老化CNS中一氧化氮合酶的改变

抽象的

老化与神经元的损失，总重量减少的脑，和神经胶质增生的皮质，所有这些导致脑功能的变化相关联。已知氧化应激是在老化的发病机理的关键因素;另外，越来越多的证据表明，过度的一氧化氮（NO）产生有助于老化过程。但是，目前还不清楚NO如何发挥在衰老过程中的作用。本文描述了在NADPH黄递酶（NADPH-d），用于容纳一氧化氮合酶（NOS）的神经元的标记物的活性年龄相关的变化，在许多CNS区域。了解这些变化可以提供在识别老化机制的新颖观点。

1.导言

在正常衰老过程中，大脑在形态和功能上发生变化，包括大脑重量、蛋白质数量、神经元数量和神经递质合成酶浓度，从而导致睡眠模式、情绪、食欲、神经内分泌功能、运动和记忆的损伤和变化[1那2］.活性氧(ROS)对神经系统有特别有害的影响，因为大脑相对缺乏抗氧化系统[3.］.众所周知，氧化应激驱动脑功能中的氧化应激驱动的长期影响[4.]这种老化过程与氧化损伤的增加有关，被认为与自由基的产生有关[5.]，包括超氧化物(），过氧化氢（)、一氧化氮(NO)和过氧亚硝酸盐() [1］.特别是可扩散气体NO参与中枢神经系统(CNS)的基本功能，包括神经递质释放、突触可塑性和神经元电活动的调节[6.那7.];它也与大脑和小脑中的学习和记忆相关联[1那8.］.在正常老化和神经变性过程中，不发挥重要作用[9.那10］.衰老过程中NO的产生增加表明NO可能促进了衰老过程[10-12]。虽然这些自由基在一般环境中对人体没有有害影响，但NO生成的增加加剧了中枢神经系统的衰老过程[1］.线粒体和一氧化氮合酶(NOS)是自由基的两个主要来源[13］.为了鉴定衰老的效果，已经使用了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸态 - 透明酶（NADPH-D）组织化学的各种研究，这是一种简单而选择性地用于含有NOS的神经元的可视化方法14］.在本文中，我们通过几个NADPH-d免疫组化研究强调了许多CNS区域NOS的年龄相关变化。

2. NADPH-d阳性神经元

不通过使用NADPH-D作为电子给体的NOS氧化L-精氨酸产生[15］.NADPH-d组织化学染色已被用来确定神经元NOS（NOS），因为许多研究表明NADPH-d可能与号(16那17］.因此，NADPH-d是用于NOS在大脑中的特定的组织化学标志物[18那19]和NADPH-d阳性神经元已用于评估NO阳性神经元[20.］.NOS免疫反应性（IR）/ NADPH-d阳性神经元已被定位于各种哺乳动物的大脑结构。许多研究表明，NO和NOS表达的存在在几个老化脑区域，例如大脑皮质[21],小脑[22]杏仁核[23]，海马[16),纹状体(21，被盖核[24和导水管周围灰质[25］.到不同程度的程度，NOS已共定位与基础胆碱乙酰转移酶前脑和脑干[26］.过量的没有生产已被证明与老化期间的一些神经毒性和神经变性特征有关[27］.一些研究表明，NADPH-d阳性神经元对各种神经退行性疾病相对的抵抗力，如阿尔茨海默氏病[28那29]还有亨廷顿病[30.，以及恶毒的侮辱，如-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)激动剂[31那32]和喹啉酸[32那33］.unger和lange [29据报道，虽然刺痛和Mufson [umfsha，但在杏仁末达拉和颞叶的颞型皮层中NADPH-D阳性神经元数量没有显着降低28]证实阿尔茨海默氏病的患者的无名质内NADPH-d阳性神经元的数量增加。在许多研究中，在NADPH-d阳性神经元与年龄有关的变化不得不在大脑的不同区域的不同意义。因此，在老年大鼠NADPH-d阳性神经元的数量增加或减少的意义尚不因为不清楚，在我们小组的研究，提高NOS-IR / NADPH-d阳性神经元提高到衰老的过程性超过神经退行性事件脑[15那34］.

