文摘
生物组织需要氧气来满足它们的能量需求。然而,氧气的消耗也会导致自由基的生成,可能对细胞有害的影响。大脑是特别容易受到活性氧的影响由于其高对氧气的需求,及其丰富的高度peroxidisable基质。氧化应激是由细胞的氧化还原状态的失衡,通过活性氧的生产过剩,或抗氧化系统的功能障碍。氧化应激中已发现了一系列的神经退行性疾病,和新兴的证据从体外和体内疾病模型表明,氧化应激可能在疾病发病机制中发挥作用。然而,抗氧化剂的承诺作为神经退行性疾病的新的治疗方法在临床研究尚未证实。在本文,我们批判性地评估氧化应激的假设是一个至关重要的球员在常见的神经退行性疾病和讨论自由基在这种疾病的来源。此外,我们检查周围的问题未能将这一假设转化为一种有效的临床治疗。
1。介绍
1.1。氧化应激和神经退行性变的
它一直认为氧化应激可能是重要的病因学各种晚期神经退行性疾病。老化已经建立了最常见的神经退行性疾病的重要危险因素,阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。大多数老化理论的中心是累积的想法氧化应激导致线粒体突变,线粒体功能障碍,和氧化损伤1]。然而,活性氧的作用变得越来越认可在衰老和衰老相关疾病,开始出现了一些争议。是氧化应激失调和死亡神经元的附带现象,还是氧化应激本身引起神经元的功能失调/死亡吗?如何一项全球性的活动,如氧化应激导致选择性神经元漏洞出现在最神经退行性疾病?最后,如果氧化应激是真正的基本病机为什么一直使用抗氧化剂治疗此类疾病到目前为止基本上不成功?
为了解决这些问题,我们首先概述氧化应激的定义和展示ROS生成在人类的大脑(),以及存在来抵消它的抗氧化防御机制()。我们现在可以找到证据表明氧化应激在神经退行性疾病。接下来我们解决的问题是否真正致病疾病模型中氧化应激。为了证明ROS的关键,有必要观察氧化应激事件疾病过程的早期,并进一步表明,抑制活性氧的生产能够防止致病过程。我们描述的动物和细胞模型的证据ROS主要的神经退行性疾病的作用。我们提出假说对氧化应激之间的相互作用和选择性细胞死亡。最后,我们学习使用抗氧化剂治疗的基本原理和它的使用在人类疾病的结果。虽然氧化应激与一系列慢性神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症,和肌萎缩性脊髓侧索硬化症,这些疾病的两个常见,AD和PD,将在本文中详细讨论,引用其他神经退行性疾病相关的地方。
2。氧化应激是什么?
氧气是真核生物的正常功能所必需的。其作用生存与氧化还原电位高,这使得它很容易从一个优秀的氧化剂能够接受电子减少基质。不同的组织有不同的氧气需求取决于他们的代谢需要。神经元和星形胶质细胞,大脑细胞的两个主要类型,主要是负责大脑的大量消费啊2和葡萄糖;事实上,大脑占身体总重量的比例仅为2% ~可是占了超过20%的氧的总消费2]。尽管生物氧的重要性,氧过多产生的毒性,包括神经毒性(3,4]。氧的毒性和化学活性取决于它的电子结构。相同的两个外轨道电子的自旋状态呈现氧活动稳定,除了适当的催化剂的存在,争夺电子自旋状态产生部分形式的氧气减少。部分形式的氧减少高度活跃,因为自由基非常不稳定,要么接受或电子供体。有许多不同种类的部分减少活性氧(ROS)包括过氧化物(O2•−)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH•)。现代使用术语“活性氧”包括氧自由基和nonradicals很容易转化成自由基(O3H2O2,1O2)[2]。ROS有不同的反应能力,而其中最被动的ROS是氢氧自由基哦•。由于高反应活性的活性氧,化学与生物分子相互作用导致细胞功能和细胞死亡的变化。因此,氧有可能是有毒的,有氧生物生存,它的存在只因为它们含有抗氧化防御系统(5]。大脑神经元细胞,特别是需要有效的抗氧化保护有几个原因。(1)他们表现出更高的(大约10倍)比其他组织耗氧量。(2):细胞如神经元还有很长一段时间生活。(3)一氧化氮在大脑中有一个突出的作用,可以形成活性氮物种如过氧亚硝基,结合某些形式的氧,如超氧化物。一氧化氮可能参与亚硝基化蛋白质;然而,过氧硝酸盐是一种高度活性氮物种,可以硝酸酪氨酸残基的蛋白质和改变其功能。
