文摘
老化是一个复杂的和不可避免的生理过程与许多慢性衰弱的健康影响。发展有效的干预措施促进健康老龄化是一个活跃而富有挑战性的研究领域。机械的各种生物模型的研究,明显两个无脊椎动物,秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇,发现许多基因和通路以及膳食干预调节的寿命和健寿。这些研究揭示的一些机制在老化过程中,为发展提供有价值的指导老化有效干预措施。保健品由各种植物含有大量的植物化学物质与不同的生物活性。植物化学物质可以调节许多信号通路产生许多健康的好处,如减少癌症发病率和炎症,促进健康老龄化。在这篇文章中,我们概述当前进展衰老干预研究使用保健品从进化的角度在无脊椎动物模型。
1。介绍
衰老相关生理和认知功能的逐渐下降(1]。年龄是多种疾病的一个主要危险因素,如糖尿病、癌症、及各种退化性疾病,包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症和帕金森疾病(2,3]。世界各地的卫生保健系统的一个主要挑战是如何鼓励和保持健康的寿命很大,增加老年人的数量(1]。已经取得了显著的进展在过去的二十年里在阐明衰老的分子机制4- - - - - -7]。数以百计的遗传因素,称为longevity-related基因,已确定调节寿命和健寿生物模型从酵母,蠕虫,苍蝇,啮齿动物。许多longevity-related基因分为三个守恒的营养传感通道:雷帕霉素靶(TOR)、胰岛素/ IGF-1-like信号(IIS),和sirtuin蛋白通路(7- - - - - -9]。这些途径主要是细胞的氨基酸,葡萄糖,河畔+或河畔+/ NADH的水平,分别为(图1)。全基因组关联研究已经联系一些longevity-related人类长寿基因在生物模型发现,如胰岛素样生长因子受体(IGF1R)和forkhead转录因子(FOXO3a) IIS通路(10- - - - - -14]。机械的研究老化导致衰老的一些假设的建议。也许最著名的是衰老的自由基假说,即自由基,如活性氧,从代谢生成大分子造成氧化损伤,包括蛋白质、DNA和脂质。氧化损伤的积累随着年龄的增长会导致生物老化,最终导致死亡(15,16]。然而,大量的研究已经表明这种简化版的衰老的自由基假说不一定是足以解释机制老化过程。另一个是老化的毒物兴奋效应假说,经常被用来解释prolongevity效应引起的保健品。毒物兴奋效应理论表明轻度应激刺激生物有机体的级别的防御反应结果的有益效果和延长寿命和健寿。防御反应涉及很多保护机制和影响基因表达和新陈代谢16- - - - - -18]。因此,重大努力发展中干预促进健康老龄化一直致力于找出有效的方法来调节代谢和压力(8]。
适当地减少饮食限制(DR)的所有营养素或蛋白质含量是最有效的促进健康老化环境干预措施(19- - - - - -25]。然而,挑战来实现人类的饮食限制。中的许多基因,包括组件保存营养传感通道,已确定调解寿命扩展引起的[博士9,26]。博士作为替代,许多研究已经致力于药理的识别和营养试剂,延长寿命和健寿,其中一些可能模仿的影响[博士27,28]。由于他们的短寿命和丰富的遗传资源,黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫,在衰老的干预研究的前沿。在本文中,我们专注于衰老的干预措施在无脊椎动物模型使用保健品,指提取物制成的可食用的水果、蔬菜和草药。干预与药理试剂,如白藜芦醇,二甲双胍,和雷帕霉素,已经讨论了在众多综合评论其他地方(28- - - - - -33),而不会被描述。这里我们试图整合的结果研究衰老的机制与进化的角度和营养干预措施。
2。饮食植物和植物化学物质
大量研究表明营养物质从水果或植物提取物的影响在减少氧化损伤和促进健康老龄化在无脊椎动物模型。营养物质的活性成分通常是由植物次生化合物”似乎帮助植物克服压力条件(34- - - - - -36]。保健品的有益特性可以归因于植物化学物质的品种,如类黄酮、花青素苷,常用药用,proanthocyanidin寡聚物(37- - - - - -39]。在本节中,我们将描述一些保健品的抗衰老的特性制成的水果、香料、和茶,通常由人类在日常生活中使用。
