在胰腺线粒体激效β细胞:解偶联蛋白2发挥作用吗?

文摘

在胰腺β细胞,线粒体代谢葡萄糖传感转换为信号调节胰岛素分泌。慢性接触的β细胞营养过度,即glucolipotoxicity,损害β细胞的功能。这是与从过度刺激线粒体ROS升高生产。线粒体是细胞活性氧的主要来源,它们也是活性氧攻击的主要目标。线粒体解偶联蛋白UCP2,即使它的解偶联属性争论,对ROS的毒性与保护功能有关。毒物兴奋效应,一种适应性反应细胞压力,可能有助于预防β细胞死亡,这可能限制2型糖尿病的发展。线粒体毒物兴奋效应、mitohormesis是一种防御机制中观察到ROS-induced由线粒体应激反应。在β细胞,线粒体损害引起的亚致死的外生H₂O₂可以诱导二次修复和防御机制。在这种背景下,UCP2 mitohormesis的标志,是调节后的应力条件。当在相应的幼稚细胞,UCP2抵抗氧化应激。mitohormetic抗病诱导剂治疗是否足以恢复或改善的分泌功能β细胞还有待确定。

1。介绍

2型糖尿病(T2D)的特点是不够从胰腺释放胰岛素细胞应该弥补外周胰岛素抵抗[1]。胰腺细胞功能障碍,并最终死亡被认为是发生在代谢反应压力,触发线粒体氧化损伤,因此干扰葡萄糖代谢负责诱导胰岛素胞外分泌。因此,细胞应配备有效的防御和自适应机制对慢性刺激线粒体,抵消氧化压力的负面影响。证据表明线粒体激效自然防御反应,也就是说,细胞防御适应由ROS-triggered信号。在这里,我们讨论的假定的mitohormetic作用线粒体解偶联蛋白2 (UCP2)细胞和保护线粒体氧化损伤。

2。线粒体代谢、葡萄糖传感和分泌的反应

胰腺细胞作为葡萄糖传感器调整血糖水平胰岛素分泌,从而维持葡萄糖体内平衡。将营养信号转化为调节胰岛素胞外分泌依赖经过调优的线粒体功能(4]。虽然葡萄糖是首席促分泌素细胞,线粒体的代谢轮廓调制的相对贡献为氧化分解代谢葡萄糖和脂类产品(5]。在线粒体基质来自葡萄糖和脂肪酸氧化,转化为ATP的线粒体电子传递链位于内线粒体膜。合成ATP随后转移到细胞溶质,引发胰岛素胞外分泌由于钙海拔二级ATP-mediated质膜去极化(6]。线粒体电子交通的一个副产品是生成活性氧(ROS) (5]。

3所示。线粒体活性氧的影响 细胞的功能

葡萄糖和脂肪酸的生理水平基本正常细胞的功能。然而,持续的过度刺激细胞通过这些营养物质可能是有害的细胞的功能,这一现象称为glucolipotoxicity。因此,胰腺细胞长期暴露于高血糖的稳步和hyperlipidemic条件接受恶化并最终失败的胰岛素分泌能力(7]。这个损失细胞功能已被归因于各种各样的机制,其中大部分在共同形成的活性氧(8- - - - - -10]。ROS升高影响的功能和生存细胞通过细胞大分子的直接氧化11,12)和激活细胞物信号通路(13]。葡萄糖注入大鼠48 h达到慢性高血糖症增加线粒体胰岛超氧化物和降低分子胰岛素分泌(14]。然而,应该注意到,生理葡萄糖刺激阻止活性氧的形成和积累(15,16]。增加葡萄糖的药理激活使用葡糖激酶减少ROS生成细胞毒性(17]。

4所示。线粒体生成活性氧

ROS指各种各样的物种,如过氧化物()、过氧化氢(H₂O₂)和氢氧自由基。ROS依赖特定物种的生物影响参与和生理或病理背景。过氧化物可以转化成活性H₂O₂超氧化物歧化酶(SOD)和O₂和H₂O过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和酶类,构成抗氧化防御系统(18]。

