标识＂src=

氧化医学和细胞寿命
PDF
氧化医学和细胞寿命/2012/文章

在这一页上

摘要 介绍 致谢 参考 版权
特殊的问题

老化的细胞模型

浏览特刊

评论文章|开放访问

体积 2012 |文章的ID 728430. | https://doi.org/10.1155/2012/728430

JuanCristóbaldunde-pérezprina，MiguelÁngelLeón-Galván，Mina Konigsberg， ＂DNA错配修复系统:对细胞稳态的影响及与衰老的关系"，氧化医学和细胞寿命， 卷。2012， 文章的ID728430.， 9 页面， 2012． https://doi.org/10.1155/2012/728430

DNA错配修复系统:对细胞稳态的影响及与衰老的关系

胡安·克里斯托瓦尔Conde-Perezprina，1 Miguel Angel Leon-Galvan，1 和 米娜哥尼斯堡1

1UniversidadautónomaMetropolitana Unidad Iztapalapa，186年Avenida San Rafael Atlixco，09340墨西哥城，DF，墨西哥

学术编辑：威廉C.Burhans.
已收到 2012年5月31日
修改 2012年9月24日
接受 2012年10月8日
发表 2012年11月08

摘要

涉及DNA修复的机制是在过去几年中研究过的，因为它们在细胞稳态中的后果。影响DNA完整性的多样化和破坏性刺激，例如遗传序列和基因表达修饰的变化，可能会破坏细胞的稳定状态，并且对调节细胞凋亡，衰老和癌症的途径严重影响。这些改变的途径不仅根据蜂窝和生物寿命而改变，而且生活质量（“健康跨度”）。DNA不匹配修复系统（MMR）在物种之间很高度保守;它的作用在保存DNA完整性方面是至关重要的，将其作为延长寿命，老化和疾病的途径研究的必要焦点。在这里，我们审查了关于DNA-MMR的故障或不存在的不同见解及其对细胞稳态的影响。特别是，我们将专注于通过已知的修复蛋白MSH2，MSH6，PMS2和MHL1调节的DNA-MMR机制。

1.介绍

在整个生命中，有机体暴露于许多不同的环境和内部刺激，影响或修改其功能。老龄化被认为是由这些因素促进或改变的重要现象。哈曼提出的老化理论[1]建立了对由自由基引起的生物分子和在生物体寿命期间积累的生物分子的未填充氧化损伤可能带来老化过程。基于在体外和体内分析，已经建立了细胞代谢途径，如线粒体呼吸，产生可诱导生物分子氧化的氧化剂[2]．延长暴露于污染物，金属，有毒化合物和电离辐射，还可以诱导与早熟衰老相关的退行性过程[3.，4]．当发生氧化损伤时，特别是DNA损伤，它会产生可能导致老化和疾病的级联事件[5]．然而，细胞具有不同的机制以维持DNA生化完整性和稳定性。其中一个是基本切除修复（BER）系统，一种蜂窝机构，其在源自脱氨基，氧化和烷基化的DNA序列中修复损伤的碱基。核苷酸切除修复（ner）是另一个与BER不同的DNA修复机制。虽然BER修理各个损坏的基础，但NER系统通过去除含有主要核苷酸病变的股线部分来校正较大部分的DNA损伤[6- - - - - -8]．在细胞死亡过程中，BER和NER系统都持续活跃，当检测到DNA损伤时就进行修复。然而，在特定的细胞阶段，还有其他的机制被激活，如DNA错配修复系统(MMR)。

2. DNA不匹配修复蛋白

DNA MMR是一种进化的保守过程，纠正在脱离校对过程的DNA复制期间产生的基础不匹配[9]．这是通过蛋白质异二聚体与含有不匹配的DNA序列的相互作用来实现的。然后招募其他二聚体（例如，Mut1或Muth）并与DNA相互作用以启动修复信令。当DNA结构完整性受到损害，激活特定基因和蛋白质。其中一种组是蛋白质的蛋白质，由MSH2，MSH3和MSH6集成。这些蛋白质在物种之间高度保守，最初是在大肠杆菌［10.];由于他们与人类的几种退行性和病理疾病的关系，他们近年来受到了极大的关注。MSH蛋白在复制过程中识别基因组序列中的误差，防止受损股线的重复并修复单链断裂[11.，12.]．MSH2在存在碱基错位和形成静脉的其他不匹配的情况下绑定到MSH6α.异源二聚体(MSH2-MSH6)，或者在碱基缺失的情况下与MSH3结合，生成mutβ异二聚体（MSH2-MSH3）[13.，14.)(图1(一)和1（b））。静脉α.然后异二聚体与改变的区域结合，并募集Mutl家族蛋白，例如MLH1和PMS2（作为麦克风α.异质二聚体)。MLH1和PMS2反过来与DNA错配修复所需的酶结合(图)1(c))。DNA- mmr复合物通过DNA聚合酶的作用启动信号传导过程，取代DNA改变区域δ.和DNA连接酶我[15.，16.] （数字1（d））。招募MMR蛋白的机制是ATP依赖性[17.]．


图1
MMR蛋白MSH2、MSH6和MSH3介导的一般DNA修复机制。根据基因组序列中病变的具体类型，MSH蛋白家族可以启动维持基因组完整性和保真度的修复信号通路。

