文摘
衰老是一个多因子的过程导致损伤的分子,细胞和组织。已经证明了表达和活性的抗氧化系统(SOD,热休克)被修改在老化,减少细胞对抗氧化剂分子的能力,和由此产生的弱抗活性氧积累。涉及由克利斯托表示一个重要的机制,减少老化的活动。体力活动增加了表达和抗氧化酶的活性,与顺向减少ROS。体育锻炼的积极作用的抗氧化活性可能是由于更大的表达和SOD酶的活性,休克和SIRT1的活动。抗氧化效果可能会增加、减少或不改变与行使协议。因此,一些作者通过使用一种新方法基于体内/体外技术表明,最高的生存和增殖和衰老最低的是通过执行一个有氧训练。因此,描述体内/体外技术可能是一个好的工具更好地了解运动训练调节其影响老龄化带来的疾病,与心脏衰竭老人代表一个特殊人群的运动中发挥着重要作用的改善心血管功能、生活质量和生存。
1。衰老和氧化应激
衰老是一个多因子的过程导致损伤的分子,细胞和组织,导致降低功效函数的不同病理生理后果和各种临床表型。它的特点是改变了许多基因参与调节压力阻力和组织再生和修复过程。特别是,古老的动物本质上的抗氧化应激(1,2]。
多项研究表明,高龄与心脏性能和结构异常有关,如舒张早期左心室充盈的下降(3)和壁厚的增加,而且通过血管和心脏β受体的变化函数(4]。Abete et al。5)表明,对压力的反应的变化,引起冠脉内过氧化氢是明显的老老鼠。事实上他们发现心脏释放氧化谷胱甘肽(一种心脏的能力指数灭活氧代谢物)显著低于老心比年轻的动物,这一发现是有关与降低心脏清道夫谷胱甘肽过氧化物酶酶的浓度和Mn-superoxide歧化酶。作者得出结论:在大鼠心脏代谢和功能公差对氧化应激减少与年龄。这些观察表明,心脏进行解剖和功能随衰老变化,这可能最终导致过度风险之间的相互作用对心血管疾病。
在老年患者中,除了与年龄相关的心血管系统功能和结构的变化,发展的冠状动脉疾病和器官损伤与高血压、糖尿病,通常并发心力衰竭。
线粒体功能异常、钙处理、电解质变化,激素,氧化应激,心血管信号都被建议作为潜在牵连(6]。高水平的胰岛素的影响,涉及到许多与年龄相关的疾病,心血管功能的深入研究,即使相互矛盾的数据报告文学胰岛素在心肌收缩性的影响7]。在模型中孤立的老鼠乳头肌,这是证明insulin-induced调制的收缩性钙独立和胰岛素导致supersensitization beta1-adrenoceptors [8),参与发病与年龄相关的心脏疾病,如心脏衰竭(9]。已经证明的病理生理机制之一的起源心脏衰竭是由一个持久beta1-adrenoceptors刺激,来唤起人们的心脏毒性作用,包括肌细胞凋亡和肥大,显示体内啮齿动物的心,体外培养心肌细胞(10- - - - - -13]。
对电解质的影响变化与心肌功能的规定,例如,它已经表明,镁会影响心肌收缩性[失败14),通过修改肌质网状Ca2 +交通系统与钙拮抗机制基于Mg之间的竞争2 +和Ca2 +同样的结合位点在关键心肌收缩蛋白,如肌钙蛋白C,肌球蛋白和肌动蛋白(15)可以解释Mg的相反的影响2 +和Ca2 +心肌收缩性(16]。
此外,老化的特征是一个不良反应压力和降低效率的内源性保护机制(即。、缺血性预处理和后处理),这将导致增加容易受伤(17,18]。
更大的心肌功能障碍引起的缺血再灌注损伤(19代表衰老过程的另一个特点,然后加强与氧化应激的关系。氧化应激已经建议也负责一些代谢变化。
