文摘
背景。自由基的生产监管作用的生物功能,细胞损伤、中枢神经系统的发病机制的条件。癫痫是一种高度普遍严重的脑部疾病,氧化应激参与epileptogenesis被认为是一个可能的机制。实验研究表明,氧化应激是癫痫的发病因素和演化。客观的。评估进行了探讨氧化应激和癫痫,之间的联系和氧化应激和年龄作为癫痫的危险因素。氧化应激的作用在癫痫感应和传播也进行了讨论。结果/结论。氧化应激和线粒体功能障碍参与神经元死亡和癫痫发作。有证据表明,抗氧化治疗可以减少自由基氧化损伤诱导的一些动物癫痫模型。研究表明慢性氧化应激和线粒体功能障碍与epileptogenesis过程中可能有重要作用;然而,很少有研究表明氧化应激之间建立联系,癫痫,和年龄。
1。介绍
氧化应激(OS)的条件时的稳态平衡prooxidants抗氧化剂是转移的方向前,创造潜在的有机损害。Prooxidants被定义为自由基,原子,原子与一个不成对电子的或集群1]。
最初,氧化应激被形容为一个失衡生成和消除活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)的方法。这些活性物种最初被认为是完全损害细胞,但现在认为氧化还原调控涉及ROS至关重要重要的细胞功能的调制(主要在星形胶质细胞和小胶质细胞),如mitogene-activated蛋白激酶级联激活(地图),离子运输、钙动员和细胞凋亡程序激活(2]。
氧化应激已被证明是与ROS变化有关,RNS,一氧化氮(NO)信号通路,即生物没有降低,活性氧和RNS生产增加3]。氧化和nitrosative应力路径诱导的炎症反应,和随后的线粒体代谢过程产生高活性自由基分子。事实上,ROS和RNS包括积极的根可以与其他底物反应。ROS的例子和RNS超氧化物阴离子,氢氧自由基和过氧硝酸盐。在生理条件下国防通道平衡ROS和RNS生产,因此在这些条件下活性物种的生理作用,包括信号。过度生产条件或如果身体防御系统被破坏,ROS和RNS可能与脂肪酸反应,蛋白质和DNA,从而造成损害这些基质(4]。
神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,是由特定的神经细胞群的逐步丧失,与蛋白质总量相关联。这些疾病的一个共同特点是广泛的证据表明氧化和nitrosative压力(教训),这可能负责神经元细胞的功能障碍或死亡导致疾病发病机理(4,5]。
这些神经退行性疾病影响不同的人群:儿童、年轻人和老年人。这些疾病在老年人更普遍作为衰老的结果,环境因素和遗传因素在较小程度上6]。
反过来,年龄是一个独立的危险因素为神经退行性疾病和癫痫(7,8]。癫痫发生在大约1%的患者超过65岁(大约四分之一的新诊断癫痫)(8- - - - - -13]。在这个人口,卒中后癫痫是主要的,但与肿瘤有关,创伤和神经退行性疾病也通常与癫痫有关。(8- - - - - -14]。在某些情况下,如中风、创伤,或一个肿瘤,与癫痫的发作可能会立即明显。然而,随着阴险的神经退化疾病没有明确标记,与癫痫可能不太明显。
因此,考虑到(我)老年癫痫和神经退行性疾病的重要危险因素,(2)神经退行性疾病是癫痫的危险因素,和(3)相关教训病理条件(癫痫和神经退行性疾病),我们决定进行一个文献回顾的研究关于教训和年龄作为癫痫的危险因素并讨论教训的角色在癫痫感应和传播途径。
2。氧化和Nitrosative压力
氧化应激被定义为一个失衡氧化剂(自由基);nitrosative压力(NS)是指过程的通量没有变得足够高导致亚硝化的胺和硫醇和抗氧化剂氧化物种的相对过剩或实际结果,这导致中断信号,氧化还原控制和/或分子损伤(15]。自由基的化学结构,包含一个或多个未配对电子的外层。此属性与高活性的状态和化学反应的倾向。1956年,哈曼提出了老化过程的“自由基理论”。他建议自由基在有氧呼吸产生破坏性影响组件和结缔组织细胞,导致累积损伤导致老化的过程,最终死亡。他最初猜测反应产生的自由基可能是涉及分子氧气和氧化催化细胞内的酶(16]。1972年,哈曼包括线粒体参与生理老化过程。大约90%的氧气消耗细胞线粒体,尤其是在氧化磷酸化的内膜发生(17]。氧气参与的氧化有机化合物和细胞代谢的能源生产。然而,只有少量的氧气消耗(2 - 5%)降低,使各种各样的高活性化学物质被称为氧自由基或活性氧,以及RNS。自由基的产生与危害细胞结构和中枢神经系统(CNS)的发病机制条件下,如帕金森病、中风、痴呆、癫痫(18,19]。中枢神经系统是高度敏感的教训由于其高耗氧和低活性的抗氧化防御系统(20.,21]。