3.衰老大脑中NADPH-d的区域变化

托马斯和黄金确定了具有高Nadph-D活性的神经元存在，并分散在整个脑皮层和基础神经节中[35］.在本节中，我们将简要回顾发生在不同中枢神经系统区域的与年龄相关的改变。

3.1。NOS和听觉系统

在中央听觉神经系统中，听觉信息从耳蜗核（CN）递送至上寡糖复合物，侧延长的延长群，劣质粒子（IC），内侧核素体（MGB），以及令人令的订单，以及听觉皮层（AC）。在这些结构中，听觉皮层被认为是最重要的听证。为了确定听觉系统中老化的机制，各种研究表明氧化应激在听觉处理中的参与。在中央听觉系统中，在耳蜗中发现了NOS-IR / NADPH-D阳性神经元的年龄相关变化[36，上橄榄复合体[37]，下丘（IC）[38和听觉皮层(AC) [39］.在以前的研究中，NADPH-d阳性神经元则显著上升报道老年仓鼠[上橄榄核37]和老鼠[40］.桑切斯 - Zuriaga等。的显示证据在IC的背侧皮层（DC）和在IC和原代皮质听觉区（Te1的）NADPH-d阳性神经元的大鼠年龄相关的损失[降低NADPH-d阳性神经元的区域41].这些变化与年龄增长导致的听力损伤有关。我们的研究组显示，老年大鼠下丘NADPH-d阳性神经元的数量显著增加（图1）1)而老年大鼠和年轻大鼠所有区域NADPH-d阳性神经元的面积无显著差异[42］.因此，听觉系统的NADPH-D阳性神经元中的年龄相关的改变可能是特异性的。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

μ μ 42 NADPH-d阳性大鼠下丘神经元。下丘NADPH-d阳性神经元的数量在年龄比年轻大鼠显著较高。NADPH-D-阳性神经元是暗紫色。40冷冻切片 米厚度，在冠状平面制成。The histochemical detection for NADPH-d activity was performed as follows: after free-floating sections were incubated for 10 min at room temperature in 0.05 M Tris buffer (pH 8.0), sections were incubated for 60 min at 37°C in the 0.05 M Tris buffer containing 0.3% (v/v) Triton X-100, 0.1 mg/mL nitroblue tetrazolium, and 1.0 mg/mLnadph。C:控制;老老鼠。比例尺= 50m。从Huh等人修改。[］.

有趣的是，否据报道禁止活动在神经传递甲基d天冬氨酸（NMDA）受体，减少谷氨酸的影响，并诱发的变化[43］.这种NMDA受体(NMDARs)表达的减少可能参与了由感觉输入的年龄相关性死亡驱动的突触可塑性的改变，从而导致中枢神经系统NMDAR/NO信号通路功能的年龄相关性损伤[44］.然而，在我们的研究中，在老化期间CN，MGB和AC中芽孢杆菌的表达增加，尽管发现，在优质的橄榄核和IC中，NMDAR的表达减少[45］.因此，这些发现也表明，中枢听觉系统中与年龄相关的nmdar变化是区域特异性的。

另一个有趣的观察是电压门控钾离子的激活大鼠听皮层神经元过多NO产生的电流[46］.在先前的研究中，无刺激的钾通道诱导由大鼠听觉皮质层IV制备的切片中的长期增强[47]使用膜片钳电生理学，我们的研究组评估了NO对调节K通过检测一氧化氮合酶(NOS)标记物NADPH-d和s -硝基- (S-nitro-)的作用-乙酰青霉胺（SNAP），NO供体。NO对K急性分离大鼠听觉皮层神经元的K值逐渐升高电流[46］.这种无诱导的k激活电流使神经元膜电位超极化，抑制神经元的兴奋性电流抑制听觉皮质中的神经元活动。因此，过度生产可能涉及老化造成的听力损伤。