氧化应激是一个条件的平衡生产活性氧和抗氧化剂水平明显干扰,导致过多的活性氧损伤细胞。活性氧导致神经退化的发展,调节生物分子的功能。ROS可能目标不同的基质细胞,导致蛋白质、DNA、RNA氧化或脂质过氧化(图1)。多不饱和脂肪酸的氧化产品,特别是花生四烯酸和docosahexanoic酸丰富大脑,丙二醛和4-hydroxynonenal。活性氧攻击蛋白质氧化骨干和侧链,进而与氨基酸侧链反应生成羰基功能。活性氧攻击核酸在很多方面,导致DNA蛋白质交联,链断裂,并修改嘌呤和嘧啶基地导致DNA突变。
2.1。氧化应激发生在神经退行性疾病
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,影响全世界约1600万人。它的特点是进步的神经元损失与聚合的蛋白质是细胞外的淀粉样蛋白(β斑块,细胞内τ缠结。广告的大脑也表明ROS mediated-injury;有增加malondyaldehyde和4-hydroxynonenal相比,AD患者的大脑和脑脊液控制(6]。蛋白质羰基增加半个在额叶和顶叶皮质,海马在大脑广告,保留没有广告的小脑病理发生(7,8]。还有一个增加羟化鸟嘌呤相比,广告样本年龄组(9,10]。这个数据从人类大脑还支持广告的转基因动物模型的数据标记的蛋白质和脂质过氧化增加前皮质和海马体的出现斑块或混乱病理学11]。
帕金森病是第二个最常见的神经退行性疾病的特点是进步的黑质多巴胺能神经元的损失,和聚合的蛋白质α-核蛋白。在大脑PD,免费多不饱和脂肪酸的浓度在黑质减少,而脂质过氧化水平标记(丙二醛和4-hydroxynonenal)增加(12]。蛋白质氧化损伤蛋白羰基的形式(13)相比,同样明显的是在大脑PD控制,有一些证据表明硝化和亚硝基化某些蛋白质的作用由于PD活性氮物种大脑(14]。除了水平的提高在大脑PD 8-hydroxydeoxyguanosine [15),据报道,有一个常见的增加在线粒体DNA缺失幸存在PD黑质多巴胺能神经元。这种缺失被认为是氧化应激的结果(16]。
2.2。氧化应激机制:ROS生产由线粒体功能障碍
线粒体病理学是明显的在许多神经退行性疾病包括广告,PD,亨廷顿氏舞蹈症,ALS, PSP,弗里德希氏共济失调,神经退化脑铁沉积,视神经萎缩。线粒体功能障碍的范围是巨大的,包括呼吸链功能障碍和氧化应激、ATP生产,减少钙失调,线粒体渗透性转换孔开放,在线粒体动力学peturbation,管制线粒体间隙。尽可能多的线粒体的功能是相互依赖的,这些疾病在不同程度上存在于不同的障碍。
线粒体功能障碍和线粒体ROS生产最大的兴趣一直在PD,展示了人类的大脑,以及毒素和遗传性疾病模型。减少复杂的活动我已经证明在黑质,PD患者的淋巴细胞和血小板(了17])。神经毒素1-methyl-4-phenyl-l, 2、3、6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)已被证明在灵长类动物和啮齿动物产生帕金森症状,因此它被广泛用于帕金森病的动物模型。研究表明,l-methyl-4-phenylpyridinium (MPP)+)、注射的活性代谢物MPTP药物可以阻止电子传递通过绑定到相同的网站作为典型的复杂我抑制剂,鱼藤酮,导致ATP生产的损失。鱼藤酮或MPP+还生产超氧化物阴离子在亚线粒体粒子,将进一步支持添加到MPP的基本前提+行为主要是线粒体毒素(18,19]。MPP的神经毒性影响+和鱼藤酮很可能是由于氧化应激而不是代谢变化,因为他们可以有效地预防抗氧化剂(20.]。轻微的线粒体解偶联UCP2过度降低ROS生产有毒(MPP)+鱼藤酮)帕金森病小鼠模型。UCP2不足也会增加注射多巴胺神经元MPTP药物的敏感性,而UCP2过度降低MPTP-induced nigral多巴胺细胞损失(21]。