特别是,古老的动物显示增加谷胱甘肽的释放和减少氧化谷胱甘肽的释放,表明心脏氧化公差(视为心脏遭受氧化能力的侮辱没有重要影响)随年龄(5]。费拉拉et al。20.)也表明,收缩期和舒张期功能减损,心律失常的感应,谷胱甘肽的释放和其他异常引起的氧化剂接触可以通过抗氧化剂预防管理。负责这些变化的氧化应激,代表了一种不平衡的生产活性氧(ROS)(如氮、超氧化物阴离子和过氧化氢)和抗氧化剂蜂窝系统无法应付氧化剂的过剩。ROS在生活不断形成氧代谢的结果,和他们的一些病理过程中产量增加。线粒体呼吸是一种生理的ROS和损伤系统相关功能障碍的几个稳态过程,如膜脂质过氧化作用、酶失活,核酸碱基损伤。参与抗氧化防护系统细胞防御主要是由过氧化物酶,超氧化物歧化酶(SOD)和热休克蛋白(休克)。SOD促进超氧化物歧化作用成氧气和过氧化氢在生理和病理条件下,包括老化。它已经证明了SOD的表达式和活动系统被修改在老化,减少细胞对抗氧化剂分子的能力,和顺向弱抗活性氧积累(21]。显然,cytotypes有限的复制能力,如大脑和心脏,特别容易受到这种现象,表明它可以解释,至少在某种程度上,盛行的心血管和神经系统疾病在老年人22]。事实上广为人知,氧化应激和抗氧化防御降低负面影响心脏结构和功能(23),他们也参与脂质膜氧化和其他心脏与年龄有关的症状的。里纳尔蒂et al。21]表明,高水平的心脏脂质过氧化在久坐不动的老老鼠不配对增加SOD表达式。这些研究结果表明,衰老是可以增加氧化剂抗氧化活性没有显著变化(24]。热休克细胞对抗氧化应激是另一个系统。这些“应激蛋白”是无处不在的,高度保守的陪伴,重要的新的合成或受损蛋白质的折叠。此外休克蛋白调节线粒体免受氧化应激和一些如HSP70与心肌保护。马丁et al。25)显示,HSP70-transfected心肌细胞增加生存和顺向HSP70表达增加酶对缺血性心肌损伤。里纳尔蒂的研究(21]表明,老化的不利影响HSP70蛋白表达增加HSP27的水平。
Snoeckx et al。26]显示翻了一番HSP27水平在第一次热休克后16小时。很可能,许多老年人心脏的不同方面至少部分由氧化损伤的积累造成的。人们已经发现,心脏纤维化与衰老和细胞大小增加,而细胞的数量减少和心室肥大几乎是一个常数发现在衰老大鼠的心脏27- - - - - -29日]。所有这些发现可能与氧化应激有关,钙稳态的变化,结合长期的钙瞬变和收缩,和减少由肌浆网钙封存,心脏衰老的特征。另一个重要的机制参与细胞衰老过程是由家庭的,一群蛋白质由七个同系物调节细胞生物学和代谢组蛋白脱乙酰作用和其他细胞因子如NFkB, HSF1, p53, foxo, PGC-1。SIRT1,人类同源的家庭,参与人体生理学的许多功能,包括DNA修复、细胞周期调控、细胞凋亡、基因表达和老化(30.]。由FOXO3乙酰化和磷酸化氧化应激诱发SIRT1-FOXO3a安排,复杂的不可或缺的细胞周期阻滞和诱导DNA修复(31日]。SIRT1可以直接调节细胞应激反应脱去乙酰基一些蛋白质和调节他们的表达32]。事实上SIRT1抑制决定基因激活的转录抑制热休克。相反,SIRT1激活byagents如白藜芦醇或SIRT1超表达提高了热休克反应(33]。此外,SIRT1的细胞死亡调节阈值的设置外源压力,包括氧化损伤,与p53,交互抑制Bax-induced凋亡Ku70脱乙酰作用,和其他目标的监管与细胞死亡(34]。然后阻力SIRT1调节压力的能力是多方面的,它不仅与氧化应激有关,也与其他压力刺激扮演一个角色在细胞老化,端粒缩短和其他类型的基因毒性等压力。
2。身体活动和氧化应激
体力活动增加了表达和抗氧化酶的活性,与顺向减少ROS。在某种程度上,似乎体育锻炼的积极影响老年性心脏的抗氧化活性可能是由于更大的表达式和SOD活性和热休克。