另外，DNA错配位点上的两个突变二聚体的活性取决于与增殖细胞核抗原（PCNA）的相互作用[18.，19.]，这是参与DNA复制和修复机制的重要辅助因子。PCNA与静脉相互作用α.二聚体通过其MSH6结构域和MutSβ二聚体在MSH3域附近的区域绑定它[20.] （数字1(C))。重组人MMR基本体系时，纯化的成分为重组MutSα.或静脉β，咕噜声α.、外切酶I (EXOI)、PCNA、复制因子C (RFC，将PCNA加载到DNA上)、单链结合因子复制蛋白A (RPA)、聚合酶δ.，和DNA连接酶I [21.，22.]．在该系统中，5 '到3 '错配定向链切除只需要mutα.， EXOI和RPA，而携带3 '刻痕的基片加工也需要MutLα.， PCNA和RFC [23.]．

MSH2缺乏已经与称为微卫星区的框架移位突变有关。这些是串联重复单位的特异性DNA区域，从一中的一〜6个核苷酸。微卫星在焦粒子，端粒，启动子和转录的基因区段中发现，通过插入重复单元并膨胀基因组序列来引起DNA不稳定性。当在DNA复制期间不校正并复制时，由于微卫星由于微卫星而导致的原始DNA序列的这种变化可以诱导遗传序列内的突变。因此，微卫星不稳定性（MSI）已被广泛用作临床和实验室测试中的生物化学标志物，用于衰老相关疾病和恶性肿瘤[24.，25.]．

近年来，近年来的MMR途径是由于人类几种退行性和病理疾病的医学重要性[26.]．MMR蛋白缺失、MSI与不同过程的功能障碍及细胞调控机制之间的正相关已经建立[27.，28.]．

4.DNA MMR系统与细胞周期阻滞过程

后复制的DNA-MMR系统在反对不同影响DNA保真度的不同损伤刺激的响应期间至关重要，例如氧化应激，异种症，辐射等[28.]．已经证实，MSH2根据DNA损伤的程度，MSH2参与不同途径的细胞周期停滞和细胞凋亡。进行的实验MSH2 - / -Nontumor人淋巴细胞系已经表明，MMR系统在UV-B诱导的DNA损伤后促进G2 / M停滞，并且MSH2的缺乏导致这种辐射后G2 / M细胞周期检查点的诱导降低。在UV-B辐射处理后，MSH2易于人淋巴细胞系细胞系还增加细胞周期检查点蛋白水平，例如CHK1，CDC25C和CDC2，如缺陷细胞[29.]．当这些蛋白在特定的氨基酸残基(Ser345, Ser216, Tyr15和Thr14)磷酸化时，它们调节细胞周期控制并抑制细胞分裂，直到DNA改变被纠正，这与MMR系统在增殖细胞中诱导抑制的能力一致[30.，31.]．在另一项研究中，显示MSH2不良的非空血管小鼠成纤维细胞部分抵抗UV-B诱导的细胞凋亡，并显示出减少的S相积累;什么时候msh2通过影响其表达的点突变来修饰，它无法参与UV-B诱导的细胞凋亡[32.]．

还显示出UV-B诱导的DNA损伤增加了P53非依赖性途径中的MSH6蛋白水平。但在MSH6-/-初级小鼠胚胎成纤维细胞对这种类型损伤的修复响应被发现对UV-B辐射细胞毒性效应显着敏感，如通过降低MSH6蛋白水平的解释。因此，MSH6缺陷细胞对UV-B辐射细胞毒性效应显着敏感，并且在照射后比MSH6易碎细胞在照射后显着更少，因此表明UV-B诱导的细胞凋亡部分依赖于MSH6水平[33.]．这些实验表明，MSH2通过独立和解耦机制调节细胞周期调节和细胞凋亡。

MMR蛋白也能够通过同源重组修复DNA，同源重组是一种利用两条DNA链之间完全匹配的核苷酸序列修复双链断裂的机制。基因组和线粒体DNA序列都是通过特定蛋白质复合物的断裂和重新连接而交换的。同源重组的效率取决于不间断序列同一性的长度，以及在同源区域内序列同一性的百分比[34.]．这些实验表明，MSH2通过独立和解耦机制调节细胞周期调节和细胞凋亡。

5.与老化和衰老相关的MMR缺乏

当缺乏DNA修复途径（例如MMR系统）时，请勿检测到改变的DNA序列，细胞信号传导途径以及细胞稳态，因为DNA保真性受到损害。最近的数据建立了破坏性刺激，DNA病变和老化之间的关系，没有或降低DNA修复系统[35.]．已经确定MSH2和MLH1对UV-A辐射诱导的DNA氧化损伤有反应[36.， MSH2功能障碍促进退行性疾病，随年龄增长而增加，并影响细胞周期和生存能力。