识别的透析相关基因与线粒体功能密切相关(PINK1 DJ-1,帕金)进一步增加了重量,线粒体功能障碍与合成氧化应激是一个主要的事件在PD发病机理。损失函数DJ-1导致氧化应激,并通过其在线粒体的抗氧化机制DJ-1发挥神经保护(22,23]。一种隐性的PD突变PINK1原因。PINK1是线粒体激酶,我们和其他作者曾表明,PINK1不足导致呼吸抑制复杂1受损,降低衬底可用性和rotenone-like增加产量的线粒体ROS (24- - - - - -26]。PINK1不足也导致无法处理胞质钙挑战由于损伤线粒体钙的排出,导致线粒体钙超载。生产和线粒体ROS Ca的组合2 +启动线粒体渗透性转换孔开放(PTP),它允许易位proapoptotic分子从线粒体细胞溶质,为了触发凋亡细胞死亡(27,28]。已经证明了早期的PTP PD模型,例如,有毒(MPP)+)模型和PINK1基因缺陷模型24,29日]。PINK1不足还导致异常线粒体形态反映线粒体核裂变、核聚变、平衡的改变,在果蝇模型似乎PINK1基因与线粒体核裂变或核聚变机械蛋白质交互。最近的一个新兴功能PINK1一直在与帕金一致行动的规定通过自噬清除受损的线粒体。损失的线粒体膜电位稳定PINK1表达,导致线粒体的帕金PINK1-dependent招聘。泛素化的基质帕金然后激活受损的线粒体自噬。突变帕金或PINK1从而导致mitophagy的失败,和一个不正常的线粒体ROS增加生产,积累进一步增加神经元的氧化应激(30.- - - - - -32]。
异常聚集的蛋白质是神经退行性疾病的特征,而线粒体功能障碍和活性氧的生产可能会影响蛋白质的聚合,α在所有大脑PD -核蛋白,积累。突变α-核蛋白基因导致家族性常染色体显性PD的形式。突变体的表达α-核蛋白在小鼠模型或神经元导致线粒体功能障碍和ROS增加生产33,34]。然而,蛋白质氧化引起的线粒体活性氧的生产也需要α-核蛋白寡聚化(35)和毒性。α-核蛋白最近显示绑定到线粒体和诱导线粒体碎片通过抑制膜融合、表型,有趣的是可以获救的coexpression线粒体PD蛋白质PINK1 DJ-1,帕金36]。
线粒体功能障碍和活性氧产量可能在AD的发病机制中发挥作用。减少复杂的第四活动已经从海马体和血小板线粒体中演示的AD患者,以及AD动物模型和广告审查(胞质杂种细胞37]。的积累β导致氧化应激、线粒体功能障碍和能量衰竭之前斑块病理学的发展(38]。放松管制的钙稳态广告,已经证明了β导致增加细胞质钙含量和线粒体钙超载,导致活性氧增加生产和开放的20元(39,40]。β能够促使开放PTP在孤立的线粒体41,42)和初级星形胶质细胞(43- - - - - -45]。此外β还有可以直接与D (PTP组件)形成一个复杂的线粒体中,降低了阈值打开注射的mPTP药物诱导物。缺乏预防PTP开放还有诱导D(分子抑制PTP开放)也能够改善线粒体功能和学习/记忆老化的阿尔茨海默病小鼠模型(46]。在线粒体动力学peturbation也被广告中描述人类大脑和细胞模型。支离破碎的海马线粒体是广告中看到的差别在协会对这些线粒体融合蛋白(MFN-1, MFN-2 OPA-1),线粒体分裂蛋白的表达增加Fis-1 [47]。
2.3。通过NADPH氧化酶的氧化应激机制:ROS生产
虽然有几个不同的拟议机制的神经退化阿尔茨海默病(AD),有很好的证据的存在氧化应激和NADPH氧化酶参与这种疾病。激活NOX2已经证明在AD患者的大脑48],upregulation NOX1和NOX3在大脑早期后期广告(49]。
