核和线粒体DNA修复选择真核系统老化模型

文摘

知识的不同机制老化过程增加了指数在过去的几十年。这一事实的基本机制参与衰老被认为是普遍允许使用不同的模型系统,从最简单的真核细胞如真菌或人类最复杂的有机体,如老鼠。随着我们知识的老化机制的模型系统的增加,我们理解人类衰老和潜在的干预,我们可以方法大幅上升。之间的不同的机制涉及老化过程中,DNA修复的过程已被建议发挥重要作用。在这里,我们审查的最新调查支持这些机制在衰老过程中的作用,强调如何有益使用不同的模型系统。我们将讨论如何人类遗传研究以及一些调查哺乳动物模型和简单的真核生物有助于更好地理解衰老的DNA修复机制的参与。

1。介绍

我们的细胞不断暴露于内生和外生代理,从而诱导损伤细胞大分子如DNA, RNA,蛋白质和脂质。这个伤害的来源包括范围广泛的代理,如工业化学品和燃烧的产品出现在我们的环境中,来自太阳的紫外线辐射,内源性代谢副产品。受损的脂质和蛋白质相比,破坏DNA,细胞携带的遗传信息,不能被取代。因此,DNA损伤的形成有深远的影响对基因组稳定由于这些病变的作用对聚合酶忠诚与持续。自发反应,水解等DNA损伤的主要来源。他们可以导致DNA脱氨基基地和步行不能的网站。另一个非常重要的内源性DNA损伤,氧化DNA损伤,是由活性氧(ROS),不断形成的结果正常的有氧代谢在线粒体呼吸也通过炎症反应。ROS也可以由许多外部因素包括紫外线和电离辐射和化学诱变剂。DNA修复机制已经进化到删除所有DNA损伤的多数,但如果这些机制不够有效,它将导致DNA损伤积累,这可能会导致基因突变和细胞功能障碍。由于近距离内的线粒体DNA线粒体膜,线粒体基因组是更多地暴露于ROS比核DNA,因此也更有可能体验到DNA损伤。 Thus, the mitochondrial free radical theory of aging [1]假定生物时代由于DNA损伤的积累和线粒体DNA的突变,最终导致线粒体和细胞功能障碍。本文探索了一些最近的研究已经完成为了发现DNA损伤之间的关系,DNA修复机制,和衰老过程,强调了使用真核模型系统的研究领域。

2。DNA损伤和衰老

在各种各样的DNA损伤,8-oxo-deoxyguanosine (8 oxog)已经收到了大量的关注由于其诱变和由于其积累和可能的相关性癌症的病理过程,退化性疾病和衰老。然而,越来越多的研究还包括其他类型的DNA损伤。大量研究报告测量核和线粒体DNA的DNA损伤组织年轻和年老的生物,与变量的结果。虽然存在争议,但谨慎的一些研究显示,随着年龄增长8 oxog积累。因此,在最近的一项研究氮化镓和同事使用一个敏感质/ MS方法证明8 oxog随着年龄的增加在许多不同的鼠标组织DNA,与大脑最大的年龄相关性增加(2]。同样地,这是在另一个最近的研究表明,DNA氧化损伤8,5′-cyclopurine-2′-deoxynucleoside积累随着年龄的增长在鼠标(组织特定的方式3]。使用高效液相chromatography-electrochemical-detector李和同事显示8 oxog DNA水平之间的正相关和年龄在人体胃组织4]。重要的是,哈德逊和同事已经表明,8 oxog随着年龄增加三倍的老鼠心脏的线粒体DNA (5)和其他一些研究已经报告了类似的结果线粒体的其他组织,包括postmitotic组织(了6])。