2.1。银杏叶提取物(银杏叶提取物的761)
银杏被广泛使用作为一个古老的中国医学由于其老年人的健康福利(40]。银杏叶提取物已提出防止阿尔茨海默病(AD)。草药提取EGb761由银杏叶富含黄酮类和萜类化合物,提高血小板的功能和神经细胞和神经系统和大脑的血流量,可能由于其抗氧化性能(41,42]。在野生型蠕虫,EGb761扩展寿命~ 10%,减少氧化损伤积累,热应激反应和压制表达蛋白质hsp - 16.2 (43- - - - - -46]。此外,银杏叶提取物的抑制761年齐聚反应和缓解全身瘫痪的秀丽隐杆线虫的广告模式(47]。一个齐聚反应是广告的一个特点48]。然而,这仍有待确定银杏叶是否能促进其他模型的寿命,如果蝇。然而,结合研究证明银杏叶提取物的761在哺乳动物细胞的神经保护功能49,50在蠕虫),研究结果表明,EGb761在预防和治疗的有益作用的广告可能至少部分是由于其能力抵抗氧化应激,减少有害蛋白质聚合。
2.2。蓝莓
蓝莓包含一个广泛的多酚和提供了许多健康的好处51]。补充的蓝莓保存年龄F344大鼠学习和记忆的神经功能改善(52]。从蓝莓多酚显著增加的寿命秀丽隐杆线虫(53]。在秀丽隐杆线虫、蓝莓补充细胞内脂褐质水平的降低与年龄相关的积累,与年龄相关的细胞损伤的生物标志物,并减少4-Hydroxynonenal水平级别,脂质过氧化作用的生物标志物。此外,蓝莓多酚改善咽的抽水率在蠕虫和提高耐热性,这表明蓝莓改善蠕虫的健寿。机械的研究表明,蓝莓补充减少mRNA水平的热休克蛋白,需要OSR-1 / UNC-43 / SEK-1,组件的渗透压力电阻通路(53),促进长寿秀丽隐杆线虫。最近的一项研究表明,蓝莓提取物延伸意味着寿命大约10%果蝇(54]。与寿命延长,蓝莓增加一些抗氧化基因的表达,包括超氧化物歧化酶1 (SOD1) SOD2,过氧化氢酶(CAT)果蝇。还需要进一步的遗传研究来建立所需的抗氧化基因是否寿命扩展引起的蓝莓果蝇。这些发现在无脊椎动物表明抗氧化剂机械和/或渗透压力通路可能发挥关键和共同作用调解寿命扩展引起的蓝莓。
2.3。牛至和蔓越莓
蔓越莓和牛至具有多种药用价值,如抗菌、抗病毒、抗诱变剂的,反血管增生和抗氧化功能55,56]。牛至和蔓越莓(OC)提取增加墨西哥果蝇寿命(mexfly)饮食成分依赖的方式57]。OC,寿命延长在mexflies美联储饮食糖蛋白质比例较高,但不是在mexflies美联储饮食糖蛋白质比例较低。OC补充不妥协一生繁殖输出,健寿的参数。此外,OC补充在中年足以促进长寿58]。然而,寿命增加OC补充时不仅是年轻或年老。这些发现指出考虑饮食成分的重要性和实施老化时间在开发一个有效的干预。
我们最近评估独自蔓越莓提取物的影响寿命和健寿秀丽隐杆线虫。我们的数据表明,蔓越莓提取物单独能充分延长寿命秀丽隐杆线虫(59]。cranberry-mediated寿命扩展被缺乏DAF-16几乎完全压制,IIS forkhead转录因子。蔓越莓补充没有进一步扩展的寿命daf - 2或1岁左右的突变体,。daf - 2和1岁左右是胰岛素样受体和磷脂酰肌醇3激酶(PI3 K)在IIS的途径秀丽隐杆线虫(60,61年]。蔓越莓富含抗氧化剂和植物化学物质,包括原花青素和维生素C,可以中和自由基,减少氧化损伤,更重要的是调制信号转导途径(51,62年]。我们的研究表明,IIS和DAF-16蔓越莓介导prolongevity中发挥重要作用秀丽隐杆线虫。进一步的研究是必要的,以确定在多大程度上prolongevity蔓越莓属性对其抗氧化性能的影响。
2.4。油桃和巴西莓
油桃是一种全球消耗的水果(63年),巴西莓果产于亚马逊河地区(64年]。水果都含有多种具有生物活性的植物化学物质(2,3,65年]。油桃补充可以在苍蝇联邦标准,延长寿命,博士和高脂肪的饮食。寿命扩展引起的油桃与增加生殖产出和减少脂质氧化(66年]。相比之下,巴西莓果肉促进生存的补充果蝇喂高脂肪而不是一个标准的饮食(67年]。饮食成分依赖mexfly巴西莓的影响也很明显。巴西莓补充促进生存的mexfly喂高脂肪和高糖饮食而不是其他脱脂的饮食68年]。连同上述OC研究,饮食成分的重要性也很明显的衰老干预研究使用药物,如白藜芦醇。研究果蝇mexfly,老鼠已经表明,白藜芦醇的prolongevity效应取决于饮食成分(69年- - - - - -71年]。这些研究再次强调饮食成分的重要性调节营养物质的健康益处。此外,油桃和巴西莓可以促进果蝇的生存sod1缺乏。sod1果蝇寿命较短和经验不足高水平的氧化损伤。这些发现表明,油桃和有机体的巴西莓具备抗氧化活动水平(26,67年,72年]。然而,它仍有待决定机制prosurvival油桃和巴西莓的影响。
