生在Ec-SOD,缺氧肺动脉MnSOD的表达有限。最近的一项研究[gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba)已确认潜在的抑制剂,Ec-SOD超表达在缺氧引起的肺动脉高压的过程。根据作者,减少ROS的概念可以解释这种现象的可逆性。体内的低氧室动物模型(10 d 76毫米汞柱gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)显示明显降低ROS,右心室收缩压和肺血管壁厚的转基因小鼠中Ec-SOD与WT成年老鼠相比,转染空载体。其他作者也承认的贡献Ec-SOD在慢性阻塞性肺病等氧化状态gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba,暴露于香烟烟雾中gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba),和氧过多gydF4y2Ba135年gydF4y2Ba]。这些结果表明,高浓度的Ec-SOD出现在肺液(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba)发挥重要保护作用对氧化接触外部环境的威胁。gydF4y2Ba
过氧化氢酶主要位于大多数哺乳动物细胞的过氧化物酶体,但是它也可以被发现在线粒体和内质网。这种酶负责催化分解的HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba来啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和水。在室模拟低比重的缺氧,录像等。gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba)发现了一个增加的趋势不显著改变猫的活动的大鼠肺匀浆熬夜21 d,海拔5500米。当它发生在MnSOD,沈et al。gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba]证明猫mRNA后续再氧化的增加模型的孤立的老鼠的肺受到缺氧和再氧化。最近的一项调查表明,猫的活动显著增加对肺匀浆的控制大鼠暴露于缺血性保存。除此之外,猫的增加是高随着储存时间的增加gydF4y2Ba136年gydF4y2Ba]。怀孕和产仔的大鼠暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba4 d期间没有任何变化的猫的活动(gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
猫和氧化酶的功能控制氢的浓度gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba;它们是最杰出的细胞机制(解毒氢过氧化物)的中和活性氧(gydF4y2Ba138年gydF4y2Ba]。每当H的浓度gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在一个高水平,猫比氧化酶,反之亦然(变得更有效gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba]。然而,氧化酶能够去除有机过氧化物,如来自脂质过氧化作用[gydF4y2Ba139年gydF4y2Ba]。的浓度来控制HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba氧化酶的酶促反应使用谷胱甘肽,它充当一个减速器。氧化谷胱甘肽(GSSG)将减少谷胱甘肽还原酶(谷胱甘肽)的帮助下NADPH。所有的谷胱甘肽氧化酵素描述体内含硒,其中包括以下几点:经典的胞质存在于所有细胞形状(cGSH-Px) [gydF4y2Ba140年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba),一个与膜磷脂(PHGSH-Px) [gydF4y2Ba144年gydF4y2Ba),其他与胃小肠(giGSH-Px) [gydF4y2Ba145年gydF4y2Ba)和细胞外(eGSH-Px) (gydF4y2Ba146年gydF4y2Ba]。后者是精灵的一部分,它是由肺泡上皮细胞和巨噬细胞产生和分泌增加肺的抗氧化防御氧化应激,因为它发生在缺氧(gydF4y2Ba147年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
在肺部,抗氧化活性的氧化酶在精灵是由eGSH-Px cGSH-Px紧随其后。Avissar et al。gydF4y2Ba147年gydF4y2Ba)有显著提高eGSH-Px的表达和cGSH-Px一群人类支气管上皮细胞系和初级当他们受到——肺泡巨噬细胞gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba——氧化物质,如臭氧(OgydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。的直接存在eGSH-Px介质的地方使用这些细胞和间质细胞的潜在来源肺eGSH-Px。