文摘
氧化应激和线粒体功能障碍与神经退行性疾病的发病机制,后者前临床症状的出现。能量衰竭导致线粒体功能障碍进一步阻碍大脑功能,需要大量的能量。Schisandrin B(原理图B),一个活性成分分离五味子,已被证明负担广义组织免受氧化损伤在不同的器官,包括大脑、实验动物。最近的实验结果进一步表明,原理图B可以保护神经细胞免受氧化的挑战,可能通过维持细胞氧化还原内稳态激效剂和mitoenergetic神经元细胞的能力。原理图B的联合行动提供了一个有前途的前景可能预防或延缓神经退行性疾病的发病以及增强大脑健康。
1。线粒体功能障碍和Mitoenergetic失败的作用与年龄相关的神经退行性疾病的发展
虽然与年龄相关的神经退行性疾病的病因和多因子的不同,线粒体功能障碍已被公认为一个共同的因素在这些疾病的发病机理1,2]。最常见的机械特性与年龄相关的神经退行性疾病涉及mitochondrial-derived自由基生成和(即觉的存在状态。细胞能量的赤字),结果从线粒体功能障碍3- - - - - -6]。
大脑是严重依赖能源供应为了维持感应等各种神经过程动作电位和神经传递,(7]。在这方面,线粒体产生大约90%的所需的能量通过氧化磷酸化、电子传递过程中不可避免地导致活性氧(ROS)生成(8]。因此,而线粒体ATP生成的网站,也是一个重要来源的活性氧,如过氧化氢(H2O2)和超氧化物阴离子()[9]。线粒体的功能损伤,导致过多的活性氧产量和mitoenergetic失败,可能导致微妙的神经细胞病理改变。在这方面,畸变的细胞器参与细胞能量已经涉及40多个不同病理条件下(10]。
证据表明,线粒体ROS-induced氧化应激参与了神经退行性疾病的发病机理2,11,12]。线粒体功能障碍涉及电子传递链(等)失败和ROS-mediated细胞损伤是常见的阿尔茨海默病(AD)的特点,帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (13- - - - - -16]。活性氧可以通过随机氧化损害损害细胞基本细胞组件包括DNA、蛋白质和脂类。大脑氧化应激的高敏感性主要是由于抗氧化酶的相对缺乏,如超氧化物歧化酶(SOD)、Se-glutathione过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)和过氧化氢酶(CAT)组织(17,18]。此外,大脑线粒体氧化损伤非常敏感和显示缓慢的流动率;线粒体功能失调的积累,因此,可以进一步加重脑组织的氧化应激(19]。
除了作为细胞的能量来源的脑组织,线粒体也发挥了至关重要的作用在其他重要的细胞过程,包括中间代谢,钙稳态,通过一代的细胞内信号传导,细胞凋亡细胞内氧化剂如H2O2(9]。Mitochondria-derived ROS能够影响整个细胞和线粒体功能通过改变谷胱甘肽氧化还原状态和/或翻译后修饰的蛋白质结构和功能通过氧化过程(20.,21]。Redox-sensitive信号通路,如糖原合酶激酶(GSK)胰岛素信号,C-Jun-NH2终端激酶proapoptotic(物)和蛋白激酶B(一种蛋白激酶)prosurvival途径,发现在神经退化与特异表达增强线粒体活性氧的生产(22- - - - - -24]。释放氧化剂(H2O2从线粒体,没有)到胞质进一步导致胞内蛋白的化学(转译后的)修改之后细胞氧化还原状态的变化。条件下的氧化/ nitrosative压力、接触的蛋白质活性氧和活性氮物种(RNS)会导致氧化/亚硝基化蛋白质的硫醇,硝化酪氨酸残基,和S-glutathionylation涉及蛋白质巯基和之间的混合二硫化谷胱甘肽的形成,所有这些会导致蛋白质结构和功能的改变。例如,转译后的修改参与能量代谢的关键酶,如丙酮酸脱氢酶(PDH),顺乌头酸酶,和琥珀酰辅酶转移酶(苏格兰人),通常会引起蛋白质功能的丧失而导致葡萄糖代谢减退和mitoenergetic失败3,23,25]。