中枢神经系统有一个非凡的代谢率消耗大约20%的所有吸入氧气在休息;然而,它只占体重的2% (22]。这个巨大的代谢需求是由于神经细胞是高度分化的细胞,需要大量的ATP为了维持细胞跨膜离子梯度和神经传递。因为大多数神经元ATP生成氧化代谢,主要依靠的是神经元线粒体功能和在氧气供应23]。
线粒体有关键功能,影响神经元兴奋性,包括生产三磷酸腺苷(ATP)、脂肪酸氧化,会引起,细胞凋亡和坏死控制,氨基酸周期调控,生物合成神经递质,调节体内平衡的胞质钙。线粒体活性氧的主要网站生产,因此非常容易受到氧化损伤(24]。
3所示。活性氧和活性氮物种
羟基()是最具破坏性的自由基对细胞。它是不稳定的,平均生活毫秒,因此它是很少了在活的有机体内。这些激进分子经常袭击氢分子的抽象和不饱和现象。密集的和频繁的攻击被这种激进破坏DNA, RNA,蛋白质,脂类和细胞膜的细胞核和线粒体25,26]。
过氧化物()生产过程中主要发生在线粒体电子传递链(等)当少量的电子逃逸形成离子。亚线粒体粒子的测量表明,在1 - 3%之间的所有等电子逃脱生成而不是导致减少水氧气。我和III负责生产等复合物(27]。超氧化物相对不稳定,半衰期只有毫秒。因为他们是带电的,他们不会轻易跨越细胞膜虽然可以减少离子铁和蛋白质复合物和破坏氨基酸或蛋白质功能丧失28]。另一方面,过氧化氢(H2O2)分子不包含一个未配对的电子,因此它们不是一个自由基物种。在生理条件下,生产的H2O2据估计,约占~总耗氧量的2%生物(25]。尽管H2O2不是一个自由基,这是非常有害的,因为它是一个中间生产反应,如芬顿反应(29日]。过氧化氢有很长的半衰期,能够跨越几个脂质层,与过渡金属和一些hemoproteins反应。它还可以诱发染色体改变,打破了脱氧核糖核酸(DNA)列,在没有催化剂的情况下,氧化含巯基的化合物(sh) [30.]。
一氧化氮是一个相对丰富的自由基,是一个重要的生物信号在多个生理过程,包括神经传递、血压调节,身体的防御机制,平滑肌松弛,和免疫调节25]。没有与大多数生物分子反应活性较低,但与其他自由基反应很容易。一氧化氮是不够直接反应性攻击DNA,但它可能反应由吞噬细胞生成过氧硝酸盐。
另一方面,过氧亚硝基的diffusion-controlled反应的产物没有激进。过氧硝酸盐是一个短暂的氧化剂的物种是一个有效的诱导的细胞死亡31日]。至于不,可能进行二次反应形成代理硝酸芳香族氨基酸,例如,酪氨酸生成硝基酪氨酸和DNA碱基,特别是鸟嘌呤(32]。
自由基的有害影响的生物诱导一些防御机制与教训。这些机制包括自由基的清除过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和非酶的抗氧化剂33]。在正常情况下有一个教训和抗氧化的平衡行动,对行动在细胞内的级别。这是必不可少的有机体生存和健康(27,34]。
4所示。酶的抗氧化剂
SOD的作用是保护细胞有氧行动。它催化歧化反应到H2O2和。有三个已知类型的草皮:铜-锌SOD (CuZnSOD)、锰超氧化物歧化酶(SOD) (MnSOD)和细胞外SOD (ECSOD) [33]。
铜-锌SOD存在主要在细胞质和细胞器称为过氧化物酶体。这种酶催化的歧化作用阴离子在H2O2和在pH-independent介质(5 - 9.5)35]。锰线粒体的歧化酶SOD。其活跃的站点包含锰,降低了期间生成的MnSOD等等。细胞内不同根据每个细胞中线粒体的数量。这种酶具有抗肿瘤活性(25,33]。细胞外的草皮也包含铜和锌的结构,是主要的细胞外SOD。它是细胞内合成并分泌到细胞外基质(36]。
过氧化氢酶是一种酶,这种酶反应非常有效地与H2O2成水和氧气分子和H捐助者(甲醇、乙醇、甲酸或酚类)和过氧化物酶活性。过氧化氢酶保护细胞免受H2O2生成的里面。虽然猫不是必要的一些细胞在正常情况下,它有一个重要的角色在收购公差在细胞适应性反应[教训36,37]。