里纳尔蒂et al。21]表明,诱导高水平的体能训练计划增加SOD和HSP70和HSP27的表达在训练有素的老老鼠相比,久坐不动的老和年轻的老鼠。这一发现是按照其他研究培训协议能够增加SOD活性在久坐不动的老老鼠24]。
体育活动已经证明可以减少代氧化剂在缺血再灌注损伤和有一个通过激活ROS清道夫MnSOD calcium-protective作用。这更好的氧化状态的正确程序的身体活动部分负责一些好处(如减少动脉硬化,改善内皮功能和代谢和凝固设置,和体重减少)。
老化之间的关系和积累的氧化破坏蛋白质,脂类,和核酸解释了高抵抗氧化应激增加寿命,所提出的许多研究在各种生物模型35,36]。8周训练一段时间被证明能减少体重和心脏衰老心脏的异常特性,如结构性变化,心室收缩压,左心室重量/体重比,和心率(37),这表明运动训练抗氧化效果也可能是由机制涉及代谢途径。
其他发现来源于临床研究表明,有规律的身体活动减少心血管发病率和死亡率在成人和老年人通过恢复缺血预处理的保护作用[38)和部分对比损失的抗氧化防御老年人心脏(37]。特别是,它已经表明,心脏衰竭在心脏工作的体力活动水平增加血管生成和肾上腺髓质恢复的GRK2-alpha 2肾上腺素能受体轴调节儿茶酚胺的生产(39,40),因此它能够增加预处理刺激反应(去甲肾上腺素释放41]。这种现象一直建议也参与运动训练和热量限制的心血管效应。事实上,它已经表明,运动训练和食物一起限制生产总保护缺血预处理在衰老的心,这一机制负责早期缺血预处理保护老化的心也许去甲肾上腺素释放的恢复对预处理的刺激做出反应,证实了缺乏保护的利血平管理(42,43]
因此身体活动延迟衰老的损伤积累和顺向生理功能障碍特点的过程。
一个有趣的观察是,运动训练和热量限制提高抗氧化系统,这也可以解释类比的好处得到了这些工具。
通过观察,热量限制导致寿命增加了感应的活动和运动训练和热量限制分享很多好处被假定SIRT1也参与体育活动的影响,而只有caloric-restricted主题显示增加寿命(1]。
SIRT1已经涉及到许多不同的流程,如葡萄糖代谢和脂肪动员/代谢。SIRT1可能调节骨骼肌适应调节胞质NAD耐力运动+在肌肉收缩/ NADH比率变化。它已经表明,身体活动能够增加SIRT1在岁老老鼠的活动(22],这一发现可能会增加NOS表达骨骼肌收缩后电刺激引起的体内(44]。
3所示。身体活动和衰老的细胞模型
体育锻炼是最好的方法在治疗老年性慢性退化性疾病和预防的变化与衰老有关。
运动项目的选择也很重要,事实上,它已经注意到,抗氧化效果可能会增加,减少,或不会改变与运动关系协议(37]。值得推荐的身体活动应该是有氧活动,常数和有规律的运动训练,不积极或强烈和计划调整身体活动主题的特点,以避免伤害和代表预防老年人的有用方法。虽然运动的有利影响是众所周知的病理生理学和血流动力学,很少有人了解分子基地负责人类身体活动的有效性,如前所述。此外所有研究进行调查这个话题一直执行“体内”对人类或通过使用“体外/体内”动物模型。特别是,研究人类的血清不能显示细胞变化引起的体力活动,如在动物模型体内实验不能被转换到人类经验。演示提供的有争议的辩论这个话题是最近的评论李et al。45)报道,在人类氧化应激在心血管疾病的各个阶段都代表了一个关键特性。特别是,作者强调的重要性在人类测量循环氧化应激生物标记,其中一些心血管疾病的预测价值,但李等人还得出结论,这些生物标记物不一定反映血管内氧化应激,因此不能作为治疗目标或标记监测药物治疗在临床的设置。