在这方面,多项临床研究表明,之前任何病变的发生在大脑中,葡萄糖代谢在大脑组织中是最早的和一致的异常在广告和轻度认知障碍(MCI) [26]。在分子水平上,氧化应激损伤线粒体energy-transducing能力会导致线粒体通透性转换(MPT)的开孔(27]。这个过程,这是伴随着线粒体膜电位的崩溃和能源生产,可能导致ATP合酶的反向操作,从而进一步加速ATP耗竭导致离子体内平衡的丧失,最终,坏死细胞死亡(28]。MPT毛孔开放也会引起细胞色素的泄漏从线粒体到细胞质和触发一连串的事件如caspase-9活化,最终导致mitochondrion-driven凋亡[29日]。总之,增强氧化应激和线粒体功能障碍导致的失败mitoenergetic集体都可以导致神经退行性疾病的发病机制。
在本文中,我们将回顾schisandrin B(原理图B)的神经保护作用及其潜在的应用程序作为良好的激效剂影响神经退行性疾病的进程。此外,我们将讨论的生化基础原理图B-afforded神经保护及其可能作用在防止mitoenergetic失败,从而改善大脑健康。
2。饮食Schisandrin B,缓解了与年龄相关的障碍在大脑组织中线粒体的抗氧化状态和功能能力
原理图B是最丰富的dibenzocyclooctadiene导数中发现五味子(FS),常用传统中药治疗病毒性肝炎和化学。根据中国传统医学(中医)理论,FS是归类为“Qi-invigoration”草“杨”家庭。整体,而“杨”被视为身体机能的表现支持的各种器官,“气”被认为是一个重要的物质,这是生活的基础,为人体提供能量30.]。FS是滋养心灵的“气”,肾脏,肝脏,肺,脾,提高能源利用率和延长寿命。为了验证这个历史悠久的中医理论,各种科学在一些实验室已经开展调查,包括我们自己的,调查的有效性原理图B在改善损伤线粒体的抗氧化状态和功能的能力。早期研究结果已经证实的有益作用原理图B对肝脏功能,特别是提高外源性物质的解毒和受损肝脏的再生31日]。证据显示原理图B对free-radical-induced组织损伤的保护作用在不同的组织,包括大脑(32- - - - - -36]。
数据从老化研究提供额外信息的能力同步信道B来缓解老年性脑线粒体的抗氧化状态和功能障碍的能力。进步的障碍在线粒体的抗氧化状态和线粒体功能的下降已经记录在脑组织衰老的啮齿动物(37,38]。降低线粒体的水平减少谷胱甘肽(GSH)和α生育酚(αtoc),以及GPX的活动和锰在脑组织SOD (MnSOD)总是与ROS作为函数的mitochondria-driven增产的老化实验动物(37,38]。符合中医理论,实验数据表明,长期饮食补充原理图B显著增强线粒体的抗氧化状态,刺激线粒体呼吸功能,保持线粒体结构完整性,以及减少ROS生产实验动物的大脑37,38]。相关分析进一步表明,提供的保护原理图B对年龄相关性下降,线粒体的抗氧化成分,尤其是MnSOD,可能与生存相关的增强(37]。MnSOD一直被认为是一个主要的抗氧化酶保护大脑免受氧化和nitrative通过消除压力和防止高活性的生成过氧亚硝基(ONOO- - - - - -)因没有与之间的反应。高水平的氧化和nitrative压力与发病机制的神经退行性疾病如广告,帕金森病和亨廷顿氏病(HD) [39];动物MnSOD不足已被证明更容易受到线粒体丙二酸神经毒素,3-nitropropionic酸,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),这两个可以诱导氧化应激(40]。此外,氧化还原状态的改变由于MnSOD-mediated ROS清除也提出了调节特定逆境应答基因与凋亡相关的物质,如细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白,GADD153, 14-3-3ζ41]。