通过在癌症患者中用于化学疗法的细胞毒性化合物（例如Cisplatin）检测DNA诱导的损伤中研究了MMR效率，并且已经提出了MSH2，除了其修复功能，能够诱导编程的细胞死亡，减少生物体中的异常细胞。MSH2在信令DNA损伤诱导的细胞凋亡中的作用已被Negureanu和Salsbury展示，并确认单独触发MMR缺陷可以引发肿瘤衰弱[37.]．II-III期结直肠癌患者的肿瘤保留DNA MMR活性，当使用5-氟尿嘧啶(一种诱导DNA损伤的细胞毒性化合物)时，显示出益处和更好的预后;但MMR活性丧失的肿瘤患者则不会[38.]．在另一个研究中，测试了MSH2活动锥虫瘤Cruzi.和锥虫瘤Brucei Msh2-突变体菌株，并显示MMR系统还可以修复由氧化应激引起的DNA病变[39.]．突变型Ner缺陷型XP-A成纤维细胞由于延长氧化应激而导致甲基化CPG岛中的CG> TT转变增加，与具有活性NER系统的对照成纤维细胞相比[40]．埃斯特和合作者[41.)使用秀丽隐杆线虫msh2淘汰模式表明生育率和生存率都受到严重损害;由于不可逆的生理损害，这些突变体的预期寿命也显着下降。在另一种动物模型中，使用CD-1雌性小鼠，与育种相关的生理压力，甲基化水平增加msh2与年龄相关的启动子区域，最终在DNA损伤标记的积累中由于MSH2减少表达而结束[42.]．所有以前的证据都支持MMR-System的熟练程度保护细胞免受早期肿瘤发生的观点。

除了细胞凋亡之外，还提出了过早的衰老作为维持细胞稳态的另一种方式。受损的细胞不会增殖，因此可以停止细胞损伤。然而，将MMR系统与衰老现象相关的研究很少。在杨氏和衰老结肠和人胚胎肺成纤维细胞系（CCD-18Co和IMR90）中进行的一些实验表明，衰老表型显着降低了MMR活性。特别地，MSH2和MSH6蛋白在衰老细胞中明显下调。然而，将添加到衰老细胞的纯化的MSH2和MSH6提取物导致MMR活性的恢复。SemariquirativeLTT-PCR分析还表明，在[43.]．该证据表明，MMR系统活动在衰老状态下减少，这在讨论与老化过程相关的其他过程时可能是有趣的[44.]．

经典复制衰老涉及由于端粒缩短而导致的细胞周期停滞。端粒是染色体末端的保护结构，其由与称为避难所称为避难所的蛋白质复合物结合的串联TTAGGG重复组成[45.]．小鼠胚胎成纤维细胞(mef)缺乏msh2染色体非整倍体、中心体扩增、有丝分裂纺锤体组织缺陷和不平等染色体分离的表达显著增加[46.]．在几种模型中进行的研究表明MMR系统可以调节端粒维持，因此改变细胞衰老。在msh2敲除小鼠组织和初级MEFS在端粒酶活性，端粒长度或重组中没有明显变化。然而，msh2敲除MEFS呈现染色体结束而没有可检测的直接性DNA，其与染色体端到端融合的增加相关[47.]．有趣的是，据报道，酵母中MMR蛋白中的突变，分粒式MSH2，通过允许通过被称为“可交替延长的端粒化”（ALT）的独立端粒酶机制来取消端粒酶缺陷的菌株存活率，这显然是通过称为“端粒”（ALT）的交替延长，这将通过基于重组稳定性的（ALT），其缺乏端粒酶菌株存活。保持端粒长度的途径[48.]．但是，当哺乳动物中研究了这一点体内模型，通过为端粒酶和PMS2（MUTL同源物）产生双突变小鼠，未观察到用于控制端粒重组和端粒长度的MMR基因的先前提出的作用[49.]．在有或没有MMR活性的人类结直肠、子宫内膜和卵巢肿瘤的实验中也报道了类似的结果，这表明在哺乳动物中，ALT机制在端粒维持过程中不是必需的[47.，49.];然而MMR在检测辐射，细胞毒性化合物和氧化应激诱导的DNA损伤中可能是重要的，并且根据损伤程度，可能与细胞命运测定有关，导致细胞凋亡或衰老，因此在肿瘤发生过程中是重要的[50.]．

如上所述，MMR系统负责在暴露于不同的损伤刺激时保持DNA的完整性和稳定性。如果MMR系统失效，细胞结构和功能可能受到影响，导致永生、恶性转化、肿瘤发生和/或退行性疾病。其中一种疾病是Muir-Torre综合征，一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是易于发生皮脂腺肿瘤和内部恶性肿瘤。这种情况是由MMR基因的一个等位基因的遗传种系突变引起的msh2和MLH1.，导致MMR缺乏症。这种情况会导致MSI，进而导致DNA突变[51.- - - - - -53.]．

约15%的结直肠癌在一个或多个MMR基因中显示MSI:MLH1，MSH2，MSH6，或者pms2［54.]．林奇综合征，也被称为非息肉病结直肠癌，是最常见的遗传性结直肠癌，是与MSI相关的恶性疾病的一个很好的例子。60%的MMR基因突变患者发生这种疾病，通常在50岁之前[51.，55.]．Muir-Torre以及Lynch综合征是由DNA-MMR活性降低引起的病症。这两种疾病的特征在于高水平的MSI，支持微卫星被认为是优异的标记，以检测DNA完整性维护中的失败[56.]．