谷胱甘肽过氧化物酶是一种酶,它包含一个单一的硒代半胱氨酸(Sec)残留的四个相同的子单元,这是必不可少的酶的活动。人类有四个不同的GPX类型:(1)经典的胞质形式;(2)膜相关GPx磷脂H2O2;(3)另一个细胞质酶,胃肠道GPx;(4)一种细胞外。所有已知酶GPx添加两个电子selenols减少过氧化物的形成(Se-OH) [28]。GPX抗氧化性能让他们消除过氧化物作为芬顿反应潜在的基质。谷胱甘肽过氧化物酶与谷胱甘肽一起三肽(谷胱甘肽),这是存在于细胞浓度高(微克)。GPx催化反应的底物是H2O2或有机过氧化物ROOH。谷胱甘肽过氧化物酶催化氢过氧化物减少使用谷胱甘肽,从而保护哺乳动物细胞免受氧化损伤。谷胱甘肽代谢是其中最重要的抗氧化剂防御机制(25,34,36]。一起典型的H2O2消除酶(CAT和氧化酶),酶硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是一个selenoflavoprotein一起形成硫氧还蛋白系统的硫氧还蛋白的蛋白质(硫氧还蛋白)和NADPH。这是一个有效的系统来减少蛋白质二硫形式也积极参与的H2O2和其他过氧化物(38]。硫氧还蛋白还原酶催化硫氧还蛋白的减少,但在人类还可以减少其他基质,如维生素c。这也还原酶催化的还原二硫蛋白参与了无数的重要过程,如DNA合成和细胞凋亡的规定(39]。此外,该系统还将在DNA合成(电子40],Bjornstedt等人发现NADPH和人类TrxR本身或与硫氧还蛋白是有效的电子给体这个人血浆过氧化物酶(41),这种酶可以降低过氧化物即使有低水平的谷胱甘肽(42]。
有三个确定TrxR同功酶:胞质(TrxR-1),线粒体(TrxR-2),第三个同工酶已被隔离的线粒体鼠睾丸(TrxR-3) [43]。TrxR-1具有广泛的底物特异性,因为它负责减少不仅Trx而且hydroperozides [44),硫辛酸、辅酶q和dehydroascorbate [43]。因此,硫氧还蛋白系统被认为是维持细胞的氧化还原状态有至关重要的作用。它也可能有一个调节系统中角色的表达redox-sensitive基因通过转录因子的激活(43]。
反过来,辅酶Q10是一种脂溶的辅酶q长类异戊二烯侧链。辅酶q是一个endogenously-synthesized脂质,具有氧化还原作用[45]。尽管它是独特的和具体的,辅酶Q10 biosynthesized所有细胞和内部的线粒体膜的主要成分,高尔基氏体膜和溶酶体膜。然而,它的浓度在膜的低密度脂蛋白(LDL)粒子较低(46]。这个变化分布显示不同的功能对于不同的生物膜。泛醌作为食品补充剂主要分布在肝脏和血浆;它不是被膜吸收高浓度的这种化合物。其减少的形式ubiquinol-10 (CoQH2)对苯二酚是主要发现在心脏,肾脏和肝脏。氧化形式泛醌(辅酶q10)是大脑中丰富和肠47]。泛醌的主要功能发生在内部的线粒体膜,参与电子传递链和H +在线粒体质子移位,与细胞色素和线粒体脱氢酶。脱氢酶氧化NADH、NADPH和FADH2质子和电子转移到泛醌,将它转换为泛醌。后者然后质子转移到线粒体基质细胞色素和电子。因此,细胞色素减少到H2O矩阵的电子和质子。整个过程都是至关重要的产生ATP (46]。
然而,泛醌的氧化还原循环也未配对电子转移给受体,不参与呼吸链。通过捐赠泛醌的氧化发生的氢自由基,从而生成相应的半醌。当继续氧化,它会导致泛醌的形成与最后两个自由基的失活。因此,这种化合物是通过自由基清除富含抗氧化能力;它也是有效的阻断自由基链式反应。这样的活动仅限于脂溶的介质由于其长侧链(46]。
5。非酶的抗氧化剂
维生素C是一种水溶性的抗氧化剂,有助于其扩散到内部和细胞外基质。其抗氧化潜力与直接删除和。此外,它有助于再生氧化维生素E;然而,维生素C也有prooxidant活动。这可能是一种化合物,除了,可以把铁3 +在菲2 +,然后与H反应2O2形成哦(25,33]。
维生素E (α生育酚)进行chain-carrying过氧化氢自由基快速中断链式传播(48,49]。在这个反应中,维生素E成为自由基称生育酚,不如脂质自由基活性和迁移到表面的膜将再次变成了生育酚在抗坏血酸的作用。然而,在生育酚自由基浓度升高可能充当prooxidant [25,33]。