线粒体功能的增强(即。,respiratory activity) by Sch B has been shown to stimulate mitochondrial ATP generation in aging mouse brains [37]。改善呼吸功能提出了刺激的活动sirtuin蛋白(42),它可以激活凋亡、抗炎和反应力的响应,以及调节与神经退行性条件相关的蛋白质的聚合,从而防止或延缓神经损伤的发病43]。增强再生NAD的原理图B-induced呼吸也可以有利于神经功能改善健康。研究已经证明,神经细胞的接触NAD可以防止轴突变性,死一个病理生理过程,往往先于神经细胞体在PD和广告,通过激活NAD-dependent脱乙酰酶sirtuin-1 (SIRT1)途径44,45]。
3所示。提供神经保护Schisandrin B
除了上述衰老研究,研究利用各种模型的大脑氧化挑战进一步先进我们理解原理图B的神经保护效应对氧化的侮辱。脑损伤诱导的小鼠模型的prooxidant tertbutylhydroperoxide (t-BHP)原理图B治疗预防脑脂质过氧化损伤的提高谷胱甘肽抗氧化状态由intracerebroventricular注入t-BHP [34]。谷胱甘肽水平的修复原理图B对神经元生存能力很重要,因为一个不平衡的谷胱甘肽氧化还原状态可以触发半胱氨酸的巯基组sulfinic酸反应与其他含巯基的团体,包括谷胱甘肽的合成二硫化或混合二硫的形成。蛋白质巯基组的修改可以导致蛋白质功能的改变,与中断正常的细胞生理学已被证明在硫醇基含有酶的失活6-phosphate葡萄糖脱氢酶(G6DPH) ROS (46]。多巴胺黑质纹状体神经元G6PDH转基因超表达的老鼠已经被证明可以减少注射对MPTP药物,可能通过增加这种病原反应酶的活性一磷酸己糖分流器,它提供了NADPH再生所需的谷胱甘肽氧化形式和巯基的氧化改性抗氧化酶(47]。
在大鼠模型脑缺血/再灌注(I / R)损伤引起的颈动脉在麻醉动物的夹紧,原理图B的神经保护财产已被证明是与维修相关的抗氧化状态以及线粒体的结构完整性32]。神经损伤引起的I / R的挑战包括病理生理机制,如ROS生产和细胞内钙超载;合成细胞氧化还原内稳态扰动和线粒体渗透性转换孔开放最终坏死或凋亡细胞死亡(48]。长期治疗原理图B(10毫克/公斤/天,订单。,for 15 days) has been shown to afford protection in the abovementioned model of I/R-induced cerebral injury; as evidenced by a significant increase the percentage of viable tissue after I/R challenge, which was determined by quantifying the area of 2,3,8-triphenyl tetrazolium chloride-stained tissue in brains of control and Sch B-pretreated rats [32]。线粒体的抗氧化的保护与增强组件和线粒体完整性的保护,就是明证增加谷胱甘肽,αtoc含量和MnSOD活动以及减少了Ca的敏感性2 +全身渗透过渡和细胞色素的减少释放(32]。线粒体的完整性的保护长期原理图B治疗至关重要mitoenergetic脑线粒体的能力。支持这个概念的观察脑线粒体的类似的能力增加了长期原理图B治疗大脑组织的控制和I / R-challenged老鼠(32]。