旁边接触内源性活性氧,例如皮肤细胞的DNA也可能严重暴露于环境因素如紫外线辐照,由于太阳曝光。Photodamage导致胸腺嘧啶二聚体,6 - 4 photoproducts, ROS损伤基因组DNA和产生突变的编码或监管关键基因的DNA序列。保护重复DNA序列在染色体末端的端粒,都不成比例地受到紫外线和ROS,由于他们的大比例的目标TT和G基地而整个染色体。这种损害是假定破坏,即循环,公开TTAGGG过剩,促进老化(了7])。紫外线辐射产生的ROS也可以激活细胞表面受体,最终导致减少了真皮基质的形成。真皮成纤维细胞,紫外线照射诱导线粒体DNA缺失,导致受损的线粒体蛋白质的合成,进一步增加了活性氧(ROS),和减少细胞产生能量的能力。

流行病学研究表明,吸烟是皮肤老化的另一个重要的环境因素。接触烟草烟雾会导致DNA单链断裂,芳香物,和氧化损伤DNA,染色体畸变和微核(综述(8])。ROS在烟草烟雾也会增加基质金属蛋白酶的表达,和酶水平升高是建议导致皮肤的胶原蛋白和弹性纤维的降解(9]。最后,DNA双链断裂造成严重问题的DNA损伤的细胞,这种似乎也随着年龄的增加在不同组织(10,11]。

3所示。核和线粒体DNA修复途径

由于DNA损伤的严重后果可能对细胞功能和生存,积累不同的DNA修复途径进化为了防止它。DNA修复途径主要在细胞核被调查;然而,一些已知的途径也被线粒体(图中描述1)。

3.1。核苷酸切除修复(尼珥)

在核DNA,尼珥机制可以消除许多类型的螺旋扭曲和笨重的病变。此外,尼珥是中央对DNA的修复交叉连接。短暂,尼珥通路包括损伤识别,开放DNA螺旋切口损伤周围的核苷酸,填缝复制和结扎。尼珥和不同的检测方式有两个subpathways病变:全球基因组转录(GG)尼珥和耦合(TC)尼珥。

尼珥的损伤识别是通过多个蛋白质的顺序动作。为GG-NER扰动被着色性干皮病互补碱基配对的C组(XPC)蛋白在复杂与人类同系物Rad23B (hHR23B)蛋白质,由许多研究是第一个显示蛋白质因子到达病变,它确保广泛的底物特异性。此外,UV-damaged dna结合蛋白(UV-DDB)识别特定类型的病变,如UV-induced photoproducts,从而招募XPC和扩展的底物特异性12]。TC-NER,损伤识别被认为是造成堵塞的转录RNA聚合酶II受损的DNA模板。TC-NER然后由安乐乡综合症互补B组(CSB)蛋白质,之后紧接着CSA基因产物。GG-NER和TC-NER,损伤识别的步骤是招募TFIIH紧随其后。XPB和XPD解旋酶从10-subunit TFIIH复杂解除病灶周围的DNA。最初的开放复杂的由XPG稳定,XPA,验证病变,狙击枪,单链DNA结合相反的完好无损。structure-specific的内切酶XPG和ERCC1 / XPF裂开3′,5′的病变,分别。结果/核苷酸片段,包含病变、删除和剩下的长串差距由复制机制和生成的尼克密封连接酶我或连接酶III (13,14]。尼珥似乎并没有发生在线粒体(了15])。

3.2。基本切除修复(BER)

误码率通路负责广泛的DNA的修复基加合物。系统发生在细胞核和线粒体,因此主监护人对内生派生时在细胞核和线粒体DNA损伤(16,17]。因此,误码率途径是非常重要的维持基因组稳定18]。简介中所描述的,一个最著名的老化理论,衰老的线粒体自由基理论,指出自由基生成在线粒体参与的内在老化过程中,主要是由于氧化损伤的积累和派生mtDNA突变19,20.]。方方面面的相关性机制凸显了在酵母和动物模型的研究报道,缺陷的误码率酶缩短时间寿命,与老化或衰老相关疾病有关21,22]。