线粒体电子传递链是一个强有力的生产商在细胞内。电子从糖、脂肪酸和氨基酸分解代谢积累在呼吸链电子载体。形成耦合这个电子交通的副产品正常的线粒体呼吸减少通过一个电子的分子。呼吸链复合物的我和三世的主要网站一代(19]。在复杂的我,电子由NADH接受黄素单核苷酸(FMN)和转移到移动电子运营商辅酶Q(公鸡)在FMN形成。这种形成的需要FMN完全简化型,这是由NADH / NAD决定⁺比(20.]。NADH和增强的活性氧积累形成的复杂造成的线粒体呼吸放缓我抑制(如鱼藤酮效果),二次损害呼吸链,或者因为低细胞ATP的需求21,22]。

反向电子传递(RET)从复杂II复杂我也会产生大量的。大量质子动力的条件下,受潮湿腐烂时电子供应减少诱发公鸡电子回复杂我开车,从而减少河畔⁺在FMN NADH网站(23]。琥珀酸和脂肪酸氧化促进高质子动力以及电子供应公鸡,引起后悔。代下形成特别是通过RET,复杂的我是非常敏感的线粒体解偶联,因为所需的质子动力(24]。当被抗霉素、复杂三世可以产生大量的,虽然其生产在生理条件下只有边际相比,复杂的我22]。

5。线粒体ROS,朋友还是敌人?

ROS不同对细胞功能的影响取决于特定的活性氧,其浓度,和有效性的排毒系统;因此,定义信号或有毒活性氧的影响(25]。在分泌细胞,低浓度的H₂O₂已报告作出贡献的刺激胰岛素分泌(26]。然而,强劲的H浓度₂O₂损害细胞的功能(27]。当细胞不断由营养过度刺激,活性氧的积累可以压倒解毒系统和产生有害的影响8]。这特别适用于胰岛细胞的氧化还原平衡转移的高代谢率,特别是在glucolipotoxic条件下,和相对较弱的排毒系统(28]。线粒体活性氧的主要来源,在风暴之眼。具体来说,H₂O₂暴露于分泌细胞线粒体细胞灭活,从而打断线粒体信号正常葡萄糖代谢与胰岛素胞外分泌[27]。一个单一的氧化应激诱发申请只是10分钟细胞功能障碍持续超过天,解释为持续损害线粒体组件和伴随着后续代内源性活性氧线粒体起源的29日]。关闭附近的自由基产量,线粒体内膜组件尤其可能发生氧化损伤,如子单元的电子传递链复合物和腺嘌呤核苷酸移位酶(蚂蚁)29日,30.]。此外,一些iron-sulfur中心线粒体基质蛋白,其中顺乌头酸酶,易受损害引起的直接反应(31日)或一氧化氮(32),导致线粒体和受损细胞功能障碍。

因为在胰岛细胞抗氧化酶活动相对较低,提高相应基因的表达在体内细胞已经预见到潜在的保护性干预。然而,矛盾的研究结果发表在研究测试这个有前途的方法。一些喜爱的概念的研究,其中包括:(i)特异性超表达的胞质SOD (SOD1)增强小鼠抗alloxan-induced diabetogenesis [33];(2)adenovirus-mediated过度线粒体SOD (SOD2)在孤立的胰岛移植后胰岛功能延伸至链脲霉素(STZ)治疗nonobese糖尿病(NOD)小鼠(34];(3)特异性过度SOD2和过氧化氢酶保护胰岛STZ-induced氧化应激(35];(iv)谷胱甘肽过氧化物酶的特异性过度db / db老鼠了细胞体积和造粒(36]。回火这些有前景的结果,抗氧化酶的过度表达,如过氧化氢酶和金属硫蛋白,特别是点头老鼠的细胞增加细胞死亡和糖分会让胰岛细胞损伤37]。后者的结果表明,轻度主导主机ROS在排毒系统可能表现出有益的影响。

6。线粒体ROS防护:UCP2的角色

线粒体解偶联指的离解electron-dependent耗氧呼吸链上的ATP生成。最有效的方式诱导线粒体解偶联是允许跨内线粒体膜质子自由流通,换句话说,创建一个质子泄漏。在这方面,UCP1专业线粒体解偶联剂诱导质子漏。因此,由电子流的能量消散热量而不是ATP生成。UCP1表达褐色脂肪组织授予这些脂肪仓库高度的产属性(38]。UCP2命名其宽松同源性(59%)和UCP1展品异构组织表达,包括胰岛细胞(39]。提出了类似UCP1, UCP2诱导质子漏和消散质子动力40),因此限制了ATP生产和分子生物学在胰腺胰岛素分泌细胞(41,42]。