2.5。罗莎damascena
混合玫瑰物种,罗莎damascena,传统上用于制造化妆品和食品行业的油和水(73年,74年]。摘录r . damascena含有大量的挥发性有机化合物包括各种香茅醇等萜烯,二十一烷,disiloxane,多酚类物质,如槲皮素、杨梅酮、山柰酚、没食子酸(75年]。r . damascena提取物已被证明具有生物属性微生物感染,预防癫痫发作的老鼠,和β淀粉样蛋白在神经元的毒性,生物标志物的广告(76年- - - - - -79年]。一个r . damascena提取被发现增加平均和最大寿命果蝇。这个提取也增强了果蝇抗氧化应激和低铁压力,但矛盾的是增加果蝇对热应力的敏感性。分子研究表明玫瑰提取物降低燥热引起的表达主要热休克蛋白HSP70和一个小线粒体热休克蛋白HSP22 [80年]。因此,它已被提出r . damascena提取扩展寿命,防止苍蝇铁诱导的压力。
2.6。可可多酚
大量的多酚抗氧化剂高活动,如类黄酮、被孤立的从可可81年]。Flavonoid-enriched可可粉减少氧化应激秀丽隐杆线虫(82年]。此外,flavonoid-enriched可可粉也显著增加了野生型N2蠕虫的寿命(82年]。这个寿命扩展依赖于先生- 2.1和DAF-16。此外,flavonoid-enriched可可粉长寿没有施加任何影响daf - 2突变体,这表明可可也可能通过IIS powder-mediated延长寿命的研究。考虑的机制- 2.1爵士和IIS调节寿命,可可多酚可以促进长寿通过减少氧化应激,影响新陈代谢,改变染色质结构。
2.7。绿茶
绿茶含有多酚儿茶素,据报道,许多健康方面的好处,包括广告,预防帕金森病和心脏病(83年]。绿茶可以预防血管生成和肿瘤形成84年]。绿茶对健康的好处主要是归因于生物活性属性的植物化学的成分(85年,86年]。大量的多酚儿茶素,包括表儿茶素(EC), epicatechin-3-gallate(心电图),儿茶素(EGC) epigallocatechin-3-gallate (EGCG),儿茶素,和儿茶素(GC),丰富绿茶(83年]。其中,EGCG可能是最丰富的绿茶儿茶素,据报道诱导抗氧化酶,包括谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽年代转移酶,在老鼠身上87年]。类似的结果在蠕虫和果蝇。补充与绿茶儿茶素增加了抗氧化剂酶超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性果蝇(88年,89年]。绿茶延长平均寿命36%,意味着在果蝇寿命16% (89年]。在秀丽隐杆线虫EGCG治疗可以显著减少ROS水平正常的文化和氧化应激条件下,并增加的表达sod-3和hsp - 16.2(90年,91年]。管理EGCG显著延长的寿命秀丽隐杆线虫在热应激和氧化应激(90年,91年]。此外,最近的一项研究表明l茶氨酸,一个独特的氨基酸在绿茶特别丰富,促进了的生存秀丽隐杆线虫在百草枯的存在92年]。l茶氨酸报道提供广泛的健康益处,如抗肿瘤、预防、广告和血压降低(93年- - - - - -96年]。在一起,这些发现表明,绿茶增加寿命和压力阻力部分通过其抗氧化性能。
2.8。橄榄油
