文摘
氢分子对各种疾病的影响已经记录了63年疾病模型和人类疾病在过去四年半。大多数研究已经进行啮齿动物包括两个模型的帕金森症和阿尔茨海默病的三个模型。突出效果观察尤其是氧化stress-mediated疾病包括新生儿大脑缺氧;帕金森病;脊髓的缺血/再灌注心脏、肺、肝、肾、肠;移植肺、心脏、肾脏和肠道。六个人类疾病研究日期:糖尿病2型,代谢综合征,血液透析,炎症和线粒体肌病,脑干梗死、辐射引发的负面影响。然而,两个谜尚待解决。首先,没有剂量反应效果观察。啮齿动物和人类是可以少量的氢氢水喝,但明显影响。 Second, intestinal bacteria in humans and rodents produce a large amount of hydrogen, but an addition of a small amount of hydrogen exhibits marked effects. Further studies are required to elucidate molecular bases of prominent hydrogen effects and to determine the optimal frequency, amount, and method of hydrogen administration for each human disease.
1。介绍
氢分子(H2)是最小的气体分子由两个质子和两个电子。氢时可燃浓度是4 - 75%。然而,氢气是一种稳定的气体,只能反应与氧化自由基离子(•O−)和羟自由基(·OH)在水中反应速率常数较低(1]: •O的反应速率常数−•哦与其他分子的订单大多是109到1010米−1·年代−1,而与H210的顺序吗7米−1·年代−1。氢,然而,是一个小的分子可以很容易地消散在整个身体和细胞,并与其他分子氢的碰撞率预计会很高,这可能是能够克服低反应速率常数(2]。氢是不容易溶解在水中,100%的饱和氢水含有1.6 ppm或0.8毫米在室温下。
1995年,氢被首先应用于人类克服高压神经综合症在深海潜水3]。氢被用来减少氮(N2)的毒性和减少呼吸阻力的深海。2001年,被氢自由基清除活性,促使佳里布和他的同事们研究了氢分子的作用schistosomiasis-associated慢性肝脏炎症的小鼠模型(4]。老鼠放在一个室有70%氢气两周。的老鼠表现出减少纤维化,改善血流动力学,增加一氧化氮合酶(NOS)二活动,增加抗氧化剂酶活性,降低脂质过氧化水平,减少循环肿瘤坏死因子(TNF)——的水平。尽管氦气也产生一些保护作用在他们的模型中,氦气的影响没有重现在小鼠模型的肝脏缺血/再灌注损伤(5]。
2。氢的影响已报告63年疾病模型和人类疾病
氢研究的重大突破发生在大沢的氢分子和他的同事报道突出效果的大鼠模型脑梗死(2007年6月6]。老鼠受到左大脑中动脉闭塞。老鼠放在2 - 4%氢气室比控制显示梗死体积明显缩小。他们认为氢效果的具体清除羟自由基(•OH)的活性。他们还表明,氢过氧亚硝基(拾荒),但程度不一样。
正如前面已经审查(7,8),氢分子对各种疾病的影响已报告。疾病模型和人类疾病的总数为氢分子已经被证明是有效的达到63(表1)。每年的论文数量增加(图1)。在87篇论文中引用表121篇论文显示,与吸入氢气的产生影响,23日富氢水喝,27日与腹腔内政府或氢生理盐水的点滴输液,10为研究介质细胞或组织文化,与其他管理方法包括和6滴注法和透析的解决方案。此外,在87篇论文中,67篇论文显示,啮齿动物产生影响,7人,1只兔子,猪1,11在培养细胞或组织培养。
然而,两篇论文表明,氢是两个疾病模型(表无效2)。一个这样的疾病是中度到重度新生儿大脑缺氧9],虽然标志着氢气的影响[10,11和腹腔内氢生理盐水的政府12)对新生儿大脑缺氧在老鼠已报告(10,12)和猪(11]。我们经常观察到治疗干预是有效的温和的情况下已经严重的情况下,很少或没有影响和氢不太可能是一个例外。另一种疾病是肌肉停止使用萎缩(13]。虽然氧化应激参与发展的肌肉停止使用萎缩,氧化应激可能不是一个主要驱动因素导致萎缩,从而衰减的氢氧化应激可能无法表现出有益的影响。
