铁和神经退化:从细胞内稳态的疾病

文摘

积累的铁(Fe)往往是在人的大脑中发现患有神经退行性疾病。高铁浓度一直观察到在帕金森病,阿尔茨海默氏症,亨廷顿氏病;然而,目前尚不清楚这是否铁导致这些疾病的进展。其他条件,如弗里德希氏共济失调或neuroferritinopathy导致铁misregulation与遗传因素有关。因此,过度的细胞内铁氧化应激增加,导致神经功能障碍和死亡。的表征机制参与misregulation菲在大脑中是至关重要的理解神经退行性疾病的病理和发展新的治疗策略。酿酒酵母最好的理解真核生物,已经开始在神经系统疾病中发挥作用;因此,也许可以成为一个有价值的工具也研究metalloneurobiology。

1。铁神经毒性

铁(Fe)是最重要的元素几乎所有类型的细胞,包括脑细胞。它是一个重要的辅助因子对许多蛋白质参与神经组织的正常功能,如非血红素铁髓磷脂的合成所需的酶酪氨酸羟化酶和神经递质多巴胺,去甲肾上腺素、5 -羟色胺(1]。在一个正常的大脑,菲似乎广泛分布的区域和程控积累逐渐衰老和神经退化过程中(2]。菲是一个发起者的活性氧(ROS)。三价铁(Fe^{3 +}二价铁(Fe)可以减少^{2 +}由过氧化物自由基)()()。也能与H反应₂O₂生成高活性的羟基自由基(^•哦)(铁^{2 +}+ H₂O₂→铁^{3 +}+^•哦+哦⁻芬顿反应)[3]。这些反应结果的组合在所谓Haber-Weiss反应(+ H₂O₂→O₂+^•哦+哦⁻),这与多巴胺氧化可以触发神经毒性(4]。因此,铁稳态的控制是至关重要的维持一个健康的大脑。

1.1。铁内稳态

在哺乳动物中,铁稳态的调节机制是由iron-regulatory蛋白质IRP1 IRP2,转录后的调节特定mrna的表达在细胞内铁反应(5,6),主要是转铁蛋白和铁蛋白(Tf)。特遣部队是一个Fe-binding血浆糖蛋白控制自由铁的水平,和铁蛋白是一种铁贮藏蛋白组成的H和L子单元组装形成的空心球体三价铁(Fe^{3 +})沉淀隔离(7]。铁蛋白亚基具有不同的功能。H链参与铁的快速氧化^{2 +}对菲^{3 +},L链铁成核的功能^{3 +}内的蛋白质外壳。虽然L-rich铁蛋白与铁相关联存储,H-chain的铁蛋白与应对压力(8]。

在Fe-depleted细胞,irp绑定到IREs cis-elements的5′UTR(翻译区)的铁蛋白和3′UTR TfR1。通过绑定到5′UTR愤怒,铁蛋白,irp防止翻译,而通过绑定3′UTR TfR1愤怒,irp保护记录从退化9]。Fe-replete细胞,irp不绑定到忿怒,铁蛋白和其他成绩单免费翻译,而TfR1发生解理和随后退化(6,10,11]。

虽然在哺乳动物主要是调节铁代谢的吸收,基因表达的改变,以应对铁过载曾被观察到在各种真核生物从酵母到哺乳动物(12,13]。

红外系统运铁素),基底外侧膜铁出口国,是迄今为止唯一菲出口商确认在哺乳动物14- - - - - -16]。红外系统介导的铁结合血浆铜蓝蛋白(Cp),它必须在铁氧化^{2 +}通过红外系统运送至铁^{3 +}之前释放到细胞外介质(17]。红外系统的表达也被检测到血脑屏障(BBB)内皮细胞、神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、脉络丛和室管膜细胞。自Cp对红外系统的稳定至关重要,Cp缺陷或故障的条件下红外系统不是表达,导致降低铁流出其余细胞铁过载(18]。这些观察表明,Cp中起着重要作用在大脑和保持铁稳态在保护它从Fe-mediated自由基损伤。