由于紧密依赖复杂的我对活性氧形成质子动力,假定的解偶联的影响提出了UCP2妥协线粒体ROS生成和相关细胞损害(43,44]。在一系列的分泌细胞在体外研究表明,增加UCP2表达减弱ATP合成葡萄糖和胰岛素分泌(41,42,45,46]。相反,UCP2缺乏提高分子胰岛素分泌,如胰岛所示孤立从全球47,48),特异性(49]UCP2基因敲除小鼠。在食源性T2D小鼠模型,缺乏UCP2改善血糖水平和胰岛素分泌能力(47]。慢性接触INS-1细胞脂肪酸减少分泌对葡萄糖的反应,以及UCP2基因诱导和部分线粒体解偶联(50]。

在过去的十年里,UCP2的影响细胞已经与它紧密相关的假定解偶联属性和影响ATP合成从氧化磷酸化41,42,45- - - - - -48]。然而,在特异性UCP2-null老鼠,会使分子高胰岛素分泌与细胞内ROS水平,没有任何变化对线粒体耦合和ATP生成(49]。此外,胰腺胰岛形成全球UCP2基因敲除小鼠研究三句话背景,而不是混合遗传背景(48),展览葡萄糖反应伴随着ROS增加生产和持续的氧化应激(51]。最后,细胞因子诱导的活性氧产量减少分泌细胞overexpressing UCP2,独立的解偶联效应(3]。总的来说,这些观察是矛盾的关于假定的解偶联UCP2的属性和它对的分泌功能的影响细胞。相反,他们认为在防御机制与氧化应激(52如图所示),UCP2的感应,阻止细胞因子诱导的通过抑制活性氧的生产(细胞死亡3,53]。

因为UCP2可能对ROS发挥保护作用,可以假设合作和反馈机制与专用的抗氧化酶。在细胞overexpressing UCP2,对氧化损伤相关的保护作用与抗氧化酶的变化无关(个人沟通从弗朗索瓦丝Assimacopoulos-Jeannet,日内瓦大学)。UCP2的消融细胞倾向于活性氧的形成和感应H₂O₂清除GPX,但不超氧化物清道夫杆的49]。在小岛缺乏SOD1或GPX1, UCP2作为保护性反应不要过度调节细胞ROS (54]。相反,UCP2表达下调在诱导GPX1在小鼠胰岛55]。总的来说,这些数据显示UCP2和抗氧化剂酶通过不明机制之间的串扰。

7所示。毒物兴奋效应,压力引起的保护性反应

泰奥弗拉斯托斯Bombastus冯Hohenheim,瑞士1493年出生的药剂师也叫帕拉塞尔苏斯,开发这个革命性的想法在文艺复兴时期:“阿莱丁的信德的礼物,和不ohn的礼物;allein死剂量macht, daß丁没有任何礼物“自由翻译”剂量的毒药。“五世纪后,这一概念已经扩展到了所谓的毒物兴奋效应。毒物兴奋效应现象,暴露的细胞或器官低水平的一个给定的毒素对随后的接触产生了耐药性更高浓度(56]。因此,毒物兴奋效应描述连续细胞压力的适应性反应。毒物兴奋效应说明了缺血性预处理,短暂脑缺血发作情况保护大脑和心脏从长期缺乏氧气和营养57,58]。关于胰腺细胞,新兴的概念表明,激效效率应对有害的生活方式可能会设置级别的保护,影响T2D的发展(59]。