NADPH氧化酶的关键作用的广告也被证实在动物模型。因此,NOX2缺乏改进的结果在一个小鼠模型的广告。老鼠过表达应用的瑞典突变(Tg2576,导致β片段积累)和NOX2-deficient老鼠了。在这个模型中,缺乏功能性NOX2保护和避免的负面影响β沉积。神经元氧化应激是废除,和行为赤字提高年轻和年龄Tg2576 / NOX2-deficient老鼠[50,51]。
NADPH氧化酶的作用在广告也被建议在细胞水平上。淀粉样β蛋白(βNADPH氧化酶的)直接激活诱导大鼠小胶质细胞的主要文化和人类吞噬细胞(52]。β通过b激活小胶质氮氧化物清道夫受体CD36 [53]。活跃的NADPH氧化酶跨膜质子转移和正常运作,需要开放的离子电荷补偿/阴离子通道(54]。在βA-activated小胶质细胞,抑制CLIC1通道抑制过氧化物生产和保护细胞通过阻断NADPH氧化酶的电荷补偿机制(55]。βA-induced刺激NADPH氧化酶可能损坏周围的细胞,因为它发生在结合大规模生产代peroxynitrate [56,57]。神经保护作用的内源性化合物,这种荷尔蒙褪黑激素诱导的抗氧化性能(58,59]。
β也激活诱导钙进入星形胶质细胞NADPH氧化酶的神经元(39,40]。NADPH氧化酶的活化导致氧化应激的产生,消除了线粒体膜,与钙相结合,诱导的线粒体通透性转换孔(mPTP;图1)[43,45),以及通过激活磷脂酶C(改变膜结构60]。这种氧化应激信号传递到邻近的神经元,这比星形胶质细胞更脆弱。这发生的机制是不确定尽管神经元谷胱甘肽的生产,一个关键的抗氧化剂,谷胱甘肽前体需要来自细胞外的谷胱甘肽从星形胶质细胞释放的乳沟。因此建议,谷胱甘肽的耗竭导致星形胶质细胞增加氧化剂生产由星形胶质细胞NADPH氧化酶可以减少谷胱甘肽释放,因此耗尽谷胱甘肽在神经元43,44]。少了很多信息关于NADPH氧化酶的直接激活神经元中虽然有一些证据表明广告模型β和presenilins展览能够激活NADPH氧化酶在初级神经元(61年- - - - - -63年]。
在帕金森病(PD),氧化应激已经证明在鱼藤酮和MPTP-induced毒素模型。在这些模型中,激活小胶质细胞NADPH氧化酶(NOX2)的发生。(64年,65年]。此外,药物抑制NADPH氧化酶能够保护中脑多巴胺能神经元对MPP (N27)细胞+介导多巴胺能变性(66年]。帕金森病的遗传模型也表现出增强的氧化应激。在这样的一个模型中,PINK1损失函数与活性氧的生产增加了NADPH氧化酶在中脑神经元。有趣的是,NADPH氧化酶激活胞质钙离子浓度高,导致生产过剩的过氧化物。ROS生产从plasmalemmal NADPH氧化酶抑制线粒体代谢的葡萄糖转运体导致管制(24,26]。
更少的信息可以对黄嘌呤氧化酶(XO)的角色在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的疾病。Oxypurinol能够减少活性氧的生产和保护神经元的基因presenilin 2小鼠模型的广告(67年]。此外,β能够激活生产H2O2在皮层神经元的胞质68年]。抑制剂的XO别嘌呤醇显著抑制*哦一代在有毒的帕金森病模型大鼠纹状体引起paranonylphenol和MPP (+)[69年),这表明XO的潜在作用与帕金森病相关的氧化应激。
2.4。氧化应激导致选择性神经元变性
神经退行性疾病的一个主要的特性是影响的不同神经元的选择性脆弱人群的进步,常常刻板的方式。然而,敏感神经元之间的人口变化的疾病,尽管涉及氧化应激的主要致病过程。因此,最脆弱的大脑区域影响广告如内嗅皮层和海马CA1区与PD中最脆弱地区的影响包括在黑质多巴胺能神经元。即使在一个地区,影响神经元的子集将相邻的一个子集的神经元是幸免;例如,在PD, SNpc多巴胺能神经元在腹侧被盖区神经元免受影响。因此,除了全球影响所有神经元氧化应激,必须有额外的因素,确定每个疾病中的选择性细胞死亡。