在人体肺部受到氧化条件下,对于吸烟者,eGSH-Px在精灵的活动和表现显示一些增加gydF4y2Ba148年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba149年gydF4y2Ba),同样发生在哮喘受试者接触香烟(gydF4y2Ba150年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba151年gydF4y2Ba]。类似的答案一直在观察缺氧研究量化肺氧化酶。在老鼠置于一个模拟的环境,海拔5500米,在肺匀浆氧化酶的活性略有增加,无显著差异,直到21 d暴露了(gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba]。同样,Yeginsu和埃尔gydF4y2Ba136年gydF4y2Ba公布结果的增加氧化酶在老鼠的肺受到12 h(缺血性保存在寒冷的解决方案在4°C,达到更低的值比对照组的保存时48 h。相反,赵et al。gydF4y2Ba152年gydF4y2Ba)观察到的活动减少氧化酶在肺匀浆的兔子暴露在一个模拟的高度在8500米在barochamber 3 h。怀孕的大鼠暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在4 d显示减少氧化酶的活性,而且没有观察到没有怀孕的老鼠的变化(gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
Comhair和埃尔祖鲁姆gydF4y2Ba146年gydF4y2Ba)声称,信使rna的转录,在氧化病理条件下,蛋白表达,并释放eGSH-Px精灵是最人类诱导上皮水平,就像发生在缺氧的存在。gydF4y2Ba
硫氧还蛋白是一个无处不在的酶具有至关重要的作用在控制细胞氧化还原环境(gydF4y2Ba153年gydF4y2Ba]。这种多肽的活性部位-Cys-Gly-Pro-Cys-amino酸序列。功能,硫氧还蛋白参与氧化还原调控众多蛋白质如NF -gydF4y2BaB, HIF-1gydF4y2Bac-Fos / c-Jun复杂,糖皮质激素受体,雌激素受体(gydF4y2Ba154年gydF4y2Ba]。硫氧还蛋白是引起生产的HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba展示一个强有力的cytoprotector效果。同样,人类TRX (hTRx)保护细胞免受缺血再灌注(IR)中增加超氧化物的反应将由黄嘌呤氧化酶(次黄嘌呤,黄嘌呤gydF4y2Ba155年gydF4y2Ba]。Fukuse et al。gydF4y2Ba156年gydF4y2Ba)观察重组hTRx的防护能力的增加gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在老鼠身上的红外nonventilated肺在75分钟缺血。重组的直接政府再灌注hTRx隐含更高的生存,改善气体交换,减少水肿,减少肺脂质过氧化(gydF4y2Ba156年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba157年gydF4y2Ba]。大久保et al。gydF4y2Ba158年gydF4y2Ba在相似的红外协议hTRx管理,减少红外受伤的兔子可能通过减少活性氧。肺保护作用的红外光谱证实了几个作者。这些研究表明hTRx可以有效彻底消除器在肺再灌注治疗,就像移植后发生(gydF4y2Ba158年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba160年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
10。gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba抗氧化剂gydF4y2Ba
正如前面提到的,有很多gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba抗氧化剂在精灵能够解毒的ROS (gydF4y2Ba161年gydF4y2Ba]。后者的第一道防御吸入氧化剂等环境gydF4y2Ba3gydF4y2Ba、氮氧化物和烟草烟雾或反对O的变化gydF4y2Ba2gydF4y2Ba张力低氧或氧过多等。其中一个是粘蛋白,除了作为一种抗氧化剂的粘度调节粘液(gydF4y2Ba162年gydF4y2Ba]。已经证实氧化应激增加粘蛋白的表达和生产,改善呼吸道表面的抗氧化条件(gydF4y2Ba163年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba164年gydF4y2Ba]。同样,减少谷胱甘肽在呼吸道上皮细胞,就像在缺氧,将有利于在粘蛋白粘度的增加。oxidative-inflammatory病理条件下,如囊性纤维化和慢性支气管炎,过多的粘液粘度的增加生产气道粘蛋白被认为是消极的条件。因此,投影在粘蛋白的治疗使用抗氧化剂都必须仔细考虑。gydF4y2Ba
谷胱甘肽,一个丰富的抗氧化剂在肺上皮细胞和精灵(gydF4y2Ba165年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba166年gydF4y2Ba),是调节的关键inflammatory-oxidative肺损伤的发展。减少HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和脂质氢过氧化物一起进行氧化酶或酶类。在这两种情况下,谷胱甘肽GSSG转换,并迅速减少谷胱甘肽还原酶和NADPH,或是用在内质网的蛋白质折叠的过程。在后者,GSSG回收的谷胱甘肽蛋白二硫化物异构酶和转换。gydF4y2Ba