３．２．NOS和视觉系统

在视觉系统中，视网膜神经节细胞投射到丘脑的外侧膝状体核（LGN）。视觉输入与视网膜和枕叶皮质到输送的腹外侧膝状体大鼠的核（vLGN），一个视觉丘脑核，[48］.在正常衰老过程中，视觉功能下降的部分原因是视网膜和中央视觉通路的神经变化。阿末和斯皮尔[49表明，尽管没有明显的神经元损失，但在视觉系统的大细胞层和小细胞层的神经元密度均有统计学意义上的下降。Uttenthal等人[50]在大鼠vLGN中，大多数NADPH-d阳性神经元为膝部直肠投射神经元，但作为局部回路抑制神经元的比例较小[51］.yu等人。[40]显示老年大鼠视上核NADPH-d活性明显增强。Villena等人发现，与对照组相比，老龄大鼠vLGN中nadph -d阳性神经元数量减少[17］.我们的小组发现，NADPH-D的数量和在老鼠的背部LGN（DLGN）和VLGN中，NOS阳性神经元没有显着变化。另外，在优越的小学中没有观察到与年龄相关的变化。NOS-IR / NADPH-D阳性神经元的染色强度在DLGN和VLGN老化过程中显着增加[52］.然而，尽管每组出现不同的结果表征中央视觉系统中的NAPDH-D阳性神经元的不同结果，但这些结果表明，由于在老化期间，增加的不产生的产生与视觉功能的改变相关。需要进一步的研究来阐明NADPH-D-阳性神经元的这种关系NOS在中枢视觉系统年龄相关变化中的作用。

3.3.一氧化氮合酶与脊髓

在晚期老化期间，盆腔内脏器官身体和功能变化。下腰部和骶骨脊髓对于控制肠道，膀胱和性器官的功能是必不可少的[53］.Ranson等人。报道，老年大鼠腰骶部脊髓的背核细胞核（DCN）和中间体核（ILN）表现出神经递质水平的显着降低[54］.yoon等人。报道，在的数量的减少老年大鼠中枢自主神经核和脊髓背角浅层存在NOS-IR神经元[55］.在脊髓的L4-L6水平运动核NADPH-d阳性神经元的数目老龄大鼠下降[56］.Tan等人。发现，NADPH-d阳性神经元存在于老年大鼠的腰骶部脊髓。然而，没有NADPH-d阳性的共定位和老龄大鼠腰骶脊髓中检测到NOS-IR神经元[57］.因此，NADPH-d的活性并不总是与含no的神经结构一致，而且NADPH-d在脊髓中的功能也不清楚。

3.4。NOS和荷尔蒙

在大鼠视上核（SON）大细胞神经分泌神经元已经发现合成催产素在背部分（氧）和腹侧区域中的精氨酸加压素（AVP）[58］.氧是一种哺乳动物激素，其作为大脑中的神经调节剂。氧是最为称为与生殖相关的激素，分娩后的分娩和母乳喂养。Aginine vasopressin（AVP），也称为抗硫酸激素（ADH），是在大多数哺乳动物脑中产生的神经内体激素。AVP负责通过增加吸水率，水渗透性，重吸收和外周血管抗性来增加有效循环体积。yu等人。观察到儿子背部部分的氧-R / NADPH-D阳性神经元数没有显着的年龄有关的变化，但他们确实观察了儿子中NADPH-D阳性神经元的年龄相关增加[40］.因为OXY的血浆中的浓度在老年大鼠下降[59]，认为nadph -d阳性神经元的年龄相关性增加可能抑制氧合的分泌，降低血浆氧合的浓度。老龄大鼠的SON中avp表达神经元的面积增加[60］.yu等人。证实了这种增加和AVP-IR / NADPH-D-阳性神经元在老年大鼠中的存在[40］.然而，由于与幼鼠相比，AVP的循环水平并未改变老年大鼠[61]，这一结果与NO在nos表达神经元中抑制AVP的分泌有关[62］.

神经肽Y (NPY)是一种广泛分布的与食物摄入有关的神经激素[63]及促性腺激素的释放[64]NOS在纹状体和大脑皮层与生长抑素和神经肽Y（NPY）共定位[65那66］.在衰老过程中，神经组织中NPY水平急剧下降[67那68］.我们组发现，与对照组相比，老年组大脑皮层和纹状体中NPY-IR/ nadph -d阳性神经元数量没有明显减少。而在老年组，除伏隔核和尾状核外，所有大脑皮层区域的NPY-IR/ nadph -d阴性神经元数量均显著减少[21］.老年菲舍尔344大鼠，这是更耐比其他大鼠老化的研究菌株69那70，老龄组大脑皮层各区域NPY-IR/ nadph -d阳性神经元数量与对照组相比也无明显变化[71］.然而，NPY-IR的/ NADPH-d阴性的神经元的数量在额叶关联，主电机，二次体感，岛，在老年组ectorhinal，鼻周和听觉皮质[显著降低71］.这些研究表明，在脑皮层和大鼠纹状体中含有NPY-IR神经元的NADPH-D，比对照的影响较小。因此，在脑皮质和纹状体内的NPY-IR / NADPH-D阳性神经元的选择性群体的相对稳定性有助于在老化期间防止萎缩。