大量研究表明,食用橄榄油有多个有利影响在人类的健康和长寿97年- - - - - -101年]。丰富的酚类化合物存在于橄榄油被认为发挥重要作用在发挥这些健康的效果。最新的研究表明,酪醇,一个最丰富的橄榄油中酚类(102年),显著促进长寿的秀丽隐杆线虫,以及热阻力和氧化应激103年]。需要IIS / DAF-16和HSF-1 tyrosol-mediated prolongevity秀丽隐杆线虫。hsp - 12.6DAF-16 coregulated目标基因,HSF-1 [104年),在成虫显著调节酪醇治疗。据报道,小热休克蛋白,包括hsp - 12.6,受到多麸醯胺酸可以延长寿命,延缓蛋白质聚合秀丽隐杆线虫(104年]。HSF-1维持蛋白质体内平衡是至关重要的。在一起,这些研究表明,酪醇橄榄油扩展寿命增加抗氧化应激和耐热性以及提高蛋白质体内平衡(103年]。
2.9。槲皮素和丹宁酸
槲皮素(3,3′,4′,5,7-pentahydroxyflavone)是最重要的一个饮食类黄酮存在于多种食物。许多健康益处与食用水果和蔬菜含有高含量的槲皮素(105年]。槲皮素可以显著增加的寿命秀丽隐杆线虫(106年- - - - - -109年]。然而,这些研究在分子基础上产生了矛盾的结果。槲皮素引起的一项研究表明,延长寿命的补充需要daf - 2和1岁左右,的组件秀丽隐杆线虫胰岛素/胰岛素样生长因子信号(106年]。Quecertin诱发核易位DAF-16 [110年]。这项研究表明,IIS通路介导prolongevity槲皮素的影响。然而,这个假设受到了另一项研究中,这表明槲皮素介导的寿命延长并不取决于DAF-16 [107年]。更多的研究是必要的解决冲突的观察和理解机制prolongevity槲皮素的影响。
单宁酸(TA)属于单宁,是植物的次生代谢产物与许多健康影响。助教有生物活性,防止神经退化(111年],病原体感染[112年,113年],致癌作用[114年,115年),和氧化损伤116年,117年]。此外,TA显著增加蠕虫的寿命(108年]。IIS通路和DAF-16不是必不可少的prolongevity TA的影响。只有SEK-1 p38 MAPK通路的一个组成部分,已被证明是必不可少的TA-induced寿命延长。
转录组研究表明,槲皮素影响TGF -基因的表达胰岛素样信号,信号和p38 MAPK通路,而TA TGF -改变基因的表达和p38 MAPK通路以及氨基酸代谢。总之,这些研究表明,TGF -和p38 MAPK通路起着至关重要的作用在调节prolongevity槲皮素和TA的影响(118年]。
2.10。咖啡酸和Rosmarinic酸
(咖啡酸(3)- 3 4-dihydroxyphenyl 2-propenoic酸;CA)和Rosmarinic酸(-o-caffeoyl-3 4-dihydroxyphenyl乳酸;RA)是大量存在于各种水果、蔬菜和草药。CA和RA anticarcinogenesis,抗氧化,抗菌,抗炎,治疗风湿病的属性(119年- - - - - -123年]。CA和RA可以延长健康寿命秀丽隐杆线虫(124年]。DAF-16,先生- 2.1,OSR-1 UNK-43, SEK-1 RA所需触发寿命延长。类似的结果已经获得了CA介导的寿命延长,除了DAF-16没有出现在这个寿命扩展发挥关键作用。这些研究结果表明,CA和RA通过重叠促进延长寿命的途径参与代谢和应激反应。
2.11。亚精胺
亚精胺是一种重要的聚胺在柑橘类水果和大豆,对表观遗传修饰的影响,自噬,坏死(125年,126年]。聚胺浓度和自噬已显示下降的各种生物,包括人类[127年,128年]。补充的亚精胺延长的寿命秀丽隐杆线虫和果蝇分别为15%和30% (125年]。越来越多的证据表明,自噬的调节中扮演着重要的角色的寿命由TOR路径(129年- - - - - -131年]。自噬需要spermidine-mediated蠕虫和果蝇寿命延长。这将是有趣的,看看亚精胺及其衍生物可以赋予人类寿命延长,至少在一定程度上提高自我吞噬。
2.12。姜黄素和Thioflavin T
姜黄素(diferuloylmethane)是姜黄的药物活性物质(姜黄),已被广泛用作草药在亚洲。大量的证据表明,姜黄素具有许多生物活性,如抗氧化、抗炎、抗癌、chemopreventive和antineurodegenerative属性132年- - - - - -136年]。多效性的活动,姜黄素化合物老化被认为是一个潜在的干预。研究果蝇和秀丽隐杆线虫已经证明,姜黄素可以延缓衰老,延长寿命137年,138年]。Curcumin-treated苍蝇展出增强抵抗氧化应激,提高运动活动,和提高对化疗药物的耐受性。姜黄素可以减少的表达玛士撒拉、长寿基因和基因在IIS和物通路。Curcumin-induced寿命扩展已被证明是由OSR-1 / UNC-43 SEK-1途径和可能的成员IIS和SKN-1通路秀丽隐杆线虫。