在缺氧,詹金森et al。gydF4y2Ba167年gydF4y2Ba)测量GSSG包括鼠肺。首先,一段缺氧(95% NgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和随后的再灌注(95% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)进行。GSSG期间只有提高复氧灌注液和肺部组织。这个建议的HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。在另一项研究中,杰克逊和小牛肉(gydF4y2Ba168年gydF4y2Ba)使用一种缺氧和再氧化(崩溃和reexpansion)模型的肺的兔子。在这种情况下,GSSG显著增加肺泡灌洗液和2 h后肺组织reexpansion后续崩溃;此外,明显降低总谷胱甘肽的观察。gydF4y2Ba
另一方面,研究由白色et al。gydF4y2Ba169年gydF4y2Ba在孤立的老鼠的肺之前暴露于低氧表明谷胱甘肽氧化还原循环的活动是有效增加后肺cytoprotection HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba通过氧过多。这种效应似乎取决于hexose-monophosphate推导,因为肺之前暴露于低氧和灌注,氧化酶糖原增加了减少相当于HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba相比被preexposed normoxia肺。这是反映在增加谷胱甘肽(GSSG和NADPH / NADPHgydF4y2Ba+gydF4y2Ba比率。因此,白色等。gydF4y2Ba169年gydF4y2Ba)提出了一种自适应过程的存在之前对H缺氧有更多的宽容gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba通过增加谷胱甘肽和NADPH的肺部组织。在精灵,谷胱甘肽浓度在人类至少100倍比等离子体(0.5 - 5gydF4y2Ba米)(gydF4y2Ba165年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba170年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba171年gydF4y2Ba]。低分子量抗氧化剂在上下呼吸道更大的浓度是抗坏血酸盐和尿酸盐。谷胱甘肽存在于精灵只在一个重要的方式。后者不降低肺氧化的谷胱甘肽功能控制的重要性,因为这是合并的一个主要抗氧化剂酶系统(gydF4y2Ba172年gydF4y2Ba]。杰克逊et al。gydF4y2Ba173年gydF4y2Ba)发现线粒体减少谷胱甘肽和MnSOD乳酸脱氢酶酶的浓度的增加和HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在肺癌细胞系受到1% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。正如您可以看到的,肺谷胱甘肽抗氧化系统取决于其所有组件的能力,和酶gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba,进出细胞。gydF4y2Ba
众所周知尿酸盐作为的重要性gydF4y2Ba非酶的gydF4y2Ba抗氧化剂在人类呼吸道(gydF4y2Ba174年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba177年gydF4y2Ba]。鼻粘膜液已非常相似的水平作为等离子体(200 - 300年gydF4y2BaμgydF4y2Ba米)。虽然有尿酸盐血浆浓度水平高,尿酸盐消费的理论由支气管肺泡或鼻液并没有解决。在一项由范德弗利特et al。gydF4y2Ba172年gydF4y2Ba)等离子体之间的尿酸盐浓度没有显著相关性,获得了精灵,这加强了当地维护机制尿酸盐的存在。gydF4y2Ba
分泌的尿酸盐一起进行粘蛋白,因此明显其作用在控制氧化剂代理在呼吸道的攻击。事实上,其主要结果在抗氧化防御已观察到氧化控制OgydF4y2Ba3gydF4y2Ba,尿酸盐浓度在鼻粘膜液显著减少接触这个元素(gydF4y2Ba175年gydF4y2Ba]。关于缺氧,没有令人信服的证据对其影响尿酸盐浓度在呼吸道的修改。Deaton et al。gydF4y2Ba178年gydF4y2Ba]使用动物模型进行反复支气管阻塞没有炎症没有发现显著的修改在EBC的样本马尿酸盐浓度。缺少证据很难量化,确定抗氧化剂尿酸盐在航空公司的贡献。gydF4y2Ba