安大略省家族性结肠直肠癌登记处是一项基于人口的林奇综合征发生与年龄，性别和突变基因的研究[57.]．本研究表明，70岁或以上患者的结直肠癌累积患者上升，而患者在30至50岁之间的风险相比。这种累积风险的增加与70岁患者的MSH2和MLH1突变的增加相关。该特定研究中的男性患者介绍了更多的突变MLH1.基因与所有3岁依赖性群体中的女性患者相比。然而，女性患者在突变水平上表现出增加msh2基因与男性患者相比，再次在所有3个年龄依赖性群体中。这些观察结果表明，当负责维持DNA完整性的基因时，例如msh2和MLH1.，被突变，它们的修复DNA的能力降低，突变的积累和链断裂可能导致老化和疾病。换句话说，当生物体未能保持其稳态时，它们易于衰老和退行性疾病。虽然一些这些突变可能是遗传的，但暴露于像ROS，化学品和辐射等毒性和损坏的侮辱，并且辐射可能会突然改变或加速它们的形成。

细胞微生物相互作用可以进一步产生MMR系统活性的失效。一个例子是粘膜相关的细菌，可显着促进人类的结肠环境。肠寄生基大肠杆菌(EPEC)携带运算单元基因编码细菌粘合蛋白内膜;该蛋白质使细菌能够通过使用III型分泌系统将其连接到肠上皮，该分泌系统将乳蛋白蛋白转化为宿主细胞。这些细菌可以影响参与结肠直肠肿瘤的分子途径。EPEC到下调DNA-MMR蛋白如MSH2和MLH1的能力表明，环境因素可以增加结肠上皮细胞中的肿瘤发生器[58.]．MMR系统失效导致的其他致瘤过程包括黑色素瘤和乳腺癌。MSI和MMR基因突变显著影响了人类患者的这两种情况，证实了MMR在癌症易感性中的潜在作用[59.，60.]．另一个被广泛研究的与MMR缺陷相关的基因是肿瘤抑制基因BRCA1［61.与乳腺癌有关的。BRCA1编码修复DNA受损的蛋白质并引发凋亡过程。BRCA1表达中的错误导致未解档的DNA [62.]．这种突变导致无法控制的细胞生长导致肿瘤形成。在实验试验中，使用中源人乳腺癌细胞系模型研究了BRCA1蛋白在调节6-硫屈（6-TG）诱导的MMR损伤响应中的作用，包括BRCA1突变细胞系（HCC1937）。结果表明，肿瘤细胞更耐化疗药物，如6-硫代瓜，如减少的G2 / M被抑制和细胞凋亡减少[63.]．在这种情况下，BRCA1-突变细胞对这种药物的损伤更有抵抗力BRCA1- 阳性细胞。这可能表明MMR系统可以调节细胞周期和细胞凋亡的可能机制，与肿瘤抑制基因的功能相关BRCA1［64.]．

8.使用MMR学习老化：蝙蝠示例

如前所述，已知DNA损伤的累积诱导细胞机制和结构中可能导致老化的结构的改变;由于DNA-MMR系统在物种之间高度保守，因此我们的组决定在不同动物模型中的老化过程中确定该系统的重要性。蝙蝠（阶级：哺乳动物，订单：chiroptera）是由于它们的高寿命和对不利环境因素的特殊抵抗力的有趣模型[65.]，从而定量测定幼蝙蝠、成年蝙蝠和老年蝙蝠(雌性和雄性)肝脏、肺部和大脑中MMR蛋白MSH2和MLH1的水平以及微卫星标记。使用了两种不同的野生蝙蝠:鼠耳蝠velifer和desmodus ottundus．同时还分析了过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶，以确定抗氧化保护是否与DNA损伤负相关[66.]．第一个物种，洞穴迈托斯，是一种基于标记重新核准研究的8至12岁（领域11.3岁的平均寿命，平均成体重量为10.1g [67.它们会迁移到更高的地方交配和冬眠[68.，69.]．另一方面，吸血蝙蝠D. Rotundus.平均寿命为12至20年[70]，成人平均体重为32.2克[67.]．吸血鬼蝙蝠在股票动物的血液上喂食，不会接受冬眠[71.，72.]．这项研究表明M. Mufifer.（短暂的物种）呈现了MSI增加的MSH2和MLH1水平降低（图2(一个))，并随着这些食虫蝙蝠变老而降低抗氧化活性。然而，就D. Rotundus.与年轻的对照蝙蝠相比，从成年到老年，吸血蝙蝠的MSI降低，这与MSH2和MLH1水平降低相关(图)2 (b))，老蝙蝠的抗氧化活性也有所提高，这与其他物种成年蝙蝠的抗氧化活性相一致[66.]．本研究的一个重要特征是证明MMR缺陷的分析和MSI的变化是一种优秀的模型，可用于老化研究，以与DNA损伤有关的方法相关的衰老理论。

（一种）＂name=
（一种）
（b）＂name=
（b）
图2
M. Mufifer. D. Rotundus. n 鼠耳蝠velifer desmodus ottundus MLH1水平与微卫星不稳定性的比较。图中显示了在雌性(F)和雄性(M)蝙蝠肺样本中发现的MSI和MLH1蛋白水平之间的相关性。从DNA微卫星序列(MS3EO2)的PCR产物密度测定中获得的相对光密度(棒)进行相关性分析和desmo1），并且通过两种物种中的蛋白质印迹分析确定MLH1蛋白水平。年轻的蝙蝠被赋予任意价值，以便将它们与其他年龄组进行比较。每个年龄组由5个欠期（= 5)雄性或雌性蝙蝠。采用单因素方差分析，然后采用Tukey-Kramer方差分析，按性别和年龄进行组间比较。在所有分析中，以0.05水平的概率作为显著性的最低标准。这些数字对应于:(a)（MS3EO2与MLH1）和（B）(DESMO1与一种)。