最近,Giridharan等人已经证明,原理图B防止莨菪碱引起的小鼠记忆缺陷,毒蕈碱的拮抗剂,诱发中枢胆碱能封锁[36]。因为在基底前脑胆碱能神经传递被认为扮演重要的角色在学习和记忆,莨菪碱毒性可能提供一个有用的模型,认知障碍在啮齿动物和人类36]。scopolamine-induced认知退化与记忆障碍中观察到的广告,这是与增加乙酰胆碱酯酶(疼痛)活动和乙酰胆碱水平降低49]。在上述研究中,原理图B治疗显著地抑制疼痛的活动,导致大脑中乙酰胆碱含量增加,伴随着学习和记忆障碍的改善东莨菪碱所致。虽然详细的原理图B疼痛的抑制机制仍有待调查,它是假定B原理图(见下文)的代谢产物可能负责疼痛抑制(36]。原理图B的神经保护效应也发现密切相关,其抗氧化活性,抗氧化的损耗与莨菪碱毒性由原理图B治疗改善,谷胱甘肽水平的增强,GPX和SOD活动以及减少,脑组织中丙二醛和亚硝酸盐水平(36]。
综上所述,原理图B的有利影响线粒体的抗氧化状态和线粒体功能可能表明一个新的治疗方法预防和/或治疗神经退化,从而促进大脑健康老化的个人。
4所示。生化机制Schisandrin B Cytoprotection对氧化损伤的神经细胞
原理图B是一个dibenzocyclooctadiene导数可以脱烷烃methylenedioxy集团一个细胞色素p - 450 (CYP)催化反应(图1)。体内,原理图B是我代谢产物代谢产生三个主要阶段,在这几个氧化路线似乎是:(1)烷基取代的羟基化和(2)脱甲基甲基组的芳香环(50]。胆汁和尿液的代谢物被检测到老鼠。原理图B也可以脱甲基demethylase在血红细胞,然后进一步代谢产生酚羟基(51]。的新陈代谢原理图B最终导致醌的形成和随后的低水平ROS生产通过氧化还原循环(52,53]。适度的ROS生成在原理图B新陈代谢可以引出一个谷胱甘肽抗氧化反应,导致增强谷胱甘肽的抗氧化状态与降低易感性密切相关的各种组织,包括大脑、氧化损伤(32,54,55]。
之间的因果关系原理图B-induced谷胱甘肽增强及其cytoprotection对氧化损伤神经细胞是由最近的一项研究进一步支持分化PC12多巴胺能神经细胞(56]。Parkinsonism-inducing代理,百草枯(PQ)是用于诱导分化PC12细胞氧化损伤、神经损伤的程度,表明谷胱甘肽耗竭和细胞死亡,显著降低了预处理(−)原理图B,一个强有力的原理图B立体异构体(56]。(−)原理图B的cytoprotective效应PQ-challenged细胞抑制剂被废除的γ-glutamylcysteine连接酶(GCL)和GR,表明谷胱甘肽的关键参与再生和防止氧化应激(谷胱甘肽的合成56]。进一步的调查在PC12细胞受到急性t-BHP挑战表明,虽然最初的谷胱甘肽过氧化物引发的损耗降低通过GR-catalyzed再生的谷胱甘肽(−)原理图B-pretreated细胞,随后增强谷胱甘肽的复苏主要由GCL-catalyzed合成谷胱甘肽(56]。结果表明,(−)原理图B治疗可能会增加多巴胺能细胞的抗氧化应激通过减少oxidant-induced谷胱甘肽耗竭的程度和增强谷胱甘肽的复苏。全面研究使用培养的细胞系来源于各种GR-mediated组织进一步表明,增强谷胱甘肽再生是一个普遍的保护机制提供原理图B针对急性氧化剂的挑战。这项研究也表明,急性t-BHP-induced谷胱甘肽耗竭显著降低原理图B治疗,其中GR被发现的活性增强(57]。这一发现与要求一致,GR-catalyzed谷胱甘肽再生的维护是至关重要的细胞谷胱甘肽氧化还原状态,因此细胞生存,即使没有氧化应激(58,59]。