抗坏血酸盐(维生素C)具有双重作用:广泛的中性粒细胞氧化剂,减少氧化维生素E (gydF4y2Ba179年gydF4y2Ba]。后者允许返回维生素e的抗氧化能力研究人员描述了不同抗坏血酸盐浓度在等离子体和精灵从鼻地区和支气管肺泡区(gydF4y2Ba166年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba180年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba181年gydF4y2Ba]。缺氧的影响在肺部稀缺抗坏血酸盐浓度。Deaton et al。gydF4y2Ba178年gydF4y2Ba)观察H之间的负相关gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba浓度在精灵从马EBC和抗坏血酸盐浓度影响炎症复发性呼吸道梗阻。gydF4y2Ba
11。氧化损伤的肺组织缺氧gydF4y2Ba
脂质氧化应激是研究最多的一个关于氧化应激的缺氧现象。在这方面,TBARs增加75%的老鼠最初接触到12%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba48 h和10% 12.5 d被发现在肺匀浆gydF4y2Ba183年gydF4y2Ba]。科里奇et al。(gydF4y2Ba182年gydF4y2Ba]发现TBARs增加肺匀浆在新生大鼠暴露于8% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba3 h。这一过程被管理防止一氧化氮合酶抑制剂(NG-nitro-L-arginine)和管理一个前体的合成(精氨酸)。Hoshikawa et al。gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba]发现氢过氧化脂质过氧化作用测量为磷脂酰胆碱的增加肺匀浆后大鼠暴露于10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba四天。管理的防治作用和别嘌呤醇阻止脂质过氧化反应的增加。Minko et al。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)发现增加TBARs和共轭二烯烃的肺匀浆在大鼠暴露于6%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在120分钟。这个过程减少了气管内的脂质体控中的应用gydF4y2BaαgydF4y2Ba生育酚。威廉et al。gydF4y2Ba184年gydF4y2Ba]发现增加醛在肺匀浆后与10% normobaric室OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba5 d。Jankov et al。gydF4y2Ba91年gydF4y2BaO]暴露大鼠13%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba4、7、14 d,发现脂质过氧化增加测量8-isoprostane肺匀浆。老鼠暴露在中等海拔(1500米)在8周增加了他们的肺匀浆MDA。在另一个实验小组管理的多酚提取减少低氧诱导脂质过氧化反应(gydF4y2Ba185年gydF4y2Ba]。博览会在低比重的高空模拟后室5 h,海拔9144米,MDA增加肺匀浆的老鼠被发现。这种变化是避免在老鼠接受地塞米松或叶提取物富含类黄酮(gydF4y2Ba186年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
关于氧化诱导蛋白质、俄文et al。gydF4y2Ba187年gydF4y2Ba),使大鼠低比重的缺氧225 mmHg气压在30分钟后再氧化从0到5 d,发现增加氧化应激在肺匀浆测定蛋白质硝基酪氨酸的增加。在老鼠的肺部分,增加了硝基酪氨酸也发现从第四天的13%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。在另一份报告,刚出生的老鼠暴露在氧过多协议与缺氧事件(65%啊gydF4y2Ba2gydF4y2BaO 10缺氧事件的8%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba10分钟)在四个星期,找到一个羰基浓度增加肺匀浆(gydF4y2Ba188年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
对核酸的氧化损伤,增加氧化损伤为VEGF基因启动子,为HIF-1 DNA识别区域gydF4y2BaαgydF4y2Ba据报道在PAECs文化和PASMCs暴露于2%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba从3 - 48 h (gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba]。在另一个类似的协议,PAECs细胞保持在一个低氧介质(2%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)从3 - 48 h。使用酶指纹和ligation-mediated PCR技术,损伤线粒体DNA和核DNA测定。在核DNA损伤为VEGF基因启动子区域被发现(gydF4y2Ba190年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
12。肺由缺氧氧化损伤评估的无创性方法gydF4y2Ba