氢分子曾被观察到的影响基本上在所有的组织和疾病包括大脑、脊髓,眼睛,耳朵,肺、心、肝、肾、胰腺、小肠、血管、肌肉、软骨、新陈代谢,围产期疾病和炎症/过敏。其中,显著影响观察缺血/再灌注障碍以及炎症性疾病。然而,有趣的是,只有三篇论文解决对癌症的影响。首先,氢分子引起的增长抑制人类HSC-4舌癌细胞和纤维肉瘤细胞ht - 1080但是没有妥协的增长正常人类的舌头epithelial-like细胞辩经(14]。第二,氢抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达,肿瘤血管生成的关键中介,在人肺腺癌A549细胞,介导细胞外的差别,对这些signal-regulated激酶(ERK) [15]。第三,氢气保护发展中辐射诱导的BALB / c小鼠胸腺淋巴瘤(16]。消除激进的氧物种氢应该减少引入体细胞突变的概率。癌症与其他疾病模型,研究只进行了细胞的两个三篇论文。氢是癌症发展可能产生有益的影响通过抑制体细胞突变,但影响肿瘤生长和入侵需要进一步详细分析。
3所示。影响氢分子在神经退行性疾病的动物模型
帕金森病是由多巴胺神经元的死亡中脑黑质pars紧凑的和是第二个最常见的神经退行性疾病后阿尔茨海默氏症。帕金森病是由两种机制:过度的氧化应激和异常ubiquitin-proteasome系统[17]。神经递质多巴胺,是一种prooxidant本身和多巴胺能细胞是注定要暴露于高浓度的激进的氧物种。不溶性的异常ubiquitin-proteasome系统也导致聚合-核蛋白在神经元胞体,导致神经细胞死亡。我们hemi-Parkinson的疾病大鼠模型stereotactically注射含有儿茶酚胺的神经毒素6-hydroxydopamine (6-OHDA)正确的纹状体18]。随意富氢水的政府开始前一周手术完全废除hemi-Parkinson的症状的发展。toxin-injected一边多巴胺神经元的数量减少到40.2%的控制方面,而氢减少治疗提高了83.0%。我们也开始给富氢水手术后三天,再hemi-Parkinson的症状是镇压,但不如那些观察到老鼠进行预处理。多巴胺神经元的数量toxin-injected一侧是76.3%的控制方面。进行预处理大鼠也牺牲了48小时毒素注射后,在纹状体和酪氨酸羟化酶活动,多巴胺神经元终止的地方,在氢和对照组下降。这表明氢没有直接去毒6-OHDA但对多巴胺能细胞的延迟保护作用。藤田和他的同事们还演示了一个类似的著名的富氢水注射对MPTP药物的效果——(1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine)诱导小鼠模型的帕金森病(19]。MPTP的神经毒素,块复杂我线粒体电子传递系统,导致帕金森病小鼠和人类。有趣的是,注射氢的浓度,用于MPTP药物老鼠只有0.08 ppm(5%饱和),这是第二个最低在所有试验发表日期啮齿动物和人类。有史以来最低的氢离子浓度测试是0.048 ppm接受血液透析的病人在透析解决方案(20.]。
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,特点是异常聚集β淀粉样蛋白(β)和τ,大骨料的可辨认的老年斑和神经原纤维缠结,分别为(21]。氢分子对阿尔茨海默病的影响在三种啮齿动物模型研究了。首先,经营着和他的同事做了一个痴呆的小鼠模型通过限制运动的老鼠一天10小时(22]。他们分析了通过被动回避学习认知功能,对象识别任务,莫里斯水迷宫和证明随意富氢水的管理有效地改善认知障碍。他们还表明,在齿状回神经扩散氢被恢复。其次,李和他的同事做了一个老鼠的阿尔茨海默病模型intracerebroventricular注入的β1-42 [23]。他们分析了认知功能的莫里斯水迷宫开放领域的任务,和电生理测量长期势差现象(LTP),发现腹腔内注射氢生理盐水的14天有效改善认知能力下降和LTP保存。同一个团队后报道,保护作用被抑制介导的异常激活摘要意思β、物和NFB (24]。第三,顾和他的同事使用senescence-accelerated鼠标应变(SAMP8)展品早期衰老症状包括在学习能力和记忆障碍(25]。随意富氢水30天的政府阻止认知能力下降,由莫里斯检查水迷宫。此外,随意氢的喝水18周显示海马神经退化的有效改进。
