文摘

尼曼C (NPC)病是一种脑脊髓交感神经系统典型脂储存障碍涉及胆固醇和其他脂肪的积累末内吞作用的途径。链接的致病机制与细胞死亡细胞内胆固醇的积累人大病中枢神经系统和肝脏是目前未知。氧化应激被观察到在人大老鼠的肝脏和大脑和不同的NPC细胞模型。此外,有证据表明氧化应激标志物的海拔serumof NPC患者。最近的证据强烈表明,线粒体功能障碍NPC发病机理中起着重要的作用,线粒体可能是氧化应激在这种疾病的一个重要来源。在这种背景下,维生素E的积累endosomal末/溶酶体隔间人大可能导致潜在的降低其生物利用度和氧化损伤的可能是另一个可能的原因。另一个可能的来源的活性物种在人大不同抗氧化酶的活动减少。此外,由于人大主要是自由胆固醇的积累造成的,氧化胆固醇衍生品所产生的氧化应激可能导致疾病的发病机理。

1。介绍

C型尼曼氏病病(NPC)是一种脑脊髓交感神经系统典型脂质存储紊乱,主要特点是unesterified胆固醇积累endosomal年末/溶酶体(LE /赖氨酸)隔间(1]。一些其他类型的脂质,如lactosylceramide,葡糖神经酰胺和GM2 GM3神经节甘脂,也积累这些隔间2- - - - - -5]。人大是一种致命的常染色体隐性疾病,是由突变引起的Npc1或Npc2基因(6]。的Npc1基因编码一个1278 -氨基酸溶酶体跨膜蛋白和13个跨膜域sterol-sensing域(ssd)的同源性3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶a还原酶(β),如cleavage-activating蛋白质(SCAP)和修补7,8]。NPC1蛋白质定位Rab7-positive和mannose-6-P-receptor-negative晚endosomal室(9- - - - - -11]。的Npc2基因编码一种可溶性溶酶体蛋白结合胆固醇(12]1:1化学计量学和submicromolar亲和力13,14]。从溶酶体蛋白都参与胆固醇贩卖。NPC1——当前模型和NPC2-mediated胆固醇流出如下:LDL-cholesteryl酯溶酶体水解后,胆固醇结合NPC2,转让NPC1 [15];随后,NPC1介导胆固醇从溶酶体的退出16]。突变Npc1基因占大约95%的人大情况下,而突变Npc2基因解释剩下的5% (17]。

疾病往往在儿童早期诊断,患者通常显示小脑性共济失调,说话和吞咽困难,和进行性痴呆(1,17]。这种疾病的主要神经症状是垂直核上的眼肌麻痹,和其他著名神经特性包括猝倒、构音障碍、吞咽困难、肌张力障碍、癫痫发作(18,19]。这些症状与中枢神经系统(CNS)损伤,特别是在小脑,广泛的和进步的神经元死亡是观察到的20.]。

虽然神经损伤是人大的一个主要特征,大多数患者肝脏中存在相当大的损害(2]。事实上,人大疾病被认为是一个相对肝脏疾病在早期生活的常见原因21]。大约一半的NPC患者患有肝脏疾病,和人大可能是最常见的代谢紊乱,负责新生儿胆汁淤积(17]。

致病机制与细胞内胆固醇的积累与细胞死亡在人大病是目前未知。然而,越来越多的证据表明在人大神经元氧化损伤的存在和数据连接氧化损伤和纤维化,细胞凋亡在肝脏支持的可能性,氧化损伤可能引起这些途径在人大的疾病。仍然没有解决的问题是如何诱导氧化损伤。