虽然背后的分子机制原理图B-induced神经保护还有待阐明,期间产生的ROS水平低CYP-mediated原理图B新陈代谢可以激活不同redox-sensitive信号转导途径,诱发的保护性细胞反应(60,61年]。我们实验室最近表明,(−)原理图B导致剂量依赖性和ROS持续增产以及增殖作用的时间激活蛋白激酶(MAPK),特别是细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/260,61年]。MAPK激活是紧随其后的是一个增强的易位NF-E2-related因子2 (Nrf2)细胞核的诱发glutathione-dependent培养肝细胞和心肌细胞抗氧化反应60,61年]。Nrf2函数作为一个redox-sensitive转录因子发生易位的胞质细胞核根据上游激酶磷酸化,然后结合抗氧化反应元素共识序列产生谷胱甘肽抗氧化反应通过抗氧化蛋白的表达如GR、GPX,谷胱甘肽转移酶(GST)。自适应性反应的诱发氧化应激通常需要的一个或多个成员MAPK级联,可能参与氧化物c-Jun n端激酶(物)和p38 MAPK激酶(人们)在神经元模型不能被排除在外。除了MAPK-mediated磷酸化,Nrf2也被证明是磷酸化蛋白激酶C (PKC)或phospoinositol-3激酶(PI3K)氧化应激条件下,和两个或两个以上的这些途径的激活可能需要在细胞类型和实现cytoprotection stimulant-dependent方式(62年]。因此,从肝细胞和心肌细胞的信息,看的生化机制的建立原理图B-induced glutathione-dependent保护中观察到神经元,表明一种新方法为未来的调查的参与物,p38, PKC和/或在Nrf2-mediated PI3K信号通路在原理图B-induced神经保护。
最近的一项研究的原理图B预防顺铂(cDDP cis-diamminedichloroplatinum II),全身的神经毒性显示核转录因子的参与(NF -κBκB) (35]。cDDP是一个化学治疗剂用于各种实体肿瘤的治疗。然而,其临床应用受到不利影响,尤其是ROS-mediated神经毒性可产生严重的认知障碍(63年]。被动回避性能评估的任务测试,cDDP-treated老鼠发现开发短期和长期记忆缺陷,可以显著提高了原理图B治疗。在这项研究中,原理图B的能力改善记忆缺陷与抑制NF -的激活的能力κ抑制NF - bκ通过原理图B在这项研究进一步证明减少下游激活p53和半胱天冬酶3。NF -κB已被确立为常见的中介cDDP-induced细胞毒性,与许多其他神经退行性疾病,如广告、PD,高清35]。因此,同步信道的能力调节NF - BκB、p53和caspase-3信号通路的前景进一步加强其潜在的用于预防或改善神经退行性疾病。
5。潜在作用Schisandrin B的激效剂防止Mitoenergetic失败和改善大脑健康
到目前为止,使用抗凋亡剂防止神经退行性疾病没有成功,主要是由于它们的毒性和致癌作用的化合物的相关风险。另一方面,自由基清除抗氧化剂在实现神经保护的有效性需要高浓度脑组织中不容易实现。因此,近年来,已经有越来越多的兴趣,根据大量实验证据的支持,可能使用的激效剂作为一种新奇另类治疗在预防各种病理条件,包括那些与神经退化(64年]。
根据定义,毒物兴奋效应指的是一种适应性反应的细胞和有机体适度的压力和激效反应是一种两相的剂量反应现象的化学/刺激(例如,电离辐射、热应力或ROS)有利于维持细胞内稳态的影响在低剂量/水平但引起毒性作用在高剂量/水平(65年,66年]。一个令人信服的证据表明,低级线粒体ROS-induced氧化应激产生的热量限制,体温过低,或高压氧条件抒发适应性细胞信号/反应会导致压力增加阻力,维持体内平衡和促进长寿,因此提供线粒体毒物兴奋效应的基础或“mitohormesis”[67年- - - - - -70年]。然而,所有上述条件通常是不切实际的实现在人类身上。因此,方法实现mitohormesis使用激效剂来增强内生线粒体的抗氧化状态和功能能力可能会提供一个有前途的前景可能预防或延缓与年龄相关的神经退行性疾病的发病。