短暂,误码率通路是由删除修改基础lesion-specific mono -或双官能DNA糖基化酶,这让apurinic / apyrimidinic网站网站(美联社)。美联社网站切入通过AP 1核酸内切酶(APE1)生成单链断裂(下面)。结束下面的处理是必要的,因为它们包含阻塞性3′,5′末端,这是由聚合酶β(波尔β)、APE1或多核苷酸激酶3′磷酸酶(PNKP)根据特定的终点站。完成系统通路是由两种subpathways: short-patch误码率或long-patch BER (23]。在细胞核,short-patch误码率通路的最后步骤包括单核苷酸的差异波尔的填充β脚手架蛋白XRCC1的帮助下,随后通过连接酶3结扎α。long-patch误码率通路,一个或两个聚合酶(波尔β和波尔δ/ε核苷酸差距2 - 13)填写额外的蛋白质的帮助下(PCNA, RFC, Fen1)由连接酶。最近,其次是结扎subpathways都被描述发生在线粒体(24,25]。在线粒体中,只有聚合酶负责填缝的聚合酶γ(波尔γ)(综述(18])。

3.3。错配修复(MMR)

不匹配的核苷酸导致基因组不稳定性和时生成错误的DNA聚合酶摆脱或校对活动,例如,聚合酶滑移发生在重复序列。MMR通路以前认为只发生在细胞核,但一些报道指出某种形式的线粒体MMR活动(了15])。短暂、真核生物核MMR途径可分为连续四个步骤。(我)不匹配的识别和绑定MSH2-MSH6或MSH2-MSH3 heterodimeric atp酶复杂。MSH2-MSH6优先识别base-base不匹配和insertion-deletion循环1 - 2的核苷酸而MSH2-MSH3偏爱大insertion-deletion循环。的mismatch-bound MSH2-MSH6(或MSH2-MSH3)复杂的新兵MLH1-PMS2复杂,以形成一个三元复杂。增殖细胞核抗原(PCNA)夹新兵MMR蛋白质复制叉,而夹装载机复制因子C (RFC)加载PCNA。strand-specific尼克或差距,可以居住5′和3′不匹配,就足以直接修复5′和3′导演MMR,分别。(2)切除是由核酸外切酶EXO1两3′,5′导演MMR。区域规划与保护结合单链DNA在切除和促进以下DNA修复合成。(3)修复合成由Pol准确执行δ。(iv)结扎后剩余的缺口DNA合成是由连接酶(了26])。MMR蛋白在酵母和珊瑚线粒体已确定,但MMR复合体,我们知道他们离原子核,尚未发现在人类线粒体。尽管如此,人类线粒体似乎错配修复活动,其中包括蛋白质与核MMR截然不同。这些蛋白质之一是修复因子YB-1 [27]。

3.4。重组修复

DNA双链断裂(双边带)是一些最危险的DNA损伤,因为它们会导致基因组重组。争端解决机构修复通路是由几个磷酸化事件、双边带形成后立即开始,大量的组蛋白蛋白质磷酸化H2AX (γH2AX)和积聚在打破周围的染色质(28,29日]。一些双边带损伤反应蛋白质积聚在焦点在双边带和发送信号通过信号转换器一组下游效应器,影响事件像DNA修复,细胞周期检查点,端粒维护和转录。两个主要机制存在修复双边带:同源重组修复(嗯)和nonhomologous加入(NHEJ)结束。两个主要的双边带修复途径之间的主要区别是容易出错的本质NHEJ与错误嗯。争端解决机构之间的平衡修复途径不同物种间,细胞,在细胞周期的各个阶段(30.]。

NHEJ通路发生在整个细胞周期,而嗯修复双边带的年代和G2期细胞周期(31日]。承认双边带在执行NHEJ Ku70/80异质二聚体,也招募DNA PKcs形成DNA PK复杂的两岸争端解决机构(32,33]。DNA的DNA处理结束后跟自身磷酸化PKcs调节最后结扎(34]。嗯在修复双边带姐妹染色单体使用同源序列,特别是那些在倒塌的复制叉。磷酸化的BRCA1(通过ATM、ATR和相关的)调节MRN结束流程。然后3′ssDNA注定战结束,以下几个磷酸化步骤和行动不同的酶(Rad52、BRCA2和CDKs), 3′ssDNA注定要结束Rad51形成核蛋白灯丝侵入的同源序列。入侵和互补链扩展和修复所有中间体之后,嗯通路是终止。双边带被认为有助于mtDNA重组期间观察到的老化(35]。尽管一些报道指出线粒体生物模型(酵母和重组修复黑腹果蝇)[36- - - - - -38),我们对哺乳动物mtDNA重组仍然是有限的(了39])。