困难获取肺组织样本数量少的原因是人类进行的研究。出于这个原因,大多数现有的信息关于缺氧对肺的影响进行氧化还原状态变化来源于研究动物模型曾被报导过。为了找到解决这些限制,产生的非侵入性方法和目前正在开发研究肺部疾病。通过使用这些方法,研究了缺氧对活性氧的形成的影响,以及影响这种情况产生肺氧化还原状态。gydF4y2Ba
在病人有呼吸窘迫,HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba增加EBC被发现(gydF4y2Ba191年gydF4y2Ba]。也发现类似的结果Sznajder et al。gydF4y2Ba192年gydF4y2Ba)在描述HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba增加病人血氧过低的呼吸衰竭。登山者增加了HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba浓度EBC下行6125后火山。另一个经验是在冬季两项选手仍然进行训练,海拔2800米,和H的增加gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba浓度被发现在呼气gydF4y2Ba193年gydF4y2Ba]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者显示HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba增加(gydF4y2Ba194年gydF4y2Ba]。Malakasioti et al。gydF4y2Ba195年gydF4y2Ba)发现增加了HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba相同浓度与EBC的儿童疾病。先前的研究,虽然在不同的上下文中,至少分享缺氧的主要原因之一,因此使模型的局限性。出于这个原因,研究开发的更多的控制条件,在动物,是互补的,比如一个由威廉et al。gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba],EBC的老鼠暴露在normobaric缺氧7 d O为10%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba获得了。在这种情况下,增加HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba浓度被发现。类似的结果是后续研究中报告相同的物种和OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba分数但在不同暴露时间:3天gydF4y2Ba196年gydF4y2Ba和五天gydF4y2Ba184年gydF4y2Ba]。H的测量gydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2BaEBC展示各种结果保证HgydF4y2Ba2gydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba增加缺氧;然而,这个标志的起源尚未确定,由于可能涉及许多不同来源(NOX、线粒体、炎性细胞和XO)。gydF4y2Ba
另一个gydF4y2BaprooxidantgydF4y2Ba广泛决定于人类(肺)呼出没有(ENO) [gydF4y2Ba197年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba198年gydF4y2Ba]。关于这个标记,结果没有,还有许多研究表明一氧化氮呼出的气息增加缺氧。因此,Mansoor et al。gydF4y2Ba199年gydF4y2Ba]发现ENO增加没有亚硝酸盐的浓度差异+硝酸EBC的学科攀登4342米。政府精氨酸不生成修改这两种类型的样本。难以估量et al。gydF4y2Ba200年gydF4y2Ba]发现ENO浓度增加两小时后剩余的12%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在normobaria。此外,这些急性高山病发病率的增加有关,发现ENO低学科发展中这种疾病。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者在成年,ENO被发现,增加的总睡眠时间直接相关的血红蛋白饱和度OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba低于90%。gydF4y2Ba
还有其他结果表明ENO减少缺氧或不修改。在受试者呼吸12% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba两个小时后,ENO减少被发现科目容易发展高海拔肺水肿。此外,ENO的百分比变化相关负2 h后与肺动脉压力(gydF4y2Ba201年gydF4y2Ba]。在低比重的缺氧条件下,Hemmingsson et al。gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba)发现,受试者减少ENO当暴露在低比重的5000室,同时这种现象normobaric进行缺氧时没有被观察到实验室(11.3%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。donelle et al。