8。适应和毒物兴奋效应在 细胞

T2D的肥胖是一个强大的风险因素,出现在学科发展代谢和炎症反应细胞功能障碍和死亡的压力(60,61年]。然而,大约一半的肥胖个体不患糖尿病,由于长期适应胰岛素抵抗增加效率质量和胰岛素分泌细胞。在这些抗性个体,细胞可能产生自适应应激反应,以防止他们的损失,至少是暂时性的。过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARα)是一个转录因子控制脂肪和葡萄糖体内平衡。PPARα缺乏的老鼠在一个肥胖(ob / ob)开发背景细胞功能障碍的特点是减少胰岛区域和葡萄糖反应(62年]。人类胰岛PPAR对待α受体激动剂是防止脂肪段损伤glucose-induced胰岛素分泌和细胞凋亡62年]。这表明PPARα可能是一种自适应的候选人细胞在病理条件下,如lipid-induced功能障碍(63年]。

融合的证据表明,压力可以产生特定的反应呈现细胞抗stress-molecule,甚至其他毒素。早期接触低剂量il - 1呈现细胞不容易toxin-induced细胞坏死和radical-induced赔偿,虽然失去正常的表型(64年]。此外,小岛从pancreatectomized对STZ高血糖的老鼠表现出减少,影响与诱导保护性的抗氧化和抗凋亡相关基因在慢性高血糖(65年]。最后,小岛从门将/ Par鼠(T2D的非肥胖模型)也显示强大的抗毒性作用的外源性活性氧,继发于糖尿病环境的适应性反应(66年]。因此,细胞具有激效机制,以应对炎症和代谢压力。压力不仅仅是有毒的;他们还可以'强调细胞未来的致病性来渲染它们挑战更强的抵抗力。

9。线粒体适应和毒物兴奋效应、Mitohormesis 细胞

线粒体适应和毒物兴奋效应、mitohormesis最初提到的假设模型细胞保护以应对ROS-induced压力来自线粒体(67年]。这个概念被发现证实秀丽隐杆线虫显示,葡萄糖限制激活线粒体活性氧的形成,促进激效延长寿命(68年]。在冲突与哈曼的老化的自由基理论(69年),保护作用依赖于线粒体ROS形成诱导适应性反应,进而赋予工作压力增加。这可能最终导致细胞长期保存。同意这个模型中,热量限制延长寿命在不同的生物体通过增加线粒体活性氧的生产(70年]。在胰腺细胞,mitohormetic响应提出了适应饮食fat-induced胰岛素抵抗归因于增加线粒体功能(71年),效果与活性氧水平升高相关二级分泌细胞的脂肪酸治疗(10]。

mitohormesis在体内细胞的本质可以当细胞恢复从一个研究瞬态接触亚致死的H₂O₂。我们之前报道INS-1E细胞和大鼠胰岛10分钟H₂O₂接触展览分泌受损后与中断相关的线粒体信号测量压力的反应(27]。线粒体功能的损失发生在第一分钟的氧化应激(27),揭示了线粒体膜电位的崩溃(图1(一))。监控与此同时在同一细胞上,逐渐不连续线粒体网络观察,最终表现出一些球状模式后60分钟压力(图1 (b))。这些现象没有控制相应的细胞(数据中观察到1 (c)和1 (d))。然后,问题在于这种氧化应激导致线粒体损害延长,恢复细胞功能,或改善抗压力。为期3天的恢复期后10分钟压力后,我们观察到线粒体H增加₂O₂线粒体功能障碍的形成和持久性改变metabolism-secretion耦合(29日]。ROS-induced内生H₂O₂代有助于延长接触氧化攻击天后外生H₂O₂。这是伴随着增加表达的基因参与线粒体功能的恢复,解毒,和细胞存活率;如线粒体电子传递链复合物的子单元和抗氧化酶(29日]。线粒体缺陷引起的急性10分钟氧化剂接触进行子细胞。这些细胞最终实现逐步线粒体的组件使恢复其功能在接下来的几周的文化时期(29日]。瞬态氧化剂接触三周后,这些分泌细胞反应通常生理刺激。值得注意的是,恢复细胞比天真的耐药细胞到一个新的外源氧化应激。这个有益的线粒体氧化损伤的“记忆”代表mitohormetic财产和与高相关联UCP2基因表达3周中(29日),这表明UCP2的保护作用。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图1

2 μ _{2 2 2 2} 同时监测INS-1E线粒体膜电位和形态瞬态下细胞氧化应激。实时成像INS-1E细胞的同步荧光线粒体潜力(Δ的录音)TMRE (a和c)和由Δ线粒体形态独立mito-eYFP (b和d)所描述的]。(a),信号记录在氧化剂接触(before-stress),在200年10分钟M HO中和后暴露(压力)和细胞外的HO通过添加100 U /毫升过氧化氢酶(压力)。(b),相应的线粒体形态与Δ同时监控(一)所示。(c)和(d)显示控制相应的细胞。

10。UCP2在Mitohormesis参与吗 细胞?