另一方面,β胡萝卜素是维生素a和大型的亲水性前体浓度积累膜的某些组织。其抗氧化活性与撤销和自由基形成脂质过氧化(33,49]。这个活动是由于其共轭双键结构,可以打乱未成对的电子,使β胡萝卜素没有退化(物理猝灭单线态氧25]。
谷胱甘肽存在于胞质中,线粒体,作为辅助因子在谷胱甘肽还原循环通过氢原子捐赠GSHPx过氧化还原期间,变成氧化谷胱甘肽(GSSG)。在细胞核中谷胱甘肽巯基的氧化还原状态维护所需蛋白质的表达和DNA修复(50]。
类黄酮自由基清除的理想结构。他们更有效的抗氧化剂维生素C和e类黄酮抗氧化活性依赖于其结构和可能由五个因素:反应性的捐献者代理H+和电子,形成的稳定黄烷醇激进,反应性与其他抗氧化剂相比,螯合过渡金属的能力,溶解性和相互作用与膜(48]。封存活动直接与类黄酮氧化潜力和物种被回收。类黄酮氧化潜力越小,其更大的活动作为自由基清除剂(48]。
6。癫痫
癫痫是一种最常见和严重的脑部疾病。它影响了全世界,至少有5000万人。大约有1亿人将一生中至少有一个癫痫发作。它会导致严重的生理、心理、社会和经济后果(51]。一生癫痫患病率的中位数为发达国家为发展中国家每1000人5.8每1000和10.3 (52]。
6.1。癫痫:分类及病因
癫痫可分为特发性,引发或症状。症状性癫痫可能有几个原因(创伤、肿瘤、感染、畸形或系统性遗传性疾病);引发癫痫主要是由于特定的环境或系统性因素和没有明显的神经解剖学的或神经病理异常。特发性癫痫主要指的是或可能的基因原因没有明显的神经解剖学的或神经病理异常(52,53]。从神经成像技术(计算机断层扫描和磁共振成像)可以识别可能的结构或解剖学与癫痫有关,如肿瘤、脑积水、先天性病变,血管事故,海马硬化。在遗传学领域的进展,技术,如测序方法的发展,核型分析和DNA扩增方法,产生了几个基因的鉴定和遗传条件包括癫痫的表型。neuropharmacological进展研究可以识别的参与神经递质(GABA和谷氨酸),以及其他功能,改变膜受体,离子变化和改变的神经网络参与epileptogenesis [54]。
6.2。癫痫和氧化和Nitrosative压力
生产自由基作用的生物功能的规定,破坏细胞结构,以及中枢神经系统神经退行性疾病的发病机制,如帕金森病、中风和痴呆(18,19]。研究表明,神经退行性疾病可发展为癫痫的特征时间55,56]。氧化和nitrosative压力被视为可能的机制在癫痫的发病机制57]。研究已经证实,癫痫持续状态改变氧化还原电位和ATP的水平下降,从而导致大脑崩溃能源生产和供应58]。梁和帕特尔已经证明氧化损伤敏感目标(蛋白质、脂质及DNA)引起的持续性癫痫(癫痫持续状态)59]。几项研究(动物模型和遗传研究)显示增加线粒体教训和随后的细胞损伤后持续性癫痫发作(24,59- - - - - -64年]。
肌阵挛癫痫与粗糙的红色纤维(MERRF)是一种罕见综合症表现为肌阵挛,肌肉无力,小脑性共济失调,心传导阻滞和痴呆。MERFF是第一类型的癫痫症的分子缺陷已被确认和癫痫综合征有关65年]。一个G转换突变(A8344G突变)人类线粒体DNA的核苷酸对8344 (mtDNA)已被确定为MERRF的原因。这种突变影响线粒体氧化磷酸化蛋白质的生物合成66年]。此外,已经证明,MERRF使低效的ATP生成活性氧产量的增加,和不平衡的抗氧化酶基因表达67年]。广义上有数据癫痫与线粒体突变在一些形式的癫痫包括线粒体DNA聚合酶γ(POLG1) [68年)和tRNAPhe (MT-TF) [69年]。几个线粒体DNA突变的妥协线粒体呼吸链或线粒体ATP合成与癫痫相关的表型(70年]。