铁在肠道吸收途径开始,铁^{3 +}减少到铁^{2 +}然后被运送到血液的红外系统。在血液中,Cp氧化菲^{2 +}对菲^{3 +}并促进其绑定的血清铁载体,特遣部队(19]。为了进入大脑,铁需要跨越两个不同的障碍,BBB和BCSF (blood-cerebrospinal流体)20.]。最常见的途径Fe移情在BBB是通过tfr内皮细胞中表达。循环铁绑定到Tf被总和生育率,通过内吞作用进入大脑然后跨膜转移,可能通过二价金属转运蛋白1 (DMT1) [21]。除了Tf-TfR通路,它已经表明,乳铁蛋白receptor-lactoferrin (LfR-Lf)途径也可能发挥作用在整个BBB铁运输。菲^{2 +}在细胞质中线粒体内也可以运输mitoferrin或参与电子交换反应(22,23]。图1总结了脑铁吸收途径。

Fe-related神经退行性疾病可以导致铁积聚在大脑特定区域或缺陷在其代谢和/或体内平衡。

随着大脑老化、铁积累的地区表现出阿尔茨海默病(AD)的病理特征(24],帕金森病(PD) [25),或亨廷顿氏舞蹈症(高清)26,27]。在年轻人,最大的大量的铁是少突胶质细胞而在六十岁以上老年人最铁的小胶质细胞和星形胶质细胞的皮层,小脑、海马、基底神经节和杏仁核(27]。在这些地区铁是绑定到neuromelanin,深棕色的色素积累基本上铁或铁蛋白(28]。神经元表达主要H-ferritin,有趣的是,小胶质细胞表达主要L-ferritin,和少突胶质细胞表达类似数量的子单元(29日,30.]。此外神经元分泌非必需菲通过承运人红外系统(图1)。

已经被广泛接受,异常高浓度的铁导致神经退行性流程;然而,一个主要的问题还没有回答。是大脑中过多的铁积累一个初始事件导致神经退化或疾病过程的结果吗?

菲积累已被证明导致神经元死亡(31日]。可用铁与氧气分子相互作用并生成活性氧(ROS)通过Fenton和Haber-Weiss反应(32,33),导致氧化应激。线粒体功能障碍也被提出作为许多神经退行性疾病的常见原因。由于线粒体Fe-S集群的形成具有重要的作用[34),故障可能导致低Fe-S集群合成和顺向激活DMT1 Fpn1减少,铁积累,和氧化应激4]。氧化损伤导致脂质过氧化,核酸修改、蛋白质错误折叠和聚集和细胞功能障碍和死亡(35]。

1.2。阿尔茨海默病(AD)

广告是最常见的老年性神经退化的原因,特点是逐步失去记忆,任务绩效,演讲,和人与对象的识别。广告的特点是总量的不溶性淀粉样的积累β蛋白质(β神经原纤维缠结),(非功能性测试)组成的沉淀/聚集过度磷酸化τ蛋白(36]。

在广告中,菲一直在观察和积累淀粉样蛋白(SP)老年斑和神经原纤维缠结(非功能性测试)37]。过多的铁会导致改变之间的交互irp和他们的忿怒38)和中断封存和储存的铁铁蛋白(39]。进一步的研究表明,高铁毒性可能是由于铁的倾向^{2 +}生成活性氧(40),而后期广告分析病人的大脑显示激活两种酶的细胞氧化应激指标:血红素oxygenase-1 (HO-1) [41)和NADPH氧化酶(42]。此外,其他证据表明广告铁代谢中断。特遣部队不是少突胶质细胞中发现的,而是被困在老年斑和铁蛋白表达活性小胶质细胞内存在两个在老年斑[43]。十年前,罗杰斯et al。44)提供另一个铁代谢与AD发病机制之间的联系通过描述一个愤怒的存在的5′UTR淀粉样前体蛋白(APP)记录。应用5′UTR响应细胞内铁含量,调节翻译的应用holo-protein mRNA的机制类似于翻译ferritin-L和通过IREs - h信使rna 5′UTR。最近,首领et al。45)所描述的应用程序是一个铁氧化酶与红外系统导出菲夫妇。在广告应用铁氧化酶活动出现抑制,造成神经元的铁积累。