9.最后的考虑因素

尽管大多数与MMR缺陷和基因组改变相关的研究都与致癌过程有关，但使用这些工具进行衰老和衰老研究具有很高的前景。研究MMR损伤也可以用来研究癌症和衰老之间的关系。众所周知，在老年人中，当DNA修复恶化时，癌症易感性更频繁，这与一生中DNA损伤积累(如MSI)有关，这可能解释Harman提出的这些疾病的起源[1，73.]．然而，MMR蛋白的突变与其他不仅在老年患者中发现的恶性肿瘤有关，也与儿童中发现的恶性肿瘤有关，如血液系统恶性肿瘤、脑肿瘤、林奇综合征和神经纤维瘤病[74.，75.]．因此，确定这些恶性疾病中哪些是完全依赖于年龄的过程或完全依赖于DNA损伤/突变的过程是很重要的。另一个需要考虑的问题是MMR系统中与其他蛋白质复合物的相互作用。这是最近决定的msh2-敲除小鼠胚胎成纤维细胞、HEK和HeLa细胞系中，MSH2还负责ATR蛋白的招募，该蛋白与ATM蛋白一起负责DNA损伤反应信号，经常与细胞凋亡导致的死亡有关。根据本研究，ATR通过两个不同的途径募集:其中一个途径由RPA(复制蛋白A)介导，并向Chk1蛋白传递信号，而另一个途径依赖于MSH2，负责Chk2的激活[76.]．基于MMR缺陷和新模型(如蝙蝠)中的DNA损伤标记之间的相关性的实验可能有助于进一步的研究，因为它们延长了寿命，这可能会增加我们对MSH2通路的理解，揭示通过维持DNA完整性来调节细胞内环境平衡的新过程。

致谢

作者愿意承认来自国家环境卫生研究所的Banalata Sen博士，以及来自BarshopRíos的CarmenRíos博士，从较老龄和长寿研究所 - Uthscsa的批判性阅读和版本。Joel Kipi Turok先生为英语编辑;H.González-Márquez，UAM-I，他的帮助1．这项工作得到了Conacyt Grant No的支持。CB-2006-1-59659。J. C. Conde-Pérezprina是Conacyt奖学金持有人。