如上所述,一些研究已经强调了UCP2压力条件下作为一种保护性的元素(3,29日,49,52),可能涉及细胞mitohormetic响应。为了解决这个问题,INS-1细胞与doxycycline-inducible超表达人类UCP2的(3挑战了一个在200年暴露于氧化应激μM H₂O₂10分钟(描述27,29日]。与以前的报告一致(3),增加了UCP2的表达(图2(一个)(数据)并没有改变线粒体耦合2 (b)和2 (c))。事实上,INS-1细胞诱导UCP2超表达表现出类似的呼吸在葡萄糖刺激而非诱导细胞(图2 (c))。此外,状态3呼吸测量与琥珀酸+隔离刺激线粒体ADP甚至略高与控制(图2 (b))。INS-1E细胞与基底UCP2表达高度敏感的氧化应激有关线粒体呼吸,表现出显著的减少状态3(−59%控制相应的细胞)氧化应激(后3天29日]。相反,细胞overexpressing UCP2没有任何障碍的耗氧量在压力后第三天,如图所示在孤立的线粒体和完整的细胞(数字2 (b)和2 (c)、职责)。急性氧化剂接触没有进一步提升UCP2蛋白质含量3天后压力UCP2-induced细胞(图2(一个))。总的来说,这些观察支持这一概念,UCP2 upregulation观察以前作为mitohormetic响应(29日)可以作为防御机制对线粒体氧化损伤(图2)。

(一)

(b)

(c)

(一)
(b)
(c)

图2

3 与 与 μ _{2 2 2} μ _{2 2} μ ₂ ⁶ 与 ₂ UCP2的影响过度和氧化应激在INS-1细胞线粒体呼吸。UCP2在INS-1诱导细胞(hUCP2 INS-1-r9, (250ng / mL)的强力霉素(+阿霉素)2天前氧化压力和压力的时期。(一)免疫印迹显示UCP2 noninduced蛋白质水平(−强力霉素)诱导(+阿霉素)INS-1细胞和相应的(−压力)强调细胞(+压力,200M HO10分钟前3天分析)。细胞色素氧化酶(COX IV)显示为控制内线粒体蛋白质。(b) O消费以线粒体隔绝INS-1细胞3天之后。琥珀酸引起的呼吸是5毫米(琥珀酸)紧随其后的150年ADP(琥珀酸+ ADP)。(c) O消费测量完整INS-1细胞刺激葡萄糖15毫米(相关),相对于基底呼吸在2.5毫米葡萄糖(基底)。3个独立实验的数据意味着±SE表示为nmol O每100人/分钟(b)或nmol O g线粒体蛋白质每10个/分钟细胞(c)规范化基础呼吸的控制(没有强力霉素,没有压力)。阿基消费相应的条件。

11。结论

在胰腺细胞应激反应毒物兴奋效应可以开发在不同代谢侮辱,如lipotoxicity、细胞因子、ROS。特别是,氧化应激诱发mitohormesis,使线粒体抗氧化的攻击。不同的研究在这一领域的报道相互矛盾的结果。然而,融合证据指向UCP2 mitohormesis的标志,这种蛋白质调节后的应力条件。此外,过度UCP2的幼稚细胞缺乏激效适应足以抵抗氧化应激(图2)。UCP2的确切作用仍然是未知的,尽管其部分同源性与解偶联UCP1蛋白显示功能与电子传递链。是否治疗UCP2诱导物,如谷氨酰胺(72年),可以促进mitohormesis和保护细胞代谢压力下仍有待确定。

缩写

确认

作者感谢弗朗索瓦丝Assimacopoulos-Jeannet(日内瓦)诱导的礼物hUCP2 INS-1细胞和有益的讨论。他们也感谢连续的支持瑞士国家科学基金会和日内瓦的状态。

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