2。细胞死亡和人大的氧化损伤

中枢神经系统是对氧化应激损伤(特别敏感22]。这个敏感性可以解释为中枢神经系统的几个特点:高浓度的多不饱和脂肪酸容易受到脂质过氧化作用,相对大量的氧气消耗能源生产,和更少的抗氧化防御系统用于中枢神经系统和其他器官。从这个意义上说,神经元特别容易受到氧化应激,因为他们有低水平的减少谷胱甘肽(GSH) (23]。氧化应激被观察到在不同的NPC细胞模型24)以及在人大的老鼠的大脑25];然而,氧化应激的功能相关性疾病过程尚未建立。在这种背景下,我们有报道水平的提高nitrotyrosinilated (N-Tyr)蛋白在人大通过免疫印迹分析小鼠小脑和N-Tyr-positive细胞免疫荧光的积累26]。此外,史密斯等人发现阳性染色的N-Tyr花托人大老鼠的25]。我们还发现,在神经元模型的疾病,治疗与抗氧化剂复合c-Abl激酶激活减弱和预防细胞死亡和细胞凋亡26]。这个观察是特别相关,因为氧化应激是一个强有力的催化剂c-Abl / p73 proapoptotic通路(27]。事实上,c-Abl / p73激活动力学与应激的外观标记的动力学在鼠海马神经元接触U18666A (U18),胆固醇积累的诱导物溶酶体和药物被广泛用于诱导全国人大表型在不同细胞类型(28- - - - - -30.]。强调在人大氧化应激的作用,我们已经表明,治疗与抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸(NAC)阻止c-Abl / p73激活NPC-like神经元细胞凋亡,表明氧化应激是主要的上游刺激激活c-Abl / p73通路在人大神经元26]。

人大小鼠模型的肝脏细胞凋亡,炎症和纤维化。也有功能损害,由大量增加等肝脏疾病标志物的水平的血浆的丙氨酸和天冬氨酸转氨酶在人大的老鼠31日- - - - - -33]。支持氧化应激参与人大的老鼠的肝脏,我们最近发现氧化应激增加标记,如蛋白质羰基和应激相关基因,和减少保护物种,如减少谷胱甘肽(34]。

此外,NPC患者目前的抗氧化能力下降(表示为Trolox等价物)和降低血清中辅酶Q10,这表明降低抗氧化防御系统(35]。此外,增加胆固醇氧化产品中检测出NPC患者的血浆(36]。此外,微阵列研究表明人类人大成纤维细胞表现出凋亡级联激活,诱导氧化应激相关基因(37,38]。氧化损伤是存在于动物和细胞人大模型和NPC患者;因此,它可能有相关疾病的发病和进展。

3所示。增加在人大线粒体胆固醇和功能障碍的疾病

一个可能的元素与NPC组织氧化损伤可能是线粒体功能障碍。事实上,线粒体功能障碍似乎是一个关键因素在许多神经退行性疾病和病态与肝和心脏损伤的重要来源氧化应激(39- - - - - -44]。

然而,线粒体功能障碍的作用在全国人大疾病表型仍然是未定义的。最近的研究表明,线粒体功能障碍和随后的ATP缺乏可能在人大负责神经障碍疾病(45]。这些研究已经证明,人大鼠脑线粒体包含更小更圆润,半透明的矩阵和不规则的池。此外,ATP的水平在大脑中,肌肉,和人大小鼠肝脏与WT老鼠相比显著降低(45]。有趣的是,几组表明,人大神经元的线粒体和肝细胞的胆固醇含量高45- - - - - -48所示,增加胆固醇也被海拉细胞的线粒体U18处理(49]。这些数据进行解释时应特别谨慎,因为它是很难获得纯线粒体受溶酶体,因为这些细胞器之间的相互作用的结果增加了自噬在NPC细胞(50,51]。然而,与胆固醇螯合剂治疗环糊精恢复ATP合成和线粒体功能(45),支持这个想法,线粒体胆固醇的增加会导致功能障碍本身。因此,一个潜在的假设是线粒体胆固醇含量的增加以及功能障碍可能导致损伤(图1)。


图1
氧化应激在尼曼C疾病发病机理。人大疾病起源于缺陷两种溶酶体蛋白,NPC1 NPC2,参与自由胆固醇的适当的出口(CH)从溶酶体到不同细胞的隔间。因此,在人大病,自由胆固醇积累在溶酶体和细胞内胆固醇运输受损。值得注意的是,维生素E也积累在溶酶体,可能减少其生物利用度和减少细胞的抗氧化能力。此外,线粒体胆固醇也增加,导致减少mGSH水平和减少线粒体的抗氧化能力。在这个场景中,有一个线粒体ROS增加产量和减少ATP生产。这两个现象是众所周知的线粒体功能障碍的特点。此外,减少过氧化氢酶活性和增加活性氧的生产已报告在过氧化物酶体。总之,在人大病,改变几个不同的细胞器,溶酶体、mitocondria,过氧化物酶体,随着铜干扰(铜)运输,引发氧化应激损伤,激活proapoptotic通路proapoptotic基因表达和诱导凋亡细胞死亡。符号:绿色向上箭头指示增加或激活; red down-arrows indicate decrease or inhibition; bold black arrows represent multistep pathways; angled blue arrows indicate gene transcription activation.