某些神经元群体固有的氧化应激水平高,因此更容易受到额外的疾病氧化应激。长期轴突和多个神经元轴突的突触有很高的生物能量学要求运输或长期可塑性。高ATP结合相对线粒体功能障碍的需求将呈现这些团体的神经元更敏感比其他神经组织退化。不同的神经元群体表现出不同程度的氧化应激。例如,在海马CA1神经元产生更高水平的超氧化物阴离子比CA3神经元和有较高水平的抗氧化剂和ROS-producing基因的表达(70年]。暴露于更高层次的神经元胞质多巴胺;,多巴胺神经元,也受到额外氧化应激产生的多巴胺代谢由毛(生成过氧化氢)以及多巴胺的自氧化(生成过氧化物)。因此内源性多巴胺以及外生用左旋多巴治疗(用于PD)可能进一步的氧化应激源可能恶化发病机理(71年,72年]。更高水平的内在氧化应激可能导致线粒体功能障碍,进而导致生产更多的自由基和氧化应激的循环的恶化。然而,应该注意的是,MAO-induced多巴胺和生产过氧化氢代谢有重要的生理作用钙信号在星形胶质细胞和不仅仅是一个病理过程73年]。因此,它是可能的,抗氧化治疗也可能会影响正常的大脑信号传输。
脆弱的一个有趣的假设特定的帕金森病的神经组织中发现成年黑质致密部多巴胺能神经元有一个自治起搏器机制,利用l型钙通道导致细胞内钙振荡。这将创建一个代谢压力等神经元反复和持续的钙离子进入细胞需要抵消了ATP要求泵恢复钙浓度。事实上它已经证明了l型离子通道的开放导致更高水平的氧化应激在这种神经元的线粒体(74年]。此外,其他nondopaminergic组神经元也有选择性地影响在PD如迷走背运动核、中缝核的血清素激活的神经元,神经元的蓝斑都进行相同的l型钙通道踱步机制。因此,这是一个特异性的因素呈现某些神经元群体很容易受到疾病的过程。
2.5。使用抗氧化剂治疗神经退行性疾病
基于假设氧化应激在神经退行性疾病致病,使用抗氧化剂治疗的理由是显而易见的。实际上最初的示范抗氧化剂的好处在动物和细胞模型的疾病是有前途的。也许最广泛研究的这些抗氧化剂治疗维生素E(脂质过氧化的主要食腐动物的大脑),维生素C(细胞内减少分子),辅酶Q10(电子转移复合物I和II在呼吸链复杂III)。
补充维生素E在小鼠模型的广告导致改善认知和减少β一个沉积75年]。减少淀粉样沉积特别指出在年轻小鼠(76年]。每天注射维生素C的应用/ presenilin 1小鼠模型显著降低内存赤字。
相反,维生素E尚未被证明有保护作用的常用toxin-based MPTP-induced PD模型。然而,分子辅酶Q10可以有多个线粒体内的保护作用,因此被广泛测试作为一个潜在的治疗。辅酶q保护管理局MPTP-treated老鼠从多巴胺能神经元损失也减弱α-核蛋白聚合。神经保护的辅酶q10 MPTP-primate模型也被报道(77年]。
尽管这些动物研究的承诺,没有证明对维生素E的使用和/或维生素C在广告或PD从大型随机对照试验(78年]。详细综述了这些试验(79年,80年]。此外,维生素E的临床试验的荟萃分析,辅酶q10试验,和PD的谷胱甘肽试验得出结论,只有轻微的辅酶q10试验治疗的好处可能是由于改善呼吸链赤字而不是直接抗氧化作用[81年]。没有一个试验显示显著的好处值得推荐用于临床。
氧化应激假说的失望翻译成有用的治疗人类疾病会引发许多问题关于外推的结果从动物实验到临床设置。所有在重建人类疾病动物模型是有限的他们不概括长期框架和逐步积累与年龄相关的变化,描述晚发型零星的人类神经退行性疾病。从动物模型数据,看来必须接种抗氧化剂在疾病的早期阶段过程影响发病最多,因此抗氧化剂的使用后期建立人类疾病可能是无效的。有几个药效学和药代动力学考虑降低分子的生物利用度等人类的大脑在动物模型中使用的剂量和另外的有效目标分子在人类大脑线粒体。许多疗法使用抗氧化剂,充当拾荒者,而不是阻止活性氧的来源的生产,这可能不太有效。最后可能有几个不同的生产商的氧化应激在每个疾病,而这些可能需要有针对性的分别,但同时由多个疗法,以有效地减少氧化应激和减缓病情发展。