动物模型的使用作出了重要贡献,加深了我们对癫痫发作。例如,glutamatergic的注入一剂兴奋剂海人酸(KA)在大鼠可以引起癫痫持续状态(SE)。已经证明,16个小时后注射KA酶顺乌头酸酶,参与三羧酸循环,变得不活跃的减少降低代理的可用性,NADH、和FADH2线粒体电子传递链和影响ATP合成64年]。颅内注射KA系统性或可能导致癫痫活动一致。在一项实验,KA直接注入海马CA3区,没有证明合成的增加,导致细胞死亡的凋亡诱导后的海马CA3区的SE的实验颞叶(71年]。因此KA感应模型中的活性氧产量的增加,线粒体功能障碍,以及细胞凋亡的神经元在大脑的几个区域,尤其是海马体(72年]。另一项研究采用KA在CA3区域产生癫痫发作和减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的活性细胞色素c还原酶(NCCR)、标记等的配合物我和III。这是观察到整个海马180分钟后感应(73年]。
毛果芸香碱(muscarininc受体激动剂)是另一个化学诱导模型。通过excitotoxic刺激导致过多的活性氧的生产,形成脂质过氧化和亚硝酸盐在海马体,纹状体和前额皮质。毛果芸香碱被认为是一个合适的模型来研究颞叶癫痫(英语教学)。动物系统治疗剂量的毛果芸香碱导致的严重危机边缘系统。癫痫持续状态通常与安定的政府解决。急性中毒是紧随其后的是一段(即“延迟”。之间,控制发作),通常持续1 - 2周。很快,它就会面临慢性自发性癫痫发作的一个条件,类似于人类的英语教学。从病理角度来看,毛果芸香碱处理的动物显示出非常类似于海马硬化的改变,是一种类似于英语教学大部分的病人。有证据支持SE毛果芸香碱引起的活性氧产量增加或KA,产生大量的和重载内源性保护机制(GPx、SOD和CAT)。这导致氧化损伤蛋白质、磷脂、和线粒体DNA (74年]。此外,还有最近的数据展示的参与线粒体OS在DNA氧化损伤,可发生在不同阶段的epileptogenesis毛果芸香碱或引发的KA (24]。
与基因敲除动物模型显示操作系统之间的联系和癫痫。它显示的重要性内源性线粒体解毒当一种动物(MnSOD-null) MnSOD酶切除并显示严重的病态,而动物MnSOD super-expression (SOD2)显示更好的神经元生存KA-induced SE (75年]。
最近Waldbaum等人调查了活性氧所致急性病变是否形成机械有助于慢性癫痫的形成。他们质疑线粒体和细胞变化可能发生在“潜伏期”最初的脑损伤和反复自发性癫痫发作的样子,诱导发展为慢性癫痫。自适应增加mtDNA修复ROS增加引起的急性SE后立即发生。然而,慢性ROS增加生产是伴随着失败的感应mtDNA修复(76年]。虽然线粒体H的生产2O2返回控制水平在“潜伏期”,更敏感的操作系统指标的测量显示正在进行的操作系统的出现,尤其是在线粒体舱在“潜伏期”[24]。氧化应激(谷胱甘肽)标记和特定标记线粒体的氧化还原状态(辅酶)最近被证明减少在海马体lithium-pilocarpine诱导SE和成为永久损坏期间epileptogenesis和慢性癫痫,即使H2O2生产测量和mtDNA损伤恢复控制的水平(73年]。这可能导致重大的线粒体功能障碍,损害神经元兴奋性等功能障碍和ATP生产下降。损害mtDNA和异常线粒体H2O2生产一直观察大鼠海马的三个月后。这样的数据显示有证据支持的参与线粒体在癫痫和OS还表明,线粒体损伤可能导致epileptogenesis [76年]。这样的证据提出了一个有趣的可能性,线粒体功能障碍引起的自由基的生产可能会增加对癫痫发作的易感性(77年]。
线粒体功能障碍和教训机制在epileptogenesis仍然模糊。由于线粒体氧化磷酸化是神经元ATP的主要来源和线粒体在细胞内钙稳态的作用,其功能障碍可能强烈影响神经元兴奋性突触传递(77年]。因此,降低细胞内ATP水平,改变神经细胞钙稳态的可能因素,有助于增加对癫痫发作的易感性与线粒体功能障碍有关。这些变化强烈影响神经元兴奋性突触传递,其目的是高度相关的癫痫发作的一代78年]。Walbaum和帕特尔提出急性改变与慢性癫痫模型,而科斯特洛和Delanty认为癫痫是一个动态的过程,其特征是“延时”时间内epileptogenesis脑损伤后,例如,头部受伤,发生前第一次无缘无故的发作。随后,新发作的风险越来越高,因此,“癫痫可以产生癫痫发作”(79年]。
6.3。抗癫痫药物
使用抗癫痫药物(aed)与可能的神经保护作用研究在人类或动物模型excitotoxic / nonexcitotoxic侮辱[80年]。经典,癫痫控制的主要目标集中在抑制癫痫发作后发展,然而,挑战仍然控制了癫痫的预防epileptogenesis,大脑会癫痫的过程(81年]。