参考

  1. D.哈曼，《衰老的自由基理论》抗氧化剂和氧化还原信号，卷。5，不。5，pp。557-561,2003。查看在：谷歌学术
  2. B. Halliwell和J. M. C. Guttidige，生物学和医学中的自由基，牛津大学出版社，纽约，纽约，美国，2004年第3版。
  3. A. M. Florea, E. N. Yamoah和E. Dopp，“砷及其甲基化衍生物诱导的细胞内钙干扰与基因组损伤和凋亡诱导的关系”，环境健康展望，卷。113，没有。6，pp。659-664,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  4. S. E. Boley, V. A. Wong, J. E. French, L. Recio，“在吸入苯反应中，p53杂合度改变了骨髓中p53靶基因的mRNA表达，”毒物学的科学，卷。66，没有。2，pp。209-215,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
  5. R.Barouki，“老化自由基和细胞压力”医学院/科学第22卷第2期3，页266 - 272,2006。查看在：谷歌学术
  6. E. Moustacchi，“DNA损伤和修复：剂量反应的后果，”突变研究，第464卷，第2期。1，第35-40页，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术
  7. C.Bernstein，H.Bernstein，C.M.Payne和H.Garewal，“DNA修复/促凋亡的双重作用蛋白在五个主要的DNA修复途径：反对致癌作用的失败保护，”突变研究，卷。511，没有。2，pp。145-178,2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
  8. T. Nakano，A. Katafuchi，H.Terato，T.Suzuki，B.Van Huten和H.IDE，“甲烷交联病变的核苷酸切除修复酶的活动”，核酸研讨会系列， 不。49，pp。293-294,2005。查看在：谷歌学术
  9. T. A. Kunkel和D. A. Erie，“DNA不匹配修复”生物化学年度审查，第74卷，第681-710页，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  10. MutL j . Jiricny。α.:失配修复的前沿，”细胞，卷。126，没有。2，pp。239-241,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
  11. D.Kültz，“细胞应激反应的分子和进化基础”生理学年度审查，第67卷，第225-257页，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  12. D. N. Mullins, E. L. Crawford, S. A. Khuder, D. A. Hernandez, Y. Yoon, and J. C. Willey，“在正常支气管上皮细胞中CEBPG转录因子与抗氧化剂和DNA修复基因相关，但在支气管源性癌aptad 20050829的个体中不存在。”BMC癌症，卷。5，2005年第141,2005条。查看在：出版商网站|谷歌学术
  13. P.Peltomäki，“DNA错配修复不足：结肠癌的常见病因因素”人类分子遗传学，第10卷，第5期。7，页735-740,2001。查看在：谷歌学术
  14. S. SANTUCCI-DAMANIN和V.PAQUIS-FLUFFLENTER，“穆特斯和MUTL在哺乳动物MEIIS的同源物，”Medecine Sciences，卷。19，没有。1，pp。85-91,2003。查看在：谷歌学术
  15. 问：H. Phung，D. B.冬季，R.Alrefai和P. J. Gearhart，“切削缘：来自MLH1错配修复蛋白的小鼠缺乏小鼠的Ig V基因的高原，”免疫学杂志，第162卷，第162号6、1999年。查看在：谷歌学术
  16. H. Saribasak，D. Rajagopal，R.W.Maul和P. J. Gearhart，“劫持DNA修复蛋白质和未受干燥的DNA聚合酶”，英国皇家学会哲学学报B，第364卷，no. 21517, pp. 605-611, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  17. H.Geng，M. Sakato，V. Derocco等，“人体错配修复蛋白质的生化分析Hmutsα.MSH2G674A-MSH6和MSH2-MSH6T1219D，“生物化学杂志第287号13, pp. 9777-9791, 2012。查看在：谷歌学术
  18. Z. Hong，J. Jiang，K. Hashiguchi，M.Hoshi，L. Lan和A. Yasui，“招募不匹配修复蛋白在人体细胞中的DNA损伤部位”，“细胞科学杂志，卷。121，没有。19，pp。3146-3154,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  19. S. V. Mudrak, C. Welz-Voegele和S. Jinks-Robertson，“聚合酶”η.Translesion合成DNA聚合酶独立于不匹配修复系统，以限制酵母中7,8-二氢-8-氧管引起的诱变，“分子和细胞生物学，第29卷，第2期19, pp. 5316-5326, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  20. F.J.Lópezde Saro，“在DNA复制和修复期间与滑动钳制的相互作用的调节”当前基因组学，第10卷，第5期。3，pp。206-215,2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  21. 张颖，袁飞，S. R. Presnell et al.，“重构 5 ” - 纯化系统中的人类不匹配修复，“细胞第122卷5，页693-705,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  22. N. Constantin，L. Dzantiev，F.A.Kadyrov和P. Modrich，“人类不匹配修复：重构尼克导向的双向反应”，“生物化学杂志，卷。280，没有。48，PP。39752-39761,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  23. L. Dzantiev，N.康宁，J.Genschel，R.R.IER，P. M. Burgers和P. Modrich，“一个支持双向不匹配激发的人类系统，”分子细胞，卷。15，不。1，pp。31-41,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
  24. Y. Lin和J. H. Wilson，“个体错配修复组件对人类细胞中转录诱导的CAG重复不稳定性的不同影响”，DNA修复，第8卷，第2期8，第878-885页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  25. H. Alazzouzi, E. Domingo, S. González等，“低水平的微卫星不稳定性是MLH1和MSH2 HNPCC携带者在肿瘤诊断前的特征。”人类分子遗传学，卷。14，不。2，pp。235-239,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  26. P. Modrich和R. Lahue，“复制富裕，遗传重组和癌症生物学中的不匹配修复，”生物化学年度审查， 1996年，第65卷，101-133页。查看在：谷歌学术
  27. A. D. Auerbach和P.C.Verlander，“DNA复制和修复的疾病”儿科的目前的意见，卷。9，没有。6，pp。600-616，1997。查看在：谷歌学术
  28. Z. Yang，R. L.Lau，J.L.Marcadier，D. Chitayat和C. E. Pearson，“复制抑制剂在人细胞中肌营养不良1型疾病1型疾病基因座在肌霉营养不良型1型疾病基因座中调节膨胀突变体重复的不稳定性”美国人遗传学杂志，第73卷，第2期5, pp. 1092-1105, 2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