线粒体谷胱甘肽(mGSH)是主要的防御活性氧(ROS)生成的生理活动的线粒体的电子传递链,因此一个关键球员在适当的线粒体氧化还原环境的维护,防止线粒体功能障碍,和细胞死亡。我们已经检测到人大小鼠肝脏中谷胱甘肽含量降低(34),和玛丽等人报道一个特定的减少mGSH在人大肝细胞胞质变化的谷胱甘肽(46]。有趣的是,线粒体胆固醇的增加似乎有直接影响谷胱甘肽的线粒体的运输,因为运输的活动取决于膜流动性(52,53]。线粒体膜流动性的减少或增加胆固醇:磷脂摩尔比,观察到在鼠肝线粒体慢性饮酒后,结果在一个障碍2-oxoglutarate mGSH运输的载体,因此,在减少mGSH水平(54]。支持线粒体胆固醇含量之间的连接和mGSH水平降低,肝细胞的证据表明ob / ob小鼠或大鼠喂高胆固醇饮食mGSH水平降低和增加了线粒体胆固醇含量。此外,从这些小鼠肝细胞,这些来自人大老鼠已减少谷胱甘肽含量和TNF -敏感性增加α细胞死亡信号(46]。

总之,关于线粒体功能障碍的作用在人大疾病,人大模型中观察到,重要的线粒体ATP合成等特点,线粒体形态、谷胱甘肽的输入线粒体基质的改变。这些改变与增加线粒体胆固醇含量和在一起导致减少能源生产,ROS增加生产,能源需求增加NPC细胞。

4所示。过氧化物酶体改变人大病

另一个相关来源的活性氧是过氧化物酶体(55]。事实上,过氧化物酶病过氧化氢酶是一种最重要的抗氧化酶,调节细胞内的H2O2的水平。有趣的是,不同的研究表明一些过氧化物酶病的早期改变酶的活动,如过氧化氢酶和β氧化的酶在人大老鼠的肝脏和小脑(图1)[56]。也有相关的酶有缺陷的一个临床病例报告β氧化在一个18个月大的NPC患者(57]。此外,与过氧化物酶病抗病诱导剂治疗人大老鼠并酸或安妥明救了过氧化物酶病,溶酶体酶活性和降低胆固醇含量(58]。此外,几组表明过氧化氢酶的活性和蛋白质含量由c-Abl激酶调节两相的方式。在低H2O2水平,过氧化氢酶与c-Abl,稳定过氧化氢酶通过磷酸化酪氨酸残基。与此同时,在高H2O2水平或持续proapoptotic刺激后,c-Abl把履行proapoptotic核函数没有磷酸化的过氧化氢酶,进而是退化的59- - - - - -61年]。虽然它仍然是未知intraperoxisomal过氧化氢酶之间的相互作用和c-Abl(位于胞质,内质网和细胞核)发生时,本条例已经证明在一些细胞类型,包括成纤维细胞和293个细胞(61年]。就像上面提到的,我们已经证明,在人大神经元,c-Abl激酶被激活和凋亡26,62年]。这些先例表明,减少过氧化氢酶活性在NPC细胞可能与改变c-Abl监管机制,导致氧化损伤中观察到这种疾病。

5。细胞内积累的维生素E在人大的疾病

胞内积累的维生素E和生物利用度下降的抗氧化剂已成为人大氧化损伤的可能原因之一。维生素E,特别是α生育酚,其最重要的生物衍生物,是一种最相关的除了谷胱甘肽的抗氧化剂防御分子。都直接与自由基反应形成不活跃,nonradical产品(63年- - - - - -67年]。