脑血管疾病是最常见的神经系统疾病的氢有突出效果。如上所述节2目前氢研究后爆发大沢报道,著名的影响2 - 4%氢为一只老鼠模型的左脑动脉阻塞(2007年6]。
除了帕金森症和阿尔茨海默病的神经退行性疾病,影响氢分子在八个其他大脑疾病已报告列出的类别下“大脑”和“围产期疾病”表1。大脑消耗大量的氧气和倾向于被暴露在大量的激进的氧物种特别是在病理条件下。氢分子因此可能发挥突出对脑部疾病有益的影响。
4所示。氢分子是六个人类疾病有效
在其它治疗方法,氢分子检测主要是对啮齿动物的影响但也在六个人类疾病研究。报道人类疾病包括糖尿病II型(26),代谢综合征(27)、血液透析(20.,28),炎症和线粒体肌病29日],脑干梗死[30.,对肝脏肿瘤的不良危害31日]。详细综述了这些研究。此外,目前帕金森病的治疗试验进展和展品良好的反应就我们所知,但细节尚未公布。
首先,Kajiyama和他的同事们进行了随机,双盲,安慰剂对照,交叉研究的糖尿病患者在30 II型患者和6个葡萄糖耐量(26]。患者要么消耗氢水或安慰剂的900毫升为8周,12周的洗脱期。他们测量13生物标志物来评估脂质和葡萄糖的新陈代谢在基线和治疗8周后氢。所有的生物都顺利地改变了氢,但发现统计学意义只有在提高电负性charge-modified低密度脂蛋白-胆固醇(低密度脂蛋白),密度小的低密度脂蛋白,尿8-isoprostanes。在四个六糖耐量受损患者,氢规范化口服葡萄糖耐量试验。缺乏统计学意义在他们的研究可能是由于患者和观察周期短。缺乏统计学意义,然而,也可能意味着不太突出的影响相比,在人类糖尿病啮齿动物模型(32,33]。
第二,地震区和同事进行非盲试验在20例潜在的代谢综合征(27]。富氢水是由放置在水中金属镁棒,这产生了0.55 - -0.65毫米氢水饱和度(70 - 80%)。参与者每天摄入1.5 - -2.0升的氢水对8周和显示尿增加39%超氧化物歧化酶(SOD),一种酶,这种酶催化超氧化物阴离子();减少43%的尿硫代巴比土酸活性物质(TBARS),脂质过氧化作用的标志;8%的增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇;总胆固醇、脂蛋白胆固醇下降了13%。天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平保持不变,而γ谷酰基转移酶(GGT)水平增加了24%,但仍在正常范围内。虽然没有双盲,安慰剂对照研究,改善生物标志物更比其他氢研究人类。本研究使用大量的水、氢氢的量可能是一个重要的决定因素。另外,过度水化可能阻止参与者过度进食。
第三,Nakayama和同事执行非盲安慰剂对照交叉试验的12届八个病人血液透析(28)和78届的开放性试验21患者血液透析(20.]。两项研究中,连续会话的血液透析富含氢透析方案减少透析前后的收缩压。在短期的研究中,等离子体methylguanidine显著下降。在长期的研究中,等离子体单核细胞化学引诱物蛋白1和髓过氧物酶显著下降。
第四,我们执行一个1.0升的开放性试验氢水每天12周在14个患者肌肉疾病,包括肌肉营养不良,多发性肌炎/皮肌炎、线粒体肌病,随机,双盲,安慰剂对照,交叉试验的0.5升的氢水或使脱氢每天8周在22个皮肌炎患者和线粒体肌病29日]。开放性试验,显著改善观察lactate-to-pyruvate率、空腹血糖、血清矩阵metalloproteinase-3 (MMP3)和甘油三酯。尤其是lactate-to-pyruvate比率,这是一个敏感的生物标志物对于受损线粒体电子传递系统,在线粒体肌病下降了28%。此外,MMP3代表活动的炎症,在皮肌炎下降了27%。在双盲试验中,显著改善观察到只有在线粒体肌病的血清乳酸,但lactate-to-pyruvate比线粒体肌病中MMP3皮肌炎也降低了。缺乏统计学意义与双盲研究可能是由于短观察期和较低的氢的开放性试验相比。