在这方面,原理图B作为激效剂在培养细胞,与cytoprotective主在低浓度和细胞毒性的影响发生在高浓度71年,72年]。药代动力学研究原理图显示的平均值ng / mL (~ 0.25μ米)最大血浆药物浓度,半衰期约2小时可以通过口服15毫克的原理图B健康男性受试者(73年]。毒理学研究也证明了LD50值口服或腹腔注射FS的石油醚提取物,含有40% (w / w)木脂素类,分别为10.5和4.4克/公斤(74年]。没有观察到死亡的单剂量口服管理原理图B在老鼠(2 g /公斤75年]。此外,胃内的剂量200毫克的原理图B 30天没有明显影响体重,血液参数和主要器官的组织学参数在老鼠75年]。当在10毫克/公斤每天4周,原理图B也不影响食欲,肝脏或肾脏功能,以及肝脏组织学参数在狗75年]。综上所述,原理图B治疗通常被认为是安全的;单剂量口服(0.8 g / kg),多个剂量(200毫克/公斤×30)以及膳食补充剂(0.012%,w / w,从9个月大的时候,直到死亡)并没有造成任何察觉副作用在啮齿动物34,37]。
生物利用度而言,提供治疗药物在血脑屏障(BBB)代表一个重大的挑战,旨在治疗脑部疾病的治疗药物。这导致治疗的失败的代理可能是有效的,如果他们可以穿透BBB。尽管原理图B或其代谢物是否可以穿透BBB需要进一步调查;上述观察从同步信道B在防止不同类型的氧化压力诱导神经元损伤提供了大量证据来支持同步信道的假定B可以交叉BBB和脑组织中发挥其行动。
除了安全性和生物利用度问题,激效剂的能力提高mitoenergetic能力是另一个不可或缺的房地产实现mitohormesis大脑,促进健康。Mitoenergetic失败已经成为研究的焦点不同的与年龄相关的神经退行性疾病的病理,许多调查试图识别潜在的治疗药物,可能会增强线粒体功能的能力。虽然保健品,如硫辛酸、姜黄素、白藜芦醇,都被证明能增加抗氧化能力功能作为自由基食腐动物,它们的有效性增强线粒体功能,从而帮助维持神经元生存能力尚未全面调查。另一方面,完善原理图B的线粒体的抗氧化和mitoenergetic爱惜属性使它成为一个特别有前途的候选人为促进大脑健康。从我们最近的调查结果进一步表明,原理图B治疗可以减弱3-nitroproponic酸诱导的氧化应激,有力的线粒体琥珀酸脱氢酶不可逆抑制剂用于高清的实验模型,在分化PC12细胞,防止氧化应激能源危机通过抑制物的激活信号通路和PDH的顺向抑制(76年),一个关键的生物能量学桥梁无氧和有氧脑能量代谢酶。这个观察支持同步信道B的作用提高葡萄糖利用率在大脑中。在大脑葡萄糖代谢异常与各种神经退行性疾病发展的早期阶段(77年]。
今天,调查的有利影响原理图B仍在神经退行性疾病的主要临床前。然而,大量的证据原理图B减少氧化应激神经损伤已经阐明其潜在的使用作为神经退行性疾病的治疗剂。最近,临床研究采用了疾病的概念修改,改善长期的临床结果,大概是通过延缓疾病进展,评估病人。在这个连接,减少自由radical-induced氧化应激是一个新颖的治疗方法阻碍神经退行性疾病的进展,如帕金森病、缺氧抑制剂,用于治疗以防止氧化应激产生的转换的多巴胺代谢物3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde和3,4-dihydroxyphenyl-acetic酸(78年]。这种方法有良好影响帕金森病的进展,作为评估由电动机和nonmotor症状(79年),建议减少氧化应激和神经保护之间的因果关系。因此,原理图B延缓疾病进展的能力将是一个临床试验的主要终点。临床参数,更相关的神经退行性疾病的发病机理应评估试验。
综上所述,我们认为原理图B可以作为激效剂诱发细胞抗氧化反应,合成细胞氧化还原能力增强和线粒体功能的完整性,从而维持细胞内稳态对抗氧化的挑战。发生有害posttransitional修改关键生物能量学的酶也可以减少改善细胞氧化还原状态。原理图B的能力提高mitoenergetic和增强抗氧化防御能力是一个很有潜力的前景在预防或延迟神经退行性疾病的发病可能通过抑制细胞凋亡(见图2)。