我们实验室的文学和结果的数据显示水平的提高α生育酚在小脑和倾向于增加人大小鼠的肝脏,和α生育酚在几个人大观察积累在体外模型在filipin-positive舱(图1)[68年,69年]。有趣的是,人大病受损最严重的地区之一,小脑,含有高水平的维生素E (70年]。此外,突变的基因编码α生育酚转运蛋白(α-Ttp)导致神经综合症脊髓小脑的共济失调共济失调与维生素E缺乏症或av。这种情况的特点是渐进性共济失调、构音障碍、感觉丧失,严重损害的浦肯野细胞70年,71年),与NPC患者分享一些症状。此外,维生素E补充剂已经证明在浦肯野细胞,预防老年性赤字β肾上腺素能受体功能和ethanol-induced浦肯野细胞损失大鼠(72年,73年]。此外,有趣的是,NPC1-like 1 (NPC1L1),这是最接近NPC1同系物,介导α生育酚在大鼠肠道运输(74年]。

总的来说,这些数据表明,维生素E运输可以由全国人大通过溶酶体蛋白,因此这可能是在NPC细胞改变。因为维生素E是至关重要的健康和越来越多的证据表明,抗氧化剂氧化有关疾病的保护作用,研究维生素E的积累和生物利用度NPC细胞相关的了解这种疾病的病理生理学和维生素E治疗可能带来的好处。

有趣的是,除了它的抗氧化性能,α生育酚诱发信号在细胞(75年]。它已被证明α生育酚2激活磷酸酶(PP2A),造成脱磷酸作用和减少各种类型的细胞中PKCα活动(75年]。此外,α生育酚能抑制肿瘤坏死因子-α全身ERK1/2和p38 MAPKs激活76年]。这些结果表明抗炎作用α生育酚除了它的抗氧化性能。

我们的假设是维生素E是困在勒/赖氨酸和它有一个NPC细胞生物利用度下降(图1)。然而,我们不能忽视另一个场景,在该场景中,过量的维生素E化合物作为prooxidants NPC细胞。事实上,α(可以在脂蛋白氧化扮演不同的角色,显示中性,反,或者,事实上,prooxidant活动在各种条件下(77年]。例如,在行列式铜的存在2 +/低密度脂蛋白比率,α(充当中介的低密度脂蛋白脂质过氧化(78年]。因此,另一种假说是,NPC细胞中的溶酶体形成的维生素E可以积极促进病理学,充当助氧化剂分子和增加有毒胆固醇氧化产品的水平。

因此重要的是要提到前面在活的有机体内研究[79年]表明,维生素E治疗施加一个小但重要的有益影响运动表现人大老鼠。它可能认为这种治疗的影响很小,因为维生素E的一部分被困在细胞溶酶体,也可作为抗氧化剂,使其不太可能,小的保护作用是由于其行为作为氧化剂分子。此外,另一项研究与维生素C未能获得显著效益人大老鼠(25];这种失败可能与缺乏神经保护维生素C的性质在神经退行性疾病中氧化应激中起到关键作用和维生素E作为(80年]。另一方面,有证据表明其他潜在的NPC治疗神经。早期治疗与neurosteroid allopregnanolone也改善了神经系统症状和生存在人大老鼠通过纠正neurosteroidogenic异常(81年]。有趣的是,allopregnanolone演示工作作为一种强有力的抗氧化剂在体外人大模型(82年]。治疗人大老鼠在活的有机体内姜黄素,一种强有力的抗氧化剂Nrf2通路的激活(83年),也提高了人大老鼠的神经系统症状和生存5]。所有这些研究表明氧化应激的相关角色NPC-related退化。

6。鞘糖脂积累在人大的疾病

重要的是要注意,在人大的疾病,不仅有胆固醇积累在勒/赖氨酸隔间也增加其他类型的脂质积累。改善患者中观察到miglustat (Zavesca;Actelion股价制药有限公司,瑞士Allschwil)可以归因于其减少鞘糖脂的水平的能力。鞘糖脂的积累导致细胞内钙信号产生缺陷,已经证明在几个gangliosidoses [84年]。有缺陷的细胞内钙细胞可能是有害的,因为钙扮演着重要的角色在调节各种细胞活动,与钙稳态受损导致内质网(ER)压力,氧化应激和细胞死亡。此外,普拉特的团队表明,鞘氨醇储存、人大勒/赖氨酸的早期事件,导致一个独特的缺陷,抑制勒/赖氨酸钙存储[的填充5]。事实上,治疗NPC1 CHO细胞thapsigargin升高胞质钙和纠正NPC细胞表型,减少鞘糖脂和胆固醇积累。此外,勒/赖氨酸螯合钙含量健康细胞诱导的细胞表型与人大相同,包括缺陷内吞作用的运输和随后的存储的胆固醇,鞘糖脂和鞘磷脂(5,85年]。