1.3。帕金森病(PD)

帕金森病是一种进步的紊乱,表现为静止震颤,动作迟缓,步态异常,刚性,姿势障碍,失去平衡46]。它是最常见的神经退行性疾病后广告影响大约2%的人超过65岁。帕金森病的特点是失去黑质多巴胺能神经元(47)和胞内包涵体的沉积称为路易小体。这些机构的主要蛋白质成分α-核蛋白(α在大脑中表达的syn)无所不在地48]。

几项研究已经证实了铁的增加黑质最严重的PD (49- - - - - -51];然而,仍然有一些矛盾的报告的阶段在疾病进展nigral菲发生变化。

然而,有一个普遍认为总nigral PD铁含量增加,可能导致黑多巴胺神经元变性由于其产生活性氧,导致脂质过氧化的能力(52,53]。

高铁的内容,除了导致氧化应激的增加,也增强了αsyn总量(54]。它已被证明αsyn港口一个愤怒的5′utr。因此高细胞内铁也可以调节αsyn聚合通过愤怒/ IRP系统,因此,导致多巴胺神经元的死亡(55]。菲存款通常发现在路易小体,铁可能发挥作用的致病性αsyn PD。

1.4。亨廷顿氏舞蹈症(高清)

高清是一种神经退行性疾病的特点是进步的发动机,认知,和精神恶化。通常情况下,出现症状是在中年(30 - 50岁),但婴儿之间的障碍可以在任何时候表现和年长的。高清是由占主导地位的谷氨酰胺扩张(CAG重复编码)在杭丁顿蛋白的氨基端启动事件导致神经元损失主要是发生在大脑皮层和纹状体。全身的杭丁顿蛋白(~ 350 kD)大,但它是较小的氨基端片段疾病进展的主要介质(56]。这些碎片异常与自己和其他生物分子的相互作用,导致HD的分子特征,包括骨料,转录镇压[57)、氧化损伤和代谢功能障碍(58]。

主要为个人使用高清电视,增加铁水平被观察到在基底神经节,即中striata和苍白球(59]。此外,ferritin-Fe水平增加striata早期临床HD患者的磁共振成像(MRI) (60]。铁含量增加早期在HD和继续增加随着年龄的增长,这表明铁可能在疾病的进展中发挥作用。然而,参与这个过程的机制还不清楚。虽然AD和PD具有铁积累,Fe监管模式似乎不同于高清(59]。例如,帕金森病的特征是铁的积累黑质没有观察到高清。可能在高清Fe积累是因为神经元损失后,铁含量较高的细胞坏死细胞取代。因此菲在高清积累是最可能带来的第二个影响疾病(60]。

1.5。其它神经系统疾病

铁的积累也被卷入一系列其他神经系统疾病,如Neuroferritinopathy Hallervorden-Spatz综合症,Aceruloplasminemia具有突变基因编码光铁蛋白多肽(FTL)、泛酸酯激酶(PANK2分别)和血浆铜蓝蛋白。

Neuroferritinopathy是主导性继承和晚发性疾病的基底神经节礼物锥体束外的功能类似于HD和PD。它是由一个腺嘌呤插入位置460 - 461预计改变基因编码L-chain c端残留的铁蛋白(61年]。neuroferritinopathy显示异常患者的脑部组织化学聚合铁蛋白和铁,血清铁蛋白浓度较低。异常的L链的糖可能干扰的形成空心球体允许不适当释放加载的铁铁蛋白(62年]。