gydF4y2Ba203年gydF4y2Ba]ENO进行人体测量,直到达到饱和的血红蛋白为80%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在实验室里,然后爬到5050米的土地条件发现ENO减少低比重的缺氧,同时它在normobaric保持不变。在这两种情况下,肺动脉压力增加;因此,作者得出的结论是,ENO可能不参与调节缺氧肺动脉的语气。永久长在缺氧的由Guzel et al。gydF4y2Ba204年gydF4y2Ba七天),海拔2300米,减少ENO也发现。矿工住偶尔在高度(3周和3周,海拔800米)超过一年海拔(3600米和4000米之间)测量海拔4000米,发现ENO下降。孩子长期暴露在高度没有显示ENO-children从艾马拉语民族的差异和孩子有欧洲血统,尽管第一批降低肺动脉压力。结果的多样性,增加,减少,或剩余的水平不,应当讨论对于这个参数的意义在不同的场景中缺氧参与。所有不同的结果的原因也不清楚,不过,在相当大的程度上,减少被归因于缺乏OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(基础形式没有)。因此,Schmetterer et al。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)发现,10分钟啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba人类从10%降至100%,氧气压力,ENO直接相关。另一个原因是缺氧的类型有关,因此,低比重的normobaric(都不相同的结果gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba203年gydF4y2Ba]。最后,测量ENO变化归因于方法和设备,要求测量方法的修改,因为它是由Hemmingsson et al。gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
氧化应激在肺部缺氧也一直以EBC样本;阿拉因此,达et al。gydF4y2Ba205年gydF4y2Ba]发现MDA增加以EBC 10 d后从3000年学科攀登6125米。在同一个工作,MDA浓度增加相同类型的样本中发现了主题进行了最大cycloergometer运动在2160米的高度,与此同时这相同的物理的努力没有产生变化,海拔670米。在随后的研究中,8-isoprostane决心在呼出的气息在冬季两项选手,训练样本2800六个星期,发现增加趋势的标志(gydF4y2Ba193年gydF4y2Ba]。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者显示8-isoprostane EBC后用氧气浓度增加持续气道正压。这个参数值恢复正常(gydF4y2Ba194年gydF4y2Ba]。也发现类似的结果Carpagnano et al。gydF4y2Ba206年gydF4y2Ba),也同样的疾病患者。gydF4y2Ba
13。结论gydF4y2Ba
早期研究缺氧报道的减少ROS。如今,随着方法的发展基于oxidation-sensitive蛋白质,众所周知,ROS和氧化损伤增加缺氧。在肺部,ROS通过缺氧是多个来源:在线粒体等主要形成的复合物我和三世,从而增加细胞质膜间隙和细胞ROS。酶XO / XD证明作为ROS生成器在肺部缺氧,,可能是最重要的一个活性氧的来源。另一个来源是氮氧化物,拥有大量在肺部。当前记录指出,从不同的亚型,ROS形成从这个系统主要起源于NOX4,这同种型与血管重建和增殖有关。从三号亚型、诱导各种激活NF -在这种情况下gydF4y2BaB, HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba和活性氧,有一个清晰的角色ROS在缺氧条件下形成。炎症过程,它是由缺氧,提供肺泡巨噬细胞分泌炎性物质和ROS、促进PMNL的渗透,ROS分泌腺活化剂。gydF4y2Ba
关于抗氧化系统,研究了这种化合物的所有作品,可以得出这样的结论:有各种各样的结果。SOD是研究最多的抗氧化剂,显示修改的信使rna,数量和活动在线粒体和细胞外的品种。研究动物overexpressing Ec-SOD可能是那些让这个同种型在缺氧的作用更清楚作为保护器的发展由慢性缺氧肺动脉高压。过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶表现出各种各样的结果,从nonshowing任何变化来增加和减少;虽然在培养细胞,转染与这些酶,减少活性氧的形成缺氧被观察到。gydF4y2Ba
与硫氧还蛋白,可结果不允许直接了解他们的修改由缺氧。我们知道他们的政府重组蛋白与缺血再灌注有保护作用的器官。关于非酶的抗氧化剂对缺氧,几乎完全信息谷胱甘肽和减少谷胱甘肽的关系/ GSGG对抗缺氧;除此之外,它的浓度的基础上,其保护作用的精灵是猜测。gydF4y2Ba
事实是伟大的困难为研究氧化损伤肺部缺氧,在所有物种包括人类,是因为获得组织的困难,目前的证据主要来自研究是否在细胞和器官或孤立的完整的器官。从这个意义上说,这是至关重要的检查,这里提出的许多结果转移到整个身体和人类。为了完成这项任务,需要前进在使用和发展方法,微创对这一现象的研究,以及开发新的方法,允许直接研究人类。gydF4y2Ba