4所示。人类的衰老和单核苷酸在相关基因多态性DNA修复机制

遗传因素对长寿的参与调查了使用双群体遗传研究。遗传是有价值的对于识别的概念,扩展个体遗传差异导致观察到的特定特征的个体差异研究人群(40]。数的遗传研究表明,加性遗传因素占四分之一到三分之一的人类寿命的变化(41- - - - - -43]。因此,流行病学遗传学家一直在寻找基因长寿,和最近的人口研究调查相关的众多单核苷酸多态性(snp)与长寿为了识别长寿基因。一个基因已经被描述强烈与长寿forkhead框O3A (FOXO3) [44,45),这是一个转录因子参与细胞凋亡和保护从氧化应激46]。此外,FOXO3调节压力的抵抗细胞通过促进受损DNA的修复(47]。

相似的研究与其他基因导致的结论是,它可能会识别基因变异影响寿命,激发人类遗传学家调查不同的候选基因可能参与人类的寿命。维护相关基因的DNA稳定性候选基因。

最初的发现是通过分析单个或几个选定的候选基因的单核苷酸多态性。人类的核酸外切酶1 (EXO1)基因被确定为一个潜在的长寿候选基因通过调查单核苷酸多态性在大约400德国和法国的百岁老人48]。EXO1 5′3′核酸外切酶参与MMR和同源重组49]。有趣的是,EXO1也与WRN蛋白相互作用。稍后将更详细地描述,WRN蛋白质对维持基因组稳定至关重要(50]。此外,协会研究snpWRN基因建议WRN多态性之间的关联、长寿和与年龄有关的疾病在墨西哥和芬兰的人口51]。因此,WRN建议是一个长寿的候选基因。抗氧化剂酶超氧化物歧化酶(SOD1和SOD2)负责将超氧化物自由基,这是有害大分子和氧气和过氧化氢。的变化SOD1和SOD2被证明影响人类长寿,因此还建议作为长寿的候选基因(52]。

尽管一些研究表明中央DNA修复和抗氧化剂长寿基因作为候选基因,已经难以复制的独立研究人群的这些发现。因此,普遍长寿多态性的识别是一项艰巨的任务,因为长寿的基因似乎极其复杂。

现在普遍认为,复杂的特征,如长寿,是由许多基因影响小,结果从单个SNP分析提供有限的生物的见解。而不是单一的单核苷酸多态性分析,最近的研究调查综合效应的一群单核苷酸多态性位于基因在同一生物通路。连续的人类基因组单体型图计划(53),标记SNP的方法被认为是一种更好的方法比调查一些基因变异,因为整个基因中最常见的基因变异。最全面的研究大量长寿候选人变化日期已经确定了新颖的单核苷酸多态性与人类寿命(54]。通过病例对照设计,其中包括1089名长寿老人和736中年,丹麦人,Soerensen和同事调查了几个罕见的等位基因变异基因DNA代谢,如误码率基因(NTHL1,波尔β,WRN)和双边带修复基因(RAD52,H2AFX,XRCC5,和WRN)。通过纵向研究的方法,单核苷酸多态性位于基因编码DNA修复和抗氧化基因产物被确定与长寿(54]。罕见的等位基因变异一种、参与MMRXRCC5参与双边带修复,以及罕见的等位基因变异XDH和TXNRD1,赞成和抗氧化酶,是有利的,而罕见的等位基因变异的存在H2AFX相关,核小体的形成和DNA损伤信号,出现不利的长寿。一起,研究表明新的候选人变化对人类长寿位于pro - /抗氧化剂,DNA损伤信号和DNA修复基因,并强调功能的重要性的研究这些新提出的候选人变异的分子效应(54]。