第五,康和他的同事们进行一项随机安慰剂对照研究,1.5 - -2.0升0.55 - -0.65毫米氢的水每天6周在49个病人接受放射治疗恶性肝肿瘤。氢过氧化氢镇压的总水平,血清抗氧化能力,维护和改善生活质量(QOL)的分数。特别是,氢有效地阻止了食欲不振。虽然患者被随机分配到氢和安慰剂组,研究不可能完全失明,因为氢生产金属镁棒,氢产生泡沫。
第六,小野和同事静脉注射氢以及药物不良反应,临床批准游离基清除剂,相比,8急性脑干梗死患者和MRI指数仅接受药物不良反应的患者(26日30.]。相对diffusion-weighted图像(rDWIs)、区域表观扩散系数(rADCs)及pseudonormalization rDWI和rADC都提高了输液的药物不良反应和氢结合。
没有不利影响的氢气记录在上述六个人类疾病。六种疾病中,最突出的效果观察与代谢综合征科目,每天摄入1.5 - -2.0升的氢水(27]。氢的水可能是一个关键参数,决定了临床结果。也有趣的脂质和葡萄糖的新陈代谢在三个研究和分析都显示良好的氢反应(26,27,29日]。
5。氢分子的基础作用
氢对各种疾病的影响归因于四个主要的分子机制:一个特定的清除羟基自由基的活性,清除过氧亚硝基的活动,基因表达的改变,信号调制的活动。四个机制并不是相互排斥的,他们中的一些人可能会与其他机制有关。
第一个氢分子机制确定为其特定的氢氧自由基清除活动(6]。的确,像8-OHdG氧化应激标志物,4-hydroxyl-2-nonenal (4-HNE),丙二醛(MDA)和硫代巴比土酸活性物质(TBARSs)减少检查病人和啮齿动物。氢呼气氢很容易消散,饮用水中能够保持人类和啮齿动物的身体在不到10分钟(未公开的数据)。然而,氢可以绑定到糖原,氢的停留时间延长后,大鼠肝脏食物摄入量(33]。问题仍然是如果老鼠和人类可以足够的氢,有效地进行不断生成羟基自由基在正常和疾病状态。
另一个氢效应的分子机制是其过氧亚硝基- ()清除活动(6]。虽然无法消除氢过氧亚硝基和氢氧自由基一样有效在体外(6),氢可以有效地减少一氧化氮,(没有)诱导生产硝基酪氨酸在啮齿动物34- - - - - -38]。没有是一个气体分子也产生治疗效果包括放松血管和抑制血小板聚集(39]。不,然而,也在较高的浓度,因为没有导致有毒介导的生产硝基酪氨酸,妥协蛋白质功能。的一部分,因此,氢的影响可能是由于减少生产硝基酪氨酸。
表达分析大鼠肝脏表明氢最小影响单个基因的表达水平在正常大鼠(40]。基因本体分析,然而,表明oxidoreduction-related基因调节。在啮齿动物的疾病模型,单个基因和蛋白质的表达进行了分析。在许多疾病模型,氢下调促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)——白介素- 1 (IL)β、il - 6、il - 12,干扰素(IFN),高机动组框1 (HMGB1) [4,23,24,36,41- - - - - -59]。氢也下调κB (NF核因素包括核因素B)、物和增殖细胞核抗原(PCNA) [24,44,50,55,60- - - - - -63年]。还也表达下调(10,55- - - - - -57,62年,64年,65年]。其他有趣的分子研究到目前为止包括血管内皮生长因子(VEGF) [15];MMP2和MMP934];脑利钠肽(48];intercellular-adhesion-molecule-1 (ICAM-1)和髓过氧化物酶(36];b细胞淋巴瘤2 (Bcl2)和Bcl2-associated X蛋白(巴克斯)60];MMP3和MMP1338];环氧合酶2 (cox - 2),神经元一氧化氮合酶(nNOS)和连接素30 - 4366年];电离钙结合衔接分子1 (Iba1) [52];成纤维细胞生长因子21 (FGF21) [33]。然而,大多数分子可能是乘客,由氢其次改变政府,和一些可能影响氢的直接目标,在未来需要确认。