鞘糖脂的损耗miglustat治疗减少病理性血脂存储,提高endosomal吸收,和规范脂质贩卖外周血B淋巴细胞(86年];然而,miglustat治疗患者的不完整的成功可能是因为地址只有人大病的病理级联的一个方面。傅和他的同事们(87年]表明miglustat治疗没有显著改善氧化应激在NPC患者。这一结果表明,氧化应激是一个独立的病理过程,联合疗法,包括抗氧化剂可能在NPC患者有一个额外的好处。

7所示。其他来源的活性物种在人大的氧化损伤

另一个可能的来源的活性物种在人大不同抗氧化酶的活动减少。例如,过氧化氢酶是其中最重要的抗氧化酶参与调节细胞内H2O2,如前所述,其水平下降在人大老鼠的肝脏和大脑56]。此外,另一个抗氧化酶位于胞质和线粒体,谷胱甘肽过氧化物酶1,或GPx1监管由proapoptotic激酶c-Abl[以同样的方式61年,88年),在人大神经元被激活。GPx1的活动被认为是有关抗氧化防御系统在神经层面,和 老鼠大apoptosis-related敏感性和损害大脑在面对极端的氧化损伤,如由缺血再灌注(89年]。

氧物种并不是唯一诱导的氧化损伤生物分子。有证据表明一氧化氮-在人大(没有)介导的损伤。过氧亚硝基结合硝基酪氨酸,诱导蛋白质nitrotyrosination,否定蛋白质的生理功能90年]。有趣的是,没有水平升高小鼠神经干细胞(NSC)从人大和NSC自强却降低了91年),这表明氧化应激损伤可以在人大相关神经退化,甚至在开发的早期阶段(92年]。此外,微阵列分析人类人大的成纤维细胞没有显示增加合成酶mRNA表达(37)和增加N-Tyr染色据报道在成纤维细胞(93年]。

考虑其他额外的来源对于氧化应激,我们之前报道的铜积累(图1)在肝脏34)和等离子体,以及减少铜的胆汁排泄 (人大)老鼠(未发表的结果)。这些数据与之前的报道相一致的铜增加,血浆铜蓝蛋白改变细胞人大模型(94年,95年]。铜是一种重要的微量元素,在人体生理学中扮演着重要的角色96年]。增加铜、铁、锌水平被描述为氧化应激损伤的危险因素在神经退行性疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症,阿尔茨海默氏症,帕金森氏病(97年]。此外,铜包的突变蛋白与这些毁灭性的疾病(98年)和威尔逊疾病和门克斯疾病(99年,One hundred.]。因此,适当的铜水平是至关重要的,以避免被氧化应激细胞损伤是由于铜的快速氧化,导致损伤生物分子产生活性氧,导致细胞死亡(101年]。肝脏中起着重要作用在这个精致的铜体内平衡的维护,因为大多数新吸收的铜进入肝脏后小肠吸收膳食来源。此外,肝脏调节通过其释放到血浆铜的分布时绑定到血浆铜蓝蛋白或其通过胆汁排泄(102年]。此外,在金属体内平衡和运输相关基因的表达,包括铁、铜、锌,据报道,被改变在人大纤维母细胞微阵列研究[37,38),建议改变金属含量人大病。