动物蛋白质体内平衡是一个重要的寿命调制器(139年]。功能失调的蛋白质体内平衡导致蛋白质错误折叠和聚集,这是一个标志性的衰老和衰老相关疾病(140年]。这是一种已知的化合物结合,抑制淀粉的聚合,从而导致各种神经退行性疾病(141年]。类黄酮thioflavin T (4 - (3 6-dimethyl-1 3-benzothiazole-3-ium-2-yl) - n, N-dimethylaniline氯,年中)已经被证明可以促进长寿秀丽隐杆线虫(142年]。治疗50μM年中,赋予最大的浓度增加的寿命,显著抑制蛋白质聚集介导瘫痪蠕虫。prolongevity效应的取决于HSF-1 SKN-1,但独立于IIS。重要的是,这需要一个完整的机械的有利影响维持蛋白质体内平衡。像这一样,姜黄素也有能力结合,抑制蛋白质聚集142年]。两年中和姜黄素治疗不会产生协同对寿命的影响。这和姜黄素可能通过类似的机制,例如,改善蛋白质的体内平衡,调节衰老和与年龄相关的疾病。
3所示。结束语
广泛食用的植物制成的保健品产品在衰老干预带来了机遇与挑战。一方面,从植物提取物能促进长寿保健品,提高健寿通过多种机制,如减少氧化应激,改变信号通路,影响新陈代谢,维持体内平衡的蛋白质(图1)。促进长寿的保健品在无脊椎动物模型通常是由食用和相对方便的水果,蔬菜,香料,和其他植物产品。因此,当适当地实施营养干预可以有效和具有成本效益的方式促进人类健康老龄化。
另一方面,主要挑战仍需要解决在实施营养干预措施。首先,营养物质含有大量的生物活性物质。这是一个艰巨的任务,以确定哪些植物化学物质的活性成分是促进健康的好处,或确定的有利影响通过在多个成分协同操作。其次,还需要更多的研究来阐明营养物质的分子机制的行动,为了更好地评估营养补充剂的影响动物的健康。例如,最近的研究表明,活性氧在信号转导生理上起着至关重要的作用,基因调控、氧化还原调控(143年]。前面的“衰老的自由基假说”的概念已被修改和多样化的ROS信使的角色除了其毒性。因此,它将完全消除活性氧是有害的。的背景下,尽管许多营养物质有抗氧化性能,我们需要更多的小心考试揭开分子基础而不是简单的属性来清除自由基的能力。它符合这个概念,一些保健品,如槲皮素和蓝莓多酚类物质,调节寿命通过激活分子途径独立直接抗氧化能力(53,107年]。第三,有必要调查的影响短期和长期营养干预在健寿。最近开发的行为监测系统能够录制一生的行为变化在一个高分辨率代表一个有用的工具来评估健寿在无脊椎动物144年]。最后,一个重要的和具有挑战性的问题是进一步了解保健品的影响取决于饮食成分和遗传背景。几种营养物质已被证明的prolongevity影响取决于补充的时机和饮食的构成143年,145年- - - - - -148年]。饮食composition-dependent效应将产生重大影响的日益增长的需求个性化的营养干预。保健品的个人和协同效应作为膳食组成的组件将需要进一步的研究和科学审查,尤其是小监管有关销售供人类消费目前存在。
我们已经强调营养素预防和防止衰老和压力在无脊椎动物模型。一些保健品及其合成衍生品正在测试他们的治疗潜力(149年]。取得了许多可喜的成果在生物模型表明进化保存机制参与他们的有利影响。已经取得了很大进展,破解衰老的分子机制在多个物种之间共享,这对衰老干预提供有价值的指导。然而,进一步广泛的研究将被要求证明任何保健品或药品可以有效地延缓衰老或在人类与年龄相关的疾病。应该考虑更广泛的附加分析来帮助我们更好地了解衰老过程,提高人类生活的质量和数量在可预见的未来。
确认
作者感谢爱德华·斯潘格勒和罗伯特·库辛斯基关键论文的阅读。他们也感谢科尔Murbach社论援助。这项工作得到了创造性的调查基金克莱姆森大学和山田研究格兰特y盾和m .曹,一个美国老化研究联合会(远处)授予y盾和校内研究项目在国家老龄问题研究所,国立卫生研究院美国邹。