在一篇评论文章中关于抗癫痫药物的影响在epileptogenesis实验模型,奥古斯汀Legido使用点火模型,其中包括重复subconvulsive电刺激大脑,导致自发性癫痫发作。经典药物苯巴比妥、安定和丙戊酸更有效衰减epileptogenesis比苯妥英、卡马西平(实际上是无效的)。乙琥胺只有积极的影响在一个模型(PTZ)。新的抗癫痫药物氨己烯酸、levetiracetam tiagabine, zonisamide,减弱发作。角膜火种的老鼠,甚至levetiracetam防止epileptogenesis。Felbamate有轻微的影响;拉莫三嗪和托吡酯是无效的82年]。动物研究对大脑脂质过氧化苯妥英的影响由自由基生成机制表明,苯妥英治疗防止剧烈和脑电图癫痫的发生;然而,脂质过氧化作用是影响83年]。
Temkin进行了一项荟萃分析的影响aed癫痫预防和对比它们的有效性在引发和无缘无故的发作。七药品试验数据或组合对预防癫痫发作伴有发烧、酒精、疟疾、围产期窒息,媒体相比,肿瘤,颅骨切开术,创伤性脑损伤评估。总之,aed有效或有可喜的成果主要是引起急性症状发作。无缘无故(癫痫)癫痫发作,没有药物已被证明是有效的,和一些排除临床有重要作用(84年]。
另一方面,哈米德和Abdellah回顾了脑内稳态的基本元素之间的关系(微量元素、电解质、膜脂质过氧化和抗氧化剂),神经会引起,aed。作者确定不同的效果在AED治疗中卡马西平(卡马西平)被发现是一个更好的抗癫痫控制自由radical-related癫痫和微量元素水平的加强监管与卡马西平与丙戊酸钠(VPA)和苯妥英(PHT)疗法85年]。
在一篇评论文章中神经保护,抗氧化剂,自由基,氧化应激和aed,阿扎姆等人得出的结论是,使用自由基拾荒者在癫痫的治疗提供了重要的视角将未来新型抗癫痫药物设计的驱动力。尽管有新的药物发展为癫痫、神经保护治疗的临床试验的失败率是很高的(80年]。
根据施密特和Loscher,已经有大量的临床试验没能证明任何重大antiepileptogenesis几个aed的创伤后癫痫的影响。这样的结果可能表明需要提高对癫痫的基本机制的理解。参与ictogenesis(即机制。,initiation, amplification, and propagation of seizures) differ from those involved in epileptogenesis. As for prevention of epilepsy, it is important to identify diagnostic and surrogate markers that help identify who needs prophylaxis, that is, which patients will develop epilepsy after an insult [86年]。
在[81年]Temkin等人得出的结论是,直到一些药物展示一个清晰antiepileptogenic效果在临床试验中,最好的课程减少癫痫的发病率是一级预防(戴头盔,穿安全带,或减少中风的风险减少吸烟)(81年]。
6.4。癫痫和抗氧化剂
诱导癫痫发作可能部分预防与治疗使用的抗氧化物质,如SOD模拟、褪黑素e维生素C (18]。香港等人在epileptogenesis研究RNA氧化的作用。用毛果芸香碱诱导,他们观察到在RNA氧化显著增加(18脆弱的神经元在大鼠大脑SE后立即紧随其后的是神经元死亡。然而,每天补充抗氧化剂(辅酶Q10)显著降低RNA氧化和保护老鼠从SE和神经元的损失。这些结果表明,RNA氧化可能是一个重要因素,导致癫痫发作引起的神经元的退化进程和epileptogenesis18]。
催化抗氧化剂已证明,它能减少氧化损伤与癫痫的动物,尽管他们无法减少发作的持续时间或延迟。预处理euk - 134(一种合成超氧化物歧化酶和过氧化氢酶模拟物)防止神经损伤和减少水平的氧化损伤的标志,包括蛋白质硝化,造成KA-induced发作。然而,euk - 134不影响癫痫延迟或持续时间(87年]。