人大是主要由自由胆固醇的积累,可以预期,氧化胆固醇衍生品产生的氧化应激。事实上,增加细胞胆固醇氧化产品,如7-ketocholesterol (7-KC) 7β-hydroxycholesterol (7βhc)和cholestane-3β,5α6β三醇(3β,5α6β三醇),被描述在老鼠人大组织,等离子体和巨噬细胞36,103年,104年]。它们产生的非酶的氧化胆固醇与ROS和其中几个细胞毒性在体外(105年]。虽然在人大oxysterol生产的机制尚不清楚,和大多数的胆固醇应该在溶酶体中积累,oxysterol水平疾病的高度一直老鼠和人类的生息繁衍,他们已经被提议作为生物标志物人大(36]。此外,7-KC调制的信号已被证明维生素e,已经证明了α生育酚阻碍7-KC细胞信号,抑制其在脂质筏(公司106年]。这样,如果有少维生素E在NPC细胞的生物利用度,7-KC proapoptotic效应,通过抑制磷脂酰肌醇的3-kinase生存/ Akt通路(107年),可能会进一步增加。

值得注意的是,波特的研究等。36]表明,胆固醇氧化产物水平与年龄相关疾病的发病和疾病严重程度在全国人大老鼠和人类。因此,胆固醇氧化产品已经被提议作为blood-based生化标记人大病的诊断和治疗,可能信息这个障碍和结果监测治疗反应的措施。这些结果表明,氧化损伤是一个重要的元素在人大病的病理。

8。假定的人大病的治疗方法

不幸的是,没有完全有效的治疗这种毁灭性的和致命的障碍,只支持措施缓解疾病的具体表现。干预措施来减缓疾病进展是最有前途的治疗方法。几个实验针对疾病的疗法基于人大的分子病理学检测在细胞培养和动物模型,包括neurosteroids cholesterol-binding代理(如环糊精),具有抗氧化特性的生化和分子,如姜黄素和miglustat [108年]。

cholesterol-binding代理中,环糊精似乎承诺(109年),尽管数据显示有限或没有血脑屏障穿透后的环糊精系统性管理必须被认为是(110年]。NPC治疗小鼠与环糊精明显减少了神经退化和扩展了人大的小鼠的寿命,提出一个潜在的治疗方法治疗患者的人大病(111年]。环糊精的机制介导这些有利影响仍然未知。环糊精的证据表明,一个注入p7在人大老鼠引起显著增加胆甾醇酯和胆固醇合成的抑制在许多器官,以及改变基因的表达对胆固醇水平(112年),这表明环糊精敏锐地颠倒了溶酶体运输缺陷中观察到人大的疾病。然而,尽管环糊精在大脑和肝脏有前途的影响,它有很少或没有影响肺功能障碍,在人大病理学(另一个重要的问题113年]。尽管如此,报告的积极数据环糊精模型动物有鼓励其应用程序作为一个潜在的NPC患者的治疗。事实上,去年,欧洲药品局(EMA)授予Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPbCD)孤儿药地位和指定化合物作为人大的潜在的治疗疾病。此外,美国国立卫生研究院(NIH)与罕见的和被忽视疾病的治疗程序(TRND)宣布,他们正在开发一种利用环糊精NPC患者临床试验。这个临床试验是在计划阶段,还没有正式得到FDA的批准。

关于使用的抗氧化分子,它最近报道,NPC患者显示显著降低分数的降低辅酶Q10(辅酶q) [87年]。这种辅酶q10水平下降可能会导致改变类似报道在辅酶q10的缺陷患者。辅酶q10缺乏症是一种罕见的人类遗传条件,与各种各样的有关临床表型:活动减少复杂的2 + 3,复杂的III和复杂的静脉,减少线粒体蛋白的表达参与氧化磷酸化,线粒体膜电位降低,增加了活性氧激活线粒体通透性转换(MPT),并降低增长率(114年]。公鸡缺乏症患者的成纤维细胞,这些异常部分恢复了公鸡补充(114年]。然而,补充辅酶q10不正确的异常分数降低辅酶q发现NPC患者(87年]。尽管治疗没有恢复的水平减少了辅酶q10在NPC患者中,作者并没有分析治疗对线粒体功能的影响和活性氧的生产。