有很多流程,涉及神经退化的发病机理,包括蛋白质错误折叠和聚集,kinase-signalling通路异常,神经钙失调和突触传递受损。这些相互作用,加剧了,氧化应激。日益坚实的证据的氧化应激在发病机制中的作用,它仍然是有可能的假设氧化损伤是至关重要的疾病确实是真的,而且,仔细瞄准这一过程应该成为改善神经退行性疾病。
3所示。箱1:ROS生产商在哺乳动物大脑
3.1。NADPH氧化酶
NADPH氧化酶multisubunit酶复杂,第一次被描述在吞噬细胞(82年]。NADPH氧化酶是氮氧化物基因家族的一员,也被称为NOX2和吞噬氧化酶(PHOX)。七氮氧化物基因已经被鉴定:NOX1 5 DUOX1和2。很少有人了解的角色NOX5 DUOX1和2在中枢神经系统。氮氧化物的大多数酶表达大脑NOX2虽然有些证据NOX1中枢神经系统定位,NOX4,可能也NOX3。NOX2酶复杂的膜结合细胞色素b558(第22位PHOX和酶的亚基,gp91PHOX),几个胞质蛋白(p47PHOX,p67PHOX,p40PHOX),Rac蛋白。NADPH氧化酶激活当胞质亚基磷酸化和Rac细胞溶质被激活,导致膜的易位和活跃的NADPH氧化酶的形成与细胞色素b558复杂(83年]。质子跨膜转移酶和过氧化物酶的最终产品。氮氧化物家族的蛋白质表达在不同的细胞类型,和NADPH氧化酶存在于小胶质细胞(84年)、神经元和星形胶质细胞(85年,86年]。氮氧化物酶在大脑细胞的生理作用尚不清楚,主要是过氧化物的作用产生的NADPH氧化酶(87年]。
3.2。黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶是两个可转换形式的黄嘌呤氧化还原酶。这是一个复杂的molybdoflavoenzyme,很容易就可以从牛奶和广泛分布于哺乳动物组织和被公认是嘌呤分解代谢的关键酶(88年]。XO各种底物的氧化催化作用,可以将电子传递给分子氧产生尿酸,过氧化物、过氧化氢。在正常条件下的酶存在于黄嘌呤dihydrogenase的形式。Ca2 +刺激蛋白酶导致黄嘌呤脱氢酶不可逆部分乳沟的黄嘌呤氧化酶,进而催化次黄嘌呤,黄嘌呤的氧化。
XO的角色在细胞缺血性损伤是在1980年代。剥夺氧气导致ATP和积累的次黄嘌呤的代谢。缺氧诱导的胞内钙水平上升,这激活蛋白酶XDH转换,主要是体内,XO。与此同时,嘌呤catabolised和次黄嘌呤积累。在再灌注,氧气是再次可用,XO和次黄嘌呤,减少过氧化氢和过氧化物(88年,89年]。
3.3。线粒体
它已成为教条线粒体活性氧的主要来源。在病理条件下,这实际上细胞器产生自由激进分子比胞质酶NADPH氧化酶等。然而,线粒体电子传递chain-ETC(),与其他手机生产商的ROS,产生自由基。线粒体,港口的大部分氧化途径,富含各种氧化还原运营商和中心可能会漏单电子转换成氧气和超氧化物阴离子,祖ROS。最初的观察线粒体ROS生产碎片是早在1966年,但却几乎被忽视,直到1971年Loschen, Flohe,展示了第一次机会,琥珀酸支持H2O2生产完整的鸽子心脏线粒体(90年- - - - - -92年]。根据代谢条件,分离线粒体产生过氧化物在呼吸系统复杂的我(的方向矩阵),复杂的三世(方向矩阵和矩阵之外的)(90年]。在线粒体ROS也可以在一些酶包括顺乌头酸酶和生成α酮戊二酸脱氢酶复合体(90年,93年]。线粒体超氧化物等的生产依赖于线粒体膜电位的价值。