  29. K.A.Narine，K.E.Felton，A.A.Parker，V.A.Tron和S. Andrew，来自MSH2-NULL个体的非肿瘤细胞显示了UVB后的改变了细胞周期效应“肿瘤的报道第18卷第2期6，第1403-1411页，2007。查看在：谷歌学术
  30. C.S.S.Sørensen，L.T.Hansen，J.Dziegielewski等，“哺乳动物同源重组修复需要”细胞周期检查点激酶CHK1“自然细胞生物学，第7卷，第5期2，页195-201,2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
  31. V. Leung-Pineda, C. E. Ryan，和H. Piwnica-Worms，“ATR对Chk1的磷酸化被Chk1调控的蛋白磷酸酶2A电路拮抗，”分子和细胞生物学，卷。26，不。20，pp。7529-7538,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
  32. M. Seifert，S. J. Scherer，W.Evelmann等，“DNA-Mismatch修复酶HMSH2调节黑素瘤细胞中的UV-B诱导的细胞周期停滞和细胞凋亡”调查皮肤病学杂志，卷。128，没有。1，pp。203-213,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  33. L. C. Young，K.J.Thulien，M. R. Campbell，V.A.Tron和S. Andrew，DNA错配修复蛋白质促进凋亡并抑制肿瘤引起，以应对UVB辐照：AN体内研究，“致癌物，第25卷，第2期10，页1821-1827,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
  34. M.Kappeler，E.Kranz，K. Woolcock，O.Georgiev和W. Schaffner，“果蝇绽放螺旋酶通过抑制发散DNA序列之间的重组来维持基因组完整性，”核酸研究，卷。36，不。21，pp。6907-6917，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  35. A. M. Skinner和M. S. Turker，《氧化突变、错配修复和老化》，老龄科学知识环境， 2005年第5期。2005年第3条第9条。查看在：谷歌学术
  36. P. Pitsikas, D. Lee和A. J. Rainbow，“在错配修复基因hMSH2缺失的人类细胞中，宿主细胞氧化DNA损伤的重新激活减少”，诱变第22卷第2期3，页235-243,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
  37. L. Negureanu和F. R. Salsbury Jr.，“从mut的动力学分析中了解mmr依赖的凋亡通路的分子来源α.-DNA复合物，“生物分子结构与动态杂志CHINESE，卷。30，不。3，pp。347-361,2012。查看在：谷歌学术
  38. M. Iwaizumi，S. Tseng-Rogenski和J. M.龋齿，“DNA错配修复熟练程度在结直肠癌细胞中执行5-氟尿嘧啶细胞毒性”，“癌症生物学与治疗，第12卷，第2期8，pp。756-764，2011。查看在：谷歌学术
  39. P. C. Campos，V.G.Silva，C.Furtado等人，“TrypanoSoma Cruzi MSH2：不同寄生虫菌株上的功能分析为氧化应激反应的作用提供了证据，”分子和生物化学寄生虫学，卷。176，不。1，pp。8-16,2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
  40. D. H. Lee，T.R.O'Connor和G.P.Pfeifer，“通过铜和氧化氢诱导的氧化DNA损伤促进核苷酸切除修复缺陷细胞中甲基化CpG二核苷酸的CG→TT串联突变”核酸研究，卷。30，不。16，pp。3566-3573，2002。查看在：谷歌学术
  41. S. Estes, P. C. Phillips, D. R. Denver, W. K. Thomas, M. Lynch，“不同大小种群的突变积累:秀丽隐杆线虫适应度相关突变效应的分布”，遗传学，卷。166，没有。3，pp。1269-1279，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
  42. J. C. Conde-Pérezprina, A. Luna-López, N. E. López-Diazguerrero, P. Damián-Matsumura, A. Zentella, and M. Königsberg, “Msh2 promoter region hypermethylation as a marker of aging-related deterioration in old retired female breeder mice,”Biogerontology，卷。9，没有。5，pp。325-334,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  43. 张玉英，金敏，P. Y. Sang等，“依赖衰老的MutSα.功能障碍衰减不匹配修复，“分子癌症研究，第6卷，第2期6，第978-989页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  44. L. C. Young, A. C. Peters, T. Maeda等人，“DNA错配修复蛋白msh6是紫外线b诱导小鼠原代成纤维细胞凋亡的最佳水平所必需的。”调查皮肤病学杂志，卷。121，没有。4，pp。876-880,2003。查看在：出版商网站|谷歌学术
  45. S. W. L. Chan和E. H. Blackburn，“新的方法不是结束：端粒酶，DNA损伤蛋白和异铬胺，”致癌基因第21卷第2期4，pp。553-563，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
  46. M. R. Campbell，Y. Wang，S. E. Andrew和Y.Liu，“MSH2缺乏导致染色体异常，中心扩增和端粒封装缺陷”致癌基因，第25卷，第2期17，pp。2531-2536,2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
  47. P. Martinez, I. Siegl-Cachedenier, J. M. Flores，和M. A. Blasco，“MSH2缺乏会破坏短端粒的抗癌和促衰老活性，”衰老细胞，第8卷，第2期1，第2-17页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  48. A. Rizki和V. Lundblad，“错配修复缺陷促进端粒酶独立增殖”自然第411卷第4期6838，页713-716,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术
  49. I. Siegl-Cachedenier，P.Muñoz，J.M.Flores，P. Klatt和M. A.Blasco，“缺陷的不匹配修复改善了功能障碍端粒的有机体健康和小鼠的生存”，“基因和发展第21卷第2期17, pp. 2234-2247, 2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
  50. I. Ibanez de Caceres, N. Frolova, R. J. Varkonyi等人，“微卫星不稳定性肿瘤中端粒酶经常被激活。”癌症生物学与治疗，卷。3，不。3，pp。289-292,2004。查看在：谷歌学术
  51. S.Perera，L. ramyar，A. Mitri等，“MSH2中的一个新型复杂突变有助于Muir-Torre和林奇综合征”人类遗传学杂志，卷。55，不。1，pp。37-41,2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