目前,有一个积极的安全性和有效性临床协议测试抗氧化剂NAC NPC患者在美国国家健康研究所的临床研究中心(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00975689)。NAC是一种强大的抗氧化剂,通过增加细胞谷胱甘肽水平(115年- - - - - -117年]。使用NAC的优势在于,它被FDA批准的治疗对乙酰氨基酚中毒或减少粘液囊性纤维化患者的粘性。等离子体oxysterol分析将被用作生物标记的治疗,因为Ory集团此前证明增加oxysterols人大老鼠的等离子体103年]。有趣的是,NAC治疗显示了有利影响不仅在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症,也在心肌功能障碍(116年]。此外,我们报道减少泡沫细胞7-week-old人大老鼠的肝脏与NAC治疗2周后34),我们也有显示在U18-treated神经元细胞凋亡减少孵化与南汽26]。虽然急性使用NAC表明清楚有益作用[86年),其长期使用与氧化损伤相关疾病的治疗是有争议的118年),主要是因为,到目前为止,并没有积极的结果在这个临床试验报告,所以还不清楚这种治疗可能有效。缺乏有效性的一个可能的解释是,南汽的抗氧化作用的结果还原谷胱甘肽的胞质水平的能力,这是运送到线粒体,发挥它的排毒功能。谷胱甘肽的线粒体运输是高度敏感膜动力学,这个运输延迟从人大老鼠和与肝细胞线粒体谷胱甘肽(mGSH)消耗46]。因此,NAC治疗不会在人大疾病有效,因为尽管胞质谷胱甘肽的水平增加,谷胱甘肽运输到线粒体仍然有缺陷。

下面这条线的证据,它最近表明,姜黄素衍生物J147,有能力防止AD转基因小鼠记忆缺陷,这种效应是与减少氧化应激损伤和炎症标记(119年]。此外,它曾被报道,姜黄素治疗可以正常胞质钙水平,延长人大老鼠的生存(5]。然而,这个解释可能不是唯一一个对姜黄素的保护作用,因为它也是一种抗氧化剂分子。

另一个假定的药物,可能是有用的在改善人大症状是伊马替尼,一个特定的c-Abl激酶抑制剂。伊马替尼治疗增加了人大老鼠的生活质量通过推迟身体减肥和神经症状,减少小脑细胞凋亡和炎症,并增加浦肯野细胞的生存。然而,抑制c-Abl与伊马替尼不影响氧化应激水平,表明c-Abl / p73激活人大是氧化应激的下游。尽管如此,抑制c-Abl / p73模块仍然是一个有趣的治疗目标在人大,或许在其他神经系统疾病(62年]。有趣的是,伊马替尼(格列卫,STI571)是美国食品和药物管理局批准了药物用于慢性粒细胞性白血病患者的治疗目标是异常的致癌bcr - abl融合蛋白(120年,121年]。

最后,它似乎是一个有效的治疗之路人大病可以多种方法相结合的抗氧化和抗炎化合物与其他药物,改善脂质代谢。从这个意义上说,重要的是要注意,第一个也是唯一一个治疗患者人大批准,miglustat [122年- - - - - -124年),是一种可逆的葡糖神经酰胺合成酶抑制剂,催化鞘糖脂合成的第一个关键步骤。Miglustat目前在欧盟(EU)批准,美国、加拿大、巴西、澳大利亚、土耳其、以色列、瑞士、韩国、和新西兰戈谢病患者的治疗。2009年1月,欧盟委员会延长miglustat的迹象包括进行性神经系统症状的治疗小儿患者在成年人大。这个扩展之后,授权在巴西和韩国108年,125年]。

9。结束语

人大症是一种致命的疾病,没有一个有效的治疗。几种方法试图至少延缓疾病进展。更好的理解机制参与人大的发病机制有必要设计适当和有效的治疗方法。越来越多的证据表明,氧化应激损伤在人大病的病理生理学有重要的作用。因此,药物可以降低或改善氧化应激损伤和细胞凋亡必须与其他药理策略结合使用,恢复适当的脂质代谢和运输,特别是胆固醇,NPC患者。

确认

作者承认许多同事都参加了的参与研究和贡献与有益的讨论。这项工作是由洋底Nacional de Desarrollo Cientifico y学府,FONDECYT、补贴。3100026 (m . c V zquez),没有。1080221 (Alvarez),没有。1110310 (s . Zanlungo)和洋底Nacional de Desarrollo德地区Prioritarias FONDAP,项目没有。15090007,基因组中心监管(CGR)到深圳。