另一方面,在动物模型中几项研究证明了分子基础强调身体活动的效果。杨et al。46]表明,训练诱发显著扩大抵押船舶有条纹的缺血性肌肉,这些影响在抑制生产。Eksakulkla et al。47)表明,身体活动可以改善内皮功能障碍在老年大鼠通过增加生物利用度。此外,费拉拉et al。37]表明,运动训练,显著增加SIRT1的活动,可以抵消与年龄相关的系统障碍,抗氧化系统的激活和DNA修复和残疾(48),因此建议一个可能的运动训练的作用在调节寿命(图1)。
虽然在动物模型研究帮助检查运动引起的变化在分子和功能层面,他们可能不会准确地代表在人类中发生的全部在衰老和复杂性。
显然,为了更好地理解老年人运动引起的变化,有必要首先定义“常态”这样的修改,通过研究什么体育活动诱发血液和细胞在健康年轻的学科。
一个有趣的方法是由一个被孔蒂(49]。基于Allard的论文(50]中,作者研究了从限制热量受试者血清对培养细胞的影响,孔蒂等人研究了血清的影响从三组运动员的特点是收集不同类型的运动(有氧、无氧或混合)对人类内皮细胞(49]。后测定某些抗氧化酶的活动和氧化剂的血清水平,他们使用相同的血清对细胞线。特别是人类内皮细胞系EA.hy 926 (ECs)和主要人类脐静脉(HUVEC)用于体外实验。方法由926年增长EA.hy和HUVEC内皮生长培养基补充与运动员血清暴露或氧化应激。在这些文化的不同的酶和氧化剂分子水平,生存和参数,衰老,并确定可行性。作者通过这些实验表明,生存和增殖率更高的运动员与血清ECs补充执行比ECs有氧训练的运动员进行厌氧处理血清或混合运动。此外,证据表明,许多功能方面的变化的细胞行为,包括扩散,没有生物利用度密切相关51,52),没有生产强烈有限衰老ECs (53]。在孔蒂的论文49生存和增殖率最高和最低的衰老与有氧血清,观察内皮细胞条件在基线和压力感应后,表明这些变化可以靠,至少在某种程度上,高血清中没有生物利用度的有氧运动。因此,运动员的高血清中没有生物利用度进行有氧训练对人类内皮细胞产生有利的影响。最后他们得出的结论是,不同类型的运动训练诱导不同分子影响生存,形态和抗氧化系统效率(49]。
体内/体外技术用于这篇文章很有趣,因为第一次连接身体活动的生理影响血液细胞的分子变化引起相同的血液细胞在内皮细胞,通过帮助阐明的分子基础的影响在人类长期体力活动。如何锻炼可能有利的影响的问题的修改与衰老相关的是更加复杂。事实上,在老龄化调查很难辨别衰老的影响“本身”与高度普遍产生的条件,比如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化(54,55]。基于这些数据,代表基础了解不同血清的“正常”反应在这些“体外/体内”实验我们计划类似的研究。
心脏康复,包括体育锻炼作为一个组成部分,被认为是一个基本组件的连续照顾心力衰竭患者。氧化代谢的理解的进步,体育活动在氧化应激的影响56),细胞内能量转移在骨骼和心脏肌肉,和内皮功能障碍的机制提供可能的解释的病理生理的因素参与运动不耐受的发展慢性心脏衰竭患者(57),但是他们并不足以代表一个分子治疗的目标。运动训练促进SIRT1的活动(22在动物模型和改善心血管功能,提高心血管疾病患者的内皮细胞内稳态。然而,也研究衰老和心脏衰竭及其连接只在病理生理学或细胞方面,因为可用工具的限制。所有的证据,老年人心力衰竭可能代表可能获得更多的人口受益于这些过程的理解。从这个角度来看孔蒂等所使用的技术。49)可能是一个好的工具更好地了解运动训练调节其影响老龄化带来的疾病,特别是在老年心力衰竭。