增加人类白细胞端粒长度与长寿有关(55,降低白细胞端粒长度与死亡率增加有关(56]。端粒末端,T-loops形成稳定端粒区域,防止末端被认为是由DNA修复蛋白DNA断裂。shelterin复杂T-loop一起,保护端粒(57]。缺乏T-loops将允许NHEJ端粒的结束,导致染色体融合。端粒长度是由端粒酶和相关因素(58]。最近的研究调查之间的关联端粒长度和端粒酶和shelterin基因单核苷酸多态性(55,59- - - - - -62年]。最有前途的结果与已报告,TERC和叔基因;有趣的是两个研究也描述之间的关联叔和,TERC基因和人类长寿55,61年]。

5。年龄规定在人类DNA修复人口研究

先前的研究调查SSBR的外周血单核细胞(PBMCs)从不同的捐赠者显示轻微或没有影响的年龄(岁63年- - - - - -66年];然而,内生SSBs水平明显高于被发现在老67年- - - - - -69年]。NHEJ功能的下降与年龄相关的脑组织被建议从动物研究70年,71年]。符合这些结果,PBMCs从老年人类显示减少核本地化和DNA结合的NHEJ特定Ku70/80复杂而PBMCs从年轻的人类72年]。在另一项研究中,PMBCs显示Ku70水平的下降与年龄相关的(73年),不同的研究报告水平下降的Ku80随着年龄(74年]。使用宿主细胞活化试验,魏和同事发现人类尼珥能力PMBCs每年下降约0.6% (75年]。这些研究表明生物DNA修复的变化随着年龄的增长,而强大的功能研究是失踪。

6。动物模型作为一种有用的方法人类的衰老

如前所述,DNA修复途径进化出了重要的系统维护稳定的DNA和细胞生存。在DNA修复途径主要有高度保守的蛋白质(76年,77年),这种高度的保护表明DNA修复途径基本机制在细胞的生存。观察到其他DNA修复途径,许多系统通路中的基因是高度保守的从细菌到人类(78年- - - - - -80年]。

因为衰老机制提出了通用的(81年),动物模型已经成为一个优秀的工具进行调查所涉及的分子机制在人类衰老过程,包括DNA修复途径。动物模型的主要优点之一是,他们中的大多数已相对较短的寿命,转基因是可能的。随着哺乳动物模型,老化的研究和DNA代谢包括单细胞生物,多细胞真核生物等d .腹,秀丽隐杆线虫,(82年- - - - - -85年),或丝状真菌柄孢壳菌属anserina(80年,86年]。调查在这些模型做出了显著贡献的理解DNA修复机制的作用在人类衰老过程,特别是发生在线粒体。

第一个研究使用哺乳动物模型为研究衰老和DNA修复机制之间的关系是由哈特和Setlow87年]。他们调查了成纤维细胞的修复紫外线诱导的DNA损伤不同的哺乳动物的物种,报道称,DNA修复活动潜在的最大寿命指数呈现负相关(MLSP) [87年]。在最近的类似调查秀丽隐杆线虫菌株表现出不同的寿命,长寿的菌株表现出更高的利率比野生型线虫(UV-induced DNA损伤修复83年]。比较研究使用不同的哺乳动物物种也被使用为了调查机制和MLSP相关性误码率。布朗和斯图尔特报道没有相关性,当哺乳动物的真皮成纤维细胞(核系统活动进行了分析88年]。到目前为止,没有进行调查分析线粒体数量和MLSP之间的相关性。