Sudha等人研究了氧化应激的参数(脂质过氧化作用,超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GP)、谷胱甘肽还原酶(GR)和过氧化氢酶),和水平的抗氧化物质(维生素C、维生素E、维生素A和血浆铜蓝蛋白活动)测定在癫痫患者和正常对照组。患者服用苯巴比妥,谁没有遭受抽搐为后续一年被认为是。癫痫患者脂质过氧化作用明显高于相比,控制。此外,等离子体血浆铜蓝蛋白浓度也显著增加了在这些情况下。血浆维生素C和浓度显著降低癫痫相比,控制。随访患者,GR水平明显高于预处理条件。此外,血浆维生素A、E和C浓度保持在正常范围内。结果表明,血液中抗氧化状态的癫痫患者,低比控制,改善与AED的治疗后,这表明自由基可能与癫痫(88年]。
Wojtal等人审查的角色没有aed的抗惊厥的作用。不同的影响没有合酶抑制剂(NOSIs) AED抗惊厥的活动进行了测试实验动物癫痫模型。结果表明,一些NOSIs能够修改(通过增强作用、抑制或缺乏效果)的抗惊厥aed的性质,但由精氨酸NOSI没有逆转的影响,一个没有前兆89年]。
6.5。氧化和Nitrosative应力路径、炎症和神经发生在癫痫和老化
报道在引言部分教训通路诱导的炎症反应,和随后的线粒体代谢过程产生高活性自由基分子。
炎症,反过来,似乎中发挥核心作用的各种流程连接到大脑衰老。与年龄相关的增加激活的胶质细胞(90年- - - - - -92年增加)以及与年龄相关的细胞因子及其受体(93年)记录的组织学和基因表达分析(94年- - - - - -96年]显示广泛的炎症反应在大脑年龄。增加炎症反应中观察到老年人大脑结构变化相关联(减少神经元大小和白质损失)和受损的功能在前额皮质等领域(97年和颞叶98年),逐步下降有关的认知和记忆功能以及癫痫(98年]。
前瞻性研究表明,炎症标记物(例如,高敏c反应蛋白、白细胞介素- 6、纤维蛋白原)是重要的预测因素不良认知结果和最近的报告链接炎症生物标记来age-accelerated脑萎缩(99年]。事实上,慢性癫痫似乎与暴露于炎症的风险增加相关的风险因素与异常认知老化和痴呆。证据表明,癫痫的人可能特别容易受到炎症来自人类和动物的研究。例如,实验性诱导癫痫引发神经地区著名的炎症反应参与癫痫的发作和传播One hundred.,101年]。增加炎症标记物已发现在血清、脑脊液,癫痫患者的大脑。有相关研究结果最近tonic-clonic发作后增加il - 6 (102年,103年]。这也报告了细胞因子升高二次卡马西平但不是丙戊酸治疗(104年)和纤维蛋白原含量的提升已报告在慢性癫痫(105年]。
根据·爱克妲et al ., 2003年,海马神经发生的抑制小胶质细胞激活导致认知功能障碍在老化、痴呆、癫痫,导致脑部炎症和其他条件。这些作者的报告建议抗炎治疗作为一种可能的新策略来提高神经的功效替代内生前体的中风和其他神经退行性疾病106年]。
总的来说,有一个内在的氧化应激和炎症之间的关系在老年人,海马神经发生的下降,导致神经退行性疾病,如癫痫。因此,必须进一步探讨这些机制的临床管理这些条件。
6.6。癫痫和老人
几项研究已经证明增加癫痫的发病率和患病率在老年群体中(107年- - - - - -109年]。癫痫是第三个最常见的类型的老年大脑疾病,中风和痴呆后(110年,111年]。
癫痫在老年人大脑通常是一个潜在的表达情况。症状性癫痫在年轻的成年人通常是在出生创伤的结果,先天畸形或大脑发育异常,脑炎,头部外伤或脑部肿瘤。在老年人癫痫是由于中风或神经退行性疾病。然而,病因尚不清楚至少三分之一的老年病例。老年人(60岁以上)没有其他危险因素(前中风、创伤或痴呆)的风险1.1%。这可能看起来很小,但它是双重的风险相应的年轻人。中风是老年人癫痫的主要病因。流行病学研究已经表明,中风发作的可能性增加了23倍,卒中后癫痫在第一年的风险增加了17倍的风险相比同类平均人口(112年]。发作时出现在第一个小时内,两周后中风,这是由于急性生化异常,例如,兴奋性神经递质谷氨酸的作用[113年]。晚期癫痫发作通常是由于慢性过程,例如清除抑制性影响,疤痕和新突触的形成112年]。