由于自由基的不断生产,线粒体拥有一个非常有效的抗氧化系统矩阵。生产过剩的活性氧在线粒体或其他来源和抗氧化系统的变化导致不平衡,引起氧化应激和神经退行性变的。
抑制神经元缺氧呼吸或化学缺血导致显著增加在线粒体ROS的生成94年]。这种效应可以减少线粒体解偶联剂的应用,和一些报道显示显著的神经保护通过轻微的解偶联UCP2在脑卒中95年]。此外,变异线粒体复合物I-IV引起呼吸抑制和激活活性氧的生产(96年,97年和选择性神经元细胞死亡98年]。
3.4。单胺氧化酶
线粒体定位(外膜)黄素酶单胺氧化酶A(毛)和单胺氧化酶B (MAOB)代表一个最广泛的研究了酶组。这种长期利益源于他们在氧化分解代谢中的作用重要的胺神经递质,包括血清素、多巴胺和肾上腺素(99年]。是缺氧单独的基因编码,对应于不同的氨基酸序列~ 70%是相同的。在中枢神经系统神经元中表达(是)和胶质细胞(A和B)毛。毛泽东分解类,用时尚和醛的生产结果。的FAD-FADH2循环生成过氧化氢。
4所示。框2:抗氧化系统
4.1。抗氧化系统
细胞ROS水平控制的抗氧化酶和小分子抗氧化剂。
以下4.4.1。超氧化物歧化酶
作为主要的抗氧化酶、超氧化物歧化酶(杆),在清除O起到至关重要的作用2•−。超氧化物歧化酶家族是专业消除超氧化物阴离子自由基来自细胞外的刺激,包括电离辐射和氧化的侮辱,连同那些主要生产副产品的线粒体基质内的氧代谢通过电子传递链One hundred.]。三个不同的亚型SOD在哺乳动物识别和特征:铜-锌超氧化物歧化酶(铜/ ZnSOD;编码的sod1锰超氧化物歧化酶基因),(MnSOD;编码的sod2基因)和细胞外超氧化物歧化酶(ECSOD;编码的sod3基因)。这些形式的SOD表现出类似的功能,但其蛋白质结构特点,染色体定位、金属代数余子式要求,基因分布和细胞划分是截然不同的One hundred.]。
4.1.2。谷胱甘肽氧化酵素
谷胱甘肽过氧化物酶是一个家庭的通用名称的多个同功酶催化还原的H2O2水或有机氢过氧化物或相应的醇使用减少谷胱甘肽(GSH)作为电子供体(H2O2+ 2谷胱甘肽→GS-SG + 2 h2O)。在哺乳动物组织中,有四个主要selenium-dependent谷胱甘肽氧化物酶(GPX)和磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶,包括半胱氨酸代替硒代半胱氨酸的守恒的催化主题(101年]。GPX1主要定位在胶质细胞,GP活动的十倍高于神经元(101年]。
4.1.3。过氧化氢酶
过氧化氢酶是一个ferriheme-containing过氧化氢酶负责转换(但不是其它过氧化物)水(5]。在过氧化物酶体和局部也可能存在于细胞质和线粒体。它有一个小角色在低水平的过氧化氢生成,但是在较高的过氧化氢生产变得更加重要。
4.2。非酶的抗氧化剂
4.2.1。准备谷胱甘肽
中枢神经系统中主要的抗氧化剂,谷胱甘肽(GSH),是最丰富的小分子,细胞中非蛋白巯基(大脑中出现在毫克分子浓度)102年]。它由三肽的谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸反应硫醇基和特征γ谷酰基键。减少谷胱甘肽nonenzymatically可以直接与自由基,特别是超氧化物自由基、羟基自由基、一氧化氮、和碳自由基的清除。谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶能酶去除H2O2并维持谷胱甘肽减少状态(102年]。
4.2.2。维生素E
维生素E在中枢神经系统的作用还没有完全理解虽然是一种脂溶性分子具有抗氧化的功能。似乎中和过氧化的影响以及防止膜脂质过氧化作用。
承认
这项工作是支持的威康/ MRC帕金森病协会授予伦敦大学学院/离子;阿雅是帕金森英国高级研究员。资金支付开放获取出版费用本文提供的威康/ MRC帕金森病协会授予伦敦大学学院/离子。