编译证据支持,在老化误码能力发生变化,与年龄相关的缺陷在这些机制在细胞功能和生存起着重要的作用,尤其是在postmitotic组织。如前所述,mtbe通路中高度保守的哺乳动物的物种,和老鼠被广泛用于调查mtbe在衰老过程中的作用。线粒体数量能力被描述瀑特异性,与大脑的组织能力最低的(89年]。各种研究调查的作用线粒体数量的变化与年龄相关的功能下降,显示组织特定的与年龄相关的变化。尽管一些研究观察mtbe的减少与衰老大鼠肝线粒体(90年在小鼠线粒体),大多数的调查从肝和心脏组织报道APE1活动的增加和增加在衰老过程中DNA糖基化酶的活动或没有变化(91年- - - - - -93年]。另一方面,一般的DNA糖基化酶活性下降已经观察到在大鼠大脑皮质线粒体(94年和老鼠95年,96年]。这些结果支持了这样的观点,即mtbe起着至关重要的作用在维护中枢神经系统老化(97年]。我们有报道各种老鼠大脑区域之间的显著差异在mtbe在衰老。因此,我们发现,在皮质线粒体DNA糖基化酶活动达到中年之后,在老年龄显著下降。然而,只有微小的变化观察海马线粒体在整个寿命的动物。美联社线粒体酶活性增加在古老的动物在这两个大脑区域(96年]。描述的和小脑皮质区域积累少mtDNA损伤与衰老和抗氧化应激条件(98年- - - - - -One hundred.]。有趣的是,这些地区显示误码能力高于海马体,被认为是更脆弱的大脑区域(98年,99年]。最近的一项调查也支持mtbe的相关性在大脑衰老和强调了中枢神经系统异质性的重要性在这些过程中,由于老年性大脑mtbe的下降似乎特别发生在突触(101年]。虽然调查mtbe在人类是稀缺的,结果在线粒体,核,或总BER从中枢神经系统细胞培养,甚至后期神经人体组织表明,老鼠研究的结果可以被转移到人类。因此,增加Ogg1活动后从寡树突胶质细胞线粒体靶向hOGG1进入线粒体增加细胞生存和防止induced-oxidative压力(102年]。此外,斯曼和同事报告说,一个总数量大幅下降发生在老年痴呆症患者的皮层区域103年]。Postmitotic组织是专门在老化的影响,和一个年龄下降也报告了mtbe在骨骼肌104年),已建议为老年性sarcopenia作出贡献。研究衰老模型p . anserina也表明,衰老与线粒体数量减少(80年),可能导致观察到的mtDNA真菌(岁的不稳定105年]。

研究的一个重要方法的作用DNA修复衰老过程中的几个敲除小鼠(KO)的发展。其中,这些模型中缺乏必要的酶系统途径导致胚胎杀伤力,如APE1或波尔β或连接酶III (106年- - - - - -108年),揭示这些酶在细胞生存的重要性。自DNA糖基化酶有一定等级的重叠的活动,KO小鼠对这些酶通常导致高浓度的DNA损伤,但没有明显的衰老表型,尽管一些KO小鼠显示更高的癌症发病率(109年- - - - - -111年]。

老鼠突变Ku70或Ku80蛋白质参与修复双边带,显示早期衰老表型(112年),因此一个有趣的模型为研究NHEJ在衰老的作用。Ercc1和Xpf突变小鼠,尼珥和交联修复的缺陷,显示减少寿命和广泛的aging-associated变化在早期,因此提供了另一个有价值的模型为研究DNA修复机制的作用在老化113年]。老鼠携带特定XPD点突变中发现几个病人患有trichothiodystrophy(运输大亨)概括人类疾病在很大程度上,但除了他们显示病理符合加速老化(了114年])。

鼠标模型在过去的十年中,线粒体突变老鼠,似乎是一个有趣的模型研究致病mtDNA突变积累和衰老之间的联系,和mtbe可能在这个过程中扮演的角色(115年,116年]。此外,这一代的敲入小鼠表达校对工作缺乏波尔γ,但守恒的复制功能,被一些作者认为是一个重要的支持加速mtDNA突变率增加导致老化速率(117年,118年]。在不同组织的小鼠模型,mtDNA点突变以及mtDNA删除积累以更高的速度比野生型小鼠(115年,116年]。然而,无论是mtDNA缺失或点突变的积累推动过早衰老表型和讨论的确切机制仍119年,120年]。