中风和其他血管灾害是最常见的老年人癫痫的危险因素(114年]。发病率的流行病学研究表明,神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏痴呆)正在增加。在欧洲,痴呆的患病率估计大约6 - 8%后65岁,可能上升到20 - 30%的受试者年龄超过85岁。(115年- - - - - -117年]。阿兹海默症或其他类型的痴呆症的诊断与至少6倍无端发作的风险增加118年]。
调查之间的联系中风、癫痫、痴呆、Cordonnier等人证实了假设中风患者癫痫发作没有痴呆有最近诊断为老年痴呆症的风险增加119年]。在另一项研究显示,中风患者先前存在痴呆晚期癫痫发作的风险增加(120年]。
中风可能是由于动脉粥样硬化斑块在动脉壁的破裂。动脉粥样硬化病变的发展是一连串的细胞和分子事件的结果也可以被当作一种慢性免疫介导的炎症(121年]。
脂质代谢特别感兴趣的是由于其在中枢神经系统的高度集中。在一篇评论文章中关于改变脂质代谢的影响在脑损伤的机制和障碍,Adibhatla和孵卵器描述的重要性,动脉粥样硬化所导致的积累LDL-derived脂质在动脉壁。脂质已与许多神经系统疾病的生理病理学和神经退行性疾病(122年]。
脑缺血的一系列事件开始的能量损失,从而导致过度释放神经递质;升高的刺激导致细胞内钙升高+ +和谷氨酸受体激活磷脂酶A2 (PLA2) [123年]。PLA2的激活导致膜磷脂的水解和释放的游离脂肪酸包括花生四烯酸,一个重要的信号类花生酸的前体124年]。ROS产生花生四烯酸的代谢反应细胞脂质产生脂质过氧化物。ROS也可以形成nonenzymatically(儿茶酚胺的自氧化)(122年]。ROS产生多不饱和脂肪酸的氧化,导致共轭醛的生产。研究最多的醛是4-hydroxy-2-nonenal (HNE)。(125年]。HNE被认为是一个潜在的凋亡诱导细胞死亡通过许多机制和诱发细胞功能障碍(细胞外钙吸收、谷胱甘肽耗竭,变更导致线粒体功能的细胞色素c的释放和随后的激活半胱天冬酶级联,蛋白酶体功能)(126年]。研究表明细胞凋亡可能激活炎症反应,导致更多的氧化损伤,荣等人研究了合成超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的影响模拟(euk - 134)对氧化应激指标以及病理表现由海人段发作(KA)。euk - 134防止氧化应激引起的脑损伤和减毒鼠KA,表明kainate-induced会造成,至少部分由活性氧的作用。同时,氧化应激发生在海马体(重要的神经元死亡之前87年]。总之,ROS增加生产开始病理循环损失的抗氧化防御导致进步的细胞损伤,进一步增加自由基引发的生产破坏细胞的所有组件(蛋白质、碳水化合物、核酸和脂类)。这将导致细胞死亡,产生氧化应激增加。这个周期会导致进行性生理功能下降,最终细胞死亡(122年]。
流行病学研究显示,增加循环水平的lipoprotein-associated磷脂酶A2预测中风的风险增加(127年]。先前的研究表明,脂质过氧化作用在AD的发病机制的重要性。有证据表明增加的脂质过氧化水平和神经毒性副产品的脂质过氧化(HNE)脆弱地区的阿尔茨海默病(AD)的大脑和水平的提高HNE脑组织从病人受到轻度认知障碍和早期的广告128年]。
氧化和nitrosative压力对癫痫的发作和维护具有重要的影响,正如前面所讨论的那样。然而,这种效应似乎有不同的影响不同年龄的群体(儿童、年轻人和老年人)。我们知道癫痫是年老的更普遍比孩子(108年,109年]。这可能是由于主要海马神经元兴奋性的增加与年龄(129年,130年]。中枢神经系统是高度敏感的氧化应激,特别是老年患者。这意味着老年人神经疾病如癫痫的风险更高。然而,将来的实验研究需要证实氧化应激之间的关系,老年人,和癫痫。
7所示。结论和未来的发展方向
氧化应激和线粒体功能障碍参与神经元死亡和癫痫发作。有证据表明,抗氧化治疗可以减少自由基氧化损伤诱导的一些动物癫痫模型。最近的研究表明,线粒体功能障碍之间的关联和慢性氧化应激可能在epileptogenesis发挥重要作用。然而,进一步的临床前和临床研究需要进一步研究氧化应激之间的关系,癫痫,和年龄。
承认
作者承认巴西国家研究委员会的支持(CNPq)。