菲在神经退化的参与的另一个证据是提供研究Hallervorden-Spatz综合症(HSS),也称为神经退化brain-iron积累1(年会)或神经退化pantothenate-kinase-2-associated (PANK2)[63年]。高速钢是一种常染色体隐性障碍表现为肌张力障碍,色素性视网膜病变在儿童和成人神经缺陷。高速钢病人的MRI特征模式苍白球,被称为“老虎的眼睛”,因为它的外观(64年]。周et al。63年)确定神经退行性疾病的遗传基础的铁积累最戏剧性的通过检测底层pantothenate-kinase突变基因编码。这种酶是至关重要的辅酶A生物合成(65年),进而催化磷酸化的泛酸盐(维生素B₅),N-pantothenoyl-cysteine、泛酰硫氢乙胺(63年]。这个反应的产物,4′-phosphopantothenate,然后转换成4′-phosphopanthetheine反应消耗半胱氨酸。高速钢的结果4′-phosphopantothenate赤字,这是由基因缺陷引起的PANK2。考虑到半胱氨酸是转换的消耗4′-phosphopantothenate,缺乏功能PANK2或许可以解释观察到的半胱氨酸的累积退化高速钢病人的大脑区域。因此半胱氨酸Fe-chelating属性可能观察到的区域占菲积累,和cysteine-bound菲可能促进这些地区[Fe-dependent氧化损伤66年]。尽管PANK2不直接参与铁的新陈代谢,积累的缺乏可能造成菲在大脑中,通过氧化应激导致神经元死亡。

最后,aceruloplasminemia,一种常染色体隐性障碍引起的血浆铜蓝蛋白基因的突变,也会导致大脑中的铁过载特征主要由视网膜神经退化(17]。Cp是multicopper铁氧化酶负责铁稳态通过促进铁并入特遣部队,因此,发挥关键作用在释放铁的细胞(67年]。因此,血浆铜蓝蛋白基因的突变可能导致脑铁代谢misregulation。由于低释放细胞铁和高nontransferrin-bound铁吸收、细胞内铁的浓度变得异常高。这种诱发氧化应激和形成活性氧引发一连串的病理导致神经元死亡的事件。

1.6。Fe-Chelation疗法

氧化应激、蛋白质聚合和活跃的氧化还原铁被认为是有前途的药理治疗AD和PD的目标。BBB透水铁螯合剂可以作为神经退行性疾病的潜在治疗药物治疗。一个有前途的铁螯合剂是desferrioxamine (Desferal),已被证明防止多达60%的多巴胺能神经元死亡的PD大鼠模型(68年]。desferrioxamine的主要缺点是,它无法穿过BBB,由于其大小和疏水性65年]。氯碘羟喹,亲脂性的铁螯合剂可以穿过BBB,也被证明有AD患者有益69年]。然而,氯碘羟喹不是铁选择性和毒性作用。Aroylhydrazones是新的无毒亲脂性的铁螯合剂能够形成一个中立的复杂与Fe和扩散膜的(70年]。其他重要的一类化合物提出了治疗的多酚抗氧化性能,可以绑定铁(71年]。一个主要的限制是胃肠道的吸收能力,随后通过BBB运输。

开发有效的无毒治疗代理等复杂的大脑疾病仍是一个具有挑战性的任务。

2。酵母模型

在过去的十年中,出芽酵母酿酒酵母已经作为一个模型系统的机制获得的见解神经退行性疾病如帕金森症,亨廷顿氏舞蹈症,阿尔茨海默氏症(72年]。酵母细胞通常是用于研究的关键蛋白质参与这些疾病的病因和/或病理。当酵母同系物存在,相应的基因很容易中断或过表达确定的损失或收益函数表型,分别。当酵母同系物不存在,人类基因在酵母和任何相关的表型可以表示,这个表达式的结果可以分析。后者被称为人性化酵母模型(73年]。尽管简单,酵母细胞具有相同的大部分基本大脑神经元细胞机制,包括通道蛋白体内平衡和能量代谢所必需的。也容易遗传操