使用老鼠RBL-2H3肥大细胞,我们证明了氢变弱的磷酸化FcεRI-associated林恩及其下游信号分子(64年]。林恩的磷酸化又受下游信号分子的信号转导通路,使一个循环,我们不能确定氢的具体目标。我们的研究也表明,氢改善一个immediate-type过敏反应不是自由基清除活性,而是直接调制信号通路(年代)。此外,利用小鼠RAW264巨噬细胞细胞,我们证明了氢减少有限合伙人/干扰素全身没有生产(67年]。我们发现氢抑制磷酸化ASK1及其下游信号分子,p38激酶地图,物,和我B在不影响ROS NADPH氧化酶的生产。这两项研究指出,认为是一种气态的氢信号调制器。更多的动物和细胞模型预计将探索确认氢信号调制器产生有益的效果。
6。谜氢的影响
两个谜团有待解决氢的影响。首先,没有观察到剂量反应氢的影响。氢被管理的动物和人类的形式的氢气,富氢水、氢盐,滴注法、透析方案(表1)。假设一个60公斤的人喝1000毫升的饱和氢水(每天1.6 ppm或0.8毫米),0.8更易与氢是每天身体消耗的,这将产生氢离子的浓度为0.8更易/(60公斤×60%)= 0.022毫米(2.8%饱和= 0.022毫米/ 0.8毫米)。氢大多消失在10分钟的耗散呼气(未发表的数据),一个人面对2.8%氢只有10分钟。另一方面,当一个人2%氢环境中放置24小时,身体水将成为2%饱和度(0.016毫米)。即使我们假设喝水氢氢离子的浓度是相同的10分钟,曲线下面积的氢水和2%氢气是0.022毫米×1/6小时和0.016毫米×24小时,分别。因此,氢的量由2%氢气应该104多倍,由氢喝水。此外,动物和患者通常不能100%饱和氢喝水。如果氢离子的浓度是72%的饱和水平,峰值浓度氢气通过氢喝水和2%应该是相同的(0.022毫米×72% = 0.016毫米)。然而,氢水一样有效,有时更有效,氢气。此外,口服氢可以很容易地分布在胃、肠、肝、心脏和肺,但主要是在呼气。 Thus, hydrogen concentrations in the arteries are predicted to be very low. Nevertheless, marked hydrogen effects are observed in the brain, spinal cord, kidney, pancreas muscle, and cartilage, where hydrogen is carried via arteries.
第二个谜是肠生产氢气的啮齿动物和人类。虽然没有哺乳动物细胞可以从内部产生氢,氢是由肠道细菌携带氢化酶在啮齿动物和人类。我们人类是能够使最多12升的氢在我们肠道(68年,69年]。Specific-pathogen-free (SPF)动物不同于无菌动物和携带肠道细菌产生氢气。氢被水或气体的量远小于由肠道细菌,但体内注射氢演示了一个突出的效果。小鼠模型的伴刀豆球蛋白A-induced肝炎、Kajiya和他的同事们杀死肠道细菌抗生素的处方鸡尾酒(43]。消除肠道氢肝炎恶化。hydrogenase-negative应变的赔偿大肠杆菌没有影响,而hydrogenase-positive拉伤的大肠杆菌改善肝炎。这是唯一的报告,解决了一个有益的肠道细菌的影响,没有人研究报道。Kajiya富氢水和他的同事们还表明,饮酒比hydrogenase-positive细菌的赔偿更有效。如果肠道氢一样有效的其他管理方法,我们可以很容易地增加体内的氢浓度葡糖苷酶抑制剂,阿卡波糖(70年),咖喱的成分,姜黄(71年时),或合成二糖、乳果糖(68年,72年,73年]。肠道细菌从而需要解决的谜。
7所示。摘要和结论
氢的影响已报告63年疾病模型和人类疾病(表1)。只有两种疾病的脑梗死和分析了代谢综合征在啮齿动物和人类。缺乏任何副作用的氢使临床研究甚至在动物研究的缺失。其他一些人类研究包括帕金森病目前进展,并承诺对氢气的影响预计将出现许多其他人类疾病。我们还必须详细阐明分子基地氢的影响。
8。添加在证明
我们最近报道的证据表明,氢分子没有剂量反应效果在帕金森病大鼠模型74年]。
确认
工作表现在作者的实验室被补助金支持从下边了,日本MHLW爱知的重点研究项目。