  52. A. Morales-Burgos，J.L.Sánchez，L. D. D. Figueroa等，“Muir Torre综合征相关和散发性皮脂腺瘤中的MSH-2和MLH-1蛋白表达”，波多黎各健康科学杂志第27卷第2期4，页322-327,2008。查看在：谷歌学术
  53. D. Torre，“多种皮脂肿瘤”，皮肤科档案馆，卷。98，没有。5，PP。549-551,1968。查看在：出版商网站|谷歌学术
  54. E.VILD和S.B. GRUBER，“结直肠癌中的微卫星不稳定性稳定证据”自然评论临床肿瘤学，第7卷，第5期3，pp。153-162，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
  55. F.C.C.Da Silva，M. D. Valentin，F. D. O.Ferreira，D.M.Cararo和B. M. Rossi，“林奇综合征中的不匹配修复基因：审查”圣保罗医学杂志，第127卷，第127期1, pp. 46-51, 2009。查看在：谷歌学术
  56. P. M. Lynch，“HMSH2和HMLH1基因在遗传性非痘痘病变癌中，”北美外科肿瘤诊所第18卷第2期4，pp。611-624，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  57. Y.H.Choi，M.Cotterchio，G. McKeown-Eyssen等，“参与安大略省的结直肠癌家族式登记处的MLH1 / MSH2载体中的结肠直肠癌的渗透”，“遗传性癌症的临床实践，第7卷，第5期2009年第14条第1款。查看在：出版商网站|谷歌学术
  58. O. D. K. Maddocks，A. J. Short，M. S. Donnenberg，S. Bader和D. J. Harrison，“j. Harrison”，在体外附着和抑制大肠杆菌下调DNA错配修复蛋白，与人类的结肠直肠腺癌相关联，“普罗斯一体，卷。4，不。5，2009年物品ID E5517。查看在：出版商网站|谷歌学术
  59. G. Ponti, L. Losi, G. Pellacani等，“遗传性非息肉病结直肠癌患者的恶性黑色素瘤，”英国皮肤病杂志，卷。159，没有。1，pp。162-168,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  60. S. A. Martin，A. McCarthy，L.J.Barber等，“甲氨蝶呤诱导氧化DNA损伤，并选择性地致死于DNA错配修复基因MSH2中具有缺陷的肿瘤细胞，”EMBO分子医学， vol. 1, no. 16-7，第323-337页，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
  61. F.Fostira，G. Thodi，I. Konstantopoulou，R.桑德罗斯州，以及D. Yannoukakos，“遗传性癌症综合征”，B.U.on杂志。，第12卷，第2期1, pp. S13-S22, 2007。查看在：谷歌学术
  62. A. Agarwal，S. Gupta和R. K. Sharma，氧化应激在女性繁殖中的作用，“生殖生物学和内分泌学，卷。3，2005年第28条。查看在：出版商网站|谷歌学术
  63. K. Yamane, J. E. Schupp和T. J. Kinsella，“在6-硫鸟嘌呤诱导的DNA错配损伤后，BRCA1激活G2-M细胞周期检查点，”癌症研究，第67卷，第5期13，页6286-6292,2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
  64. R.A.Jensen，M. E. Thompson，T.L.Jetton等，“BRCA1被分泌并展示了Granin的性质”自然遗传学，第12卷，第2期3，页303-308,1996。查看在：出版商网站|谷歌学术
  65. G. Neuweiler，蝙蝠的生物学，牛津大学出版社，纽约，纽约，美国，2000。
  66. J. C. Conde-Pérezprina, A. Luna-López, V. Y. González-Puertos, T. Zenteno-Savín, M. A. León-Galván, and M. Königsberg, “DNA MMR systems, microsatellite instability and antioxidant activity variations in two species of wild bats: myotis velifer and Desmodus rotundus, as possible factors associated with longevity,”年龄．在出版社。查看在：谷歌学术
  67. G. S. Wilkinson和J. M. South，“蝙蝠的生态和长寿，”衰老细胞， vol. 1, no. 12，pp。124-131,2002。查看在：谷歌学术
  68. J. H. Fitch, K. A. Shump，和A. U. Shump，《小羚羊》，哺乳动物物种，卷。149，pp。1-5,1981。查看在：谷歌学术
  69. K. D. Jürgens和J. Prothero，《蝙蝠最大寿命的扩展》，比较生物化学与生理学A，卷。88，不。2，pp。361-367，1987。查看在：谷歌学术
  70. R. D. Lord，F. Muradali和L. Lazaro，“阿根廷北部和巴西南部的吸血鬼蝙蝠（Desmodus Totundus）的年龄组成”哺乳动物学杂志》， 1976年，第57卷，第573-575页。查看在：谷歌学术
  71. A. Balmori，“El Estudio de LosQuirópteros是Travésde Sus EmisionesUltrasónicas”Galemys Boletin SECEM，卷。10，pp。12-19,1998。查看在：谷歌学术
  72. A. K. Brunet-Rossinni和S. N.Austad，“蝙蝠的老化研究：审查”，“Biogerontology，卷。5，不。4，pp。211-222,2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
  73. T. Arai, M. Sawabe, T. Hosoi，和N. Tanaka，“DNA修复系统在老年人恶性肿瘤发展中的作用”，老年格里奥特学与庸医学，第8卷，第2期2，第65-72,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  74. K. Wimmer和J. Etzler，“宪法不匹配修复综合症：我们迄今为止只看到冰山一角？”人类遗传学，卷。124，没有。2，pp。105-122,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  75. S.Krüger，M. Kinzel，C. Walldorf等，“两个家庭纯合PMS2种系突变，具有早起的血液恶性肿瘤，脑肿瘤，HNPCC相关肿瘤，以及神经纤维瘤病类型1的迹象，”欧洲人类遗传杂志，卷。16，不。1，pp。62-72,2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
  76. N.Pabla，Z.Ma，M.A.MICLHATTON，R. Fishel和Z. Dong，“HMSH2在DNA损伤诱导的细胞凋亡期间为DNA损伤遗址恢复DNA损伤部位，”生物化学杂志第286卷第2期12, pp. 10411-10418, 2011。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权所有©2012 JuanCristóbalConde-PérezPrina等。这是分布下的开放式访问文章知识共享署名许可协议如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。

更多相关文章

PDF 下载引用 引文
下载其他格式更多的
ePub
XML.
订单打印副本订单
意见2633
下载1622
引用

相关文章

年度奖项：由我们的首席编辑所选的2020年突出的研究捐款。阅读获奖物品．