血管活性肠道多肽（VIP）是在脑中下丘脑的Suprachiasmatic核（SCN）中产生的肽激素[72那73］.SCN是“主昼夜节律起搏器”的特定位置，该区域每天调节身体的时间。VIP在该区域单个脑细胞之间的通信中起着重要的作用[74]Andreose等人[75提示衰老过程中大鼠大脑皮层及其他脑区VIP-IR明显下降。Chee等人[76报道，与对照组相比，老年大鼠的vip-Ir神经元的大小增加。我们的小组表明，VIP和NADPH-D在任何一组脑皮层中的任何单一神经元都没有共存[77］.老龄大鼠大脑皮层VIP-IR/ nadph -d阴性神经元数量明显减少。老龄大鼠大脑皮层VIP-IR神经元的选择性缺失和萎缩表明，与nadph -d阳性相比，VIP-IR神经元对衰老过程的脆弱性增加。

3.5。NOS和唾液系统

唾液分泌受副交感神经系统和交感神经系统的联合作用控制。副交感神经系统和边缘系统的几个区域影响内分泌和自主神经系统，参与水和钠平衡的调节[78那79］.老化期间唾液分泌的抑制已被证明在大鼠[80]，许多报道表明NO影响唾液分泌的调节[81那82］.在SON和大鼠的内侧隔区，NOS表达的神经元进行了鉴定，和唾液分泌的NO相关的抑制被证明[83那84］.Tanaka等发现老龄大鼠SON中nadph -d阳性神经元的细胞数量、细胞大小和反应密度显著增加[85］.这些结果表明在老化期间唾液分泌中的抑制作用。然而，没有许多研究有助于评估与年龄相关的变化中唾液分泌中NO的抑制作用。

3.6.数量和应力

围绕大脑渡槽的Periagental灰色（PAG）对于组织对压力和疼痛的反应非常重要。NADPH-D在PeriaqueDuctal灰色（DLPAG）的背面神经元柱的神经元中很好地表示[86］.Lolova等。表明，随着老化，NADPH-d阳性神经元的总树突长度增加，并且在dlPAG总细胞数显著下降[87］.在野生型大鼠中使用固定化，冷和热刺激的几种压力模型增加了NOS表达[88]以及PAG中NADPH-d神经元的数量[89］.小件和Okere报道，急性约束增加静脉曲张密度并降低intervaricosity长度在NADPH-d阳性神经元的大鼠dlPAG [90.］.抗衰老的抵御压力的能力正在减少。虽然应力和NOS或NOS和衰老之间存在许多关系的报告，但尚未确定DLPAG中NO和老化之间的直接关系。因此，通过进一步的研究，预期衰老的应激反应降低可能与DLPAG中的NO的作用有关。

4.结论备注

NO与衰老密切相关，但需要深入研究这一关系以及NO在中枢神经系统中年龄相关改变的功能、解剖和分子机制。这些信息将帮助我们理解衰老过程和神经退行性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)的机制。老年中枢神经系统NO系统的改变影响大鼠脑内神经内分泌系统、视觉系统、听觉系统、脊髓、认知学习、应激反应、唾液腺系统、自主神经系统等多个区域。在衰老过程中，每个区域的NO系统可能会影响中枢神经系统的化学和结构变化。连续的神经物理变化可能导致与中枢神经系统老化过程相关的症状，如方向、注意力和记忆的变化。在中枢神经系统的不同部位，nadph -d阳性神经元的分布不同，对衰老过程的影响也不同。此外，nadph -d阳性神经元在衰老过程中对中枢神经系统既有保护作用，也有毒害作用。因此，明确年龄相关和no相关的中枢神经系统改变可能有助于确定衰老和神经退行性疾病的新治疗靶点。

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