一些动物模型也被使用为了研究DNA修复机制的作用与年龄相关的疾病,主要是与年龄相关的神经退行性疾病。因此,创建了不同的老鼠模型试图阐明潜在的分子机制等障碍的阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),或亨廷顿氏舞蹈症(HD),其中一些被用来研究DNA修复这些障碍的潜在作用[14,121年]。调查与年龄有关的神经退行性疾病对人类通常局限于后期组织样本;因此,动物模型的疾病非常有价值。然而,动物模型中观察到的结果并不总是在人类发现的基因相匹配。例如,虽然一般的误码率下降被描述在AD患者后期皮质组织(103年),没有观察到的误码率变化机制的调查已经完成了应用程序和3 xtgad小鼠模型(101年,122年]。有趣的是,这些特定的模型,与人类不同的是,不显示神经退化——尽管两淀粉β斑块和神经纤维缠结积累。两个成熟的小鼠模型对高清相关的DNA修复机制和疾病的进展。而调查HdhQ111上敲入小鼠支持错配修复蛋白的作用在高清123年,124年),研究R6/1老鼠显示系统酶的贡献,尤其是OGG1 CAG在体细胞的扩张,发生在HD (121年]。最近的一份报告表明,公务员事务局也可能参与促进高清(CAG重复扩张125年,126年]。

7所示。早衰症状

最后,人类老化的另一个重要的方法是基因遗传的早衰症状的研究。等症状已经广泛使用的有价值的工具,在理解正常的衰老过程(127年]。与年龄相关的神经退行性疾病,人体组织的调查这些综合症是有限的,由于几乎没有可用的组织样本。因此,研究小鼠模型,建立了人类细胞系的关键理解机制的早衰症状而且增加了对人类正常的衰老过程的理解。DNA修复缺陷疾病安乐乡综合征(CS),这是一个节段早衰症,与严重的发育缺陷和神经退化。虽然转录耦合尼珥(TC-NER)是一个杰出的DNA修复途径的影响在这个综合症,越来越多的调查表明,数量也是影响(128年]。在过去的年里,调查已进行CS的不同模型,特别是在CSB的模型,极大地改善我们的知识关于这个综合症和若干角色,CSB蛋白质在细胞基因组稳定性和生存。随着TC-NER变化、缺陷修复的8 oxog最初报道在整个细胞提取物(129年)和从哺乳动物CSB-deficient线粒体细胞(130年]。此外,CSB似乎发挥了作用一般线粒体维护(131年]。按照CSB蛋白,这被认为是目前只在细胞核,在最近的研究里它又显示出它定位线粒体(132年]。这个调查表明CSB蛋白质起着直接作用在mtbe protein-DNA复合物的蛋白质相互作用和稳定误码率与内在关联mtDNA修复发生时线粒体膜。此外,它最近报道,CSB-deficient细胞显示更高的受损的线粒体自由基的生产和积累在一起改变线粒体自噬(133年]。因此,作者认为CSB可能充当mtDNA损坏传感器,诱导线粒体自噬对压力的反应。

沃纳综合症(WS)是另一个基因遗传性早衰症,已经研究了强烈的对受影响的基因产物的分子作用,WRN。综合征的特点是过早老龄化和稀疏的头发,白内障、糖尿病、骨质疏松症和其他一些典型的与年龄有关的缺陷。影响WRN蛋白属于所谓的RecQ解旋酶和直接同源等各种生物的存在酿酒酵母,粟酒裂殖酵母,秀丽隐杆线虫,非洲爪蟾蜍光滑的(综述[134年])。基于细胞和生化研究WRN-deficient细胞系,WRN蛋白在DNA修复建议有多个角色。因此,蛋白质与几个DNA修复蛋白相互作用,涉及方方面面,NHEJ或HHR。这是在协议与WS细胞表型,如nonhomologous染色体显示交流和大型染色体缺失,由于缺乏DSBR [135年),和积累,例如,Fapy病变,引起活性氧(136年]。

总之越来越多的证据表明,DNA修复机制参与衰老过程。额外使用各种模型系统的研究将帮助我们获得一个更好的理解这些协会之间的功能关系。

作者的贡献

所有作者同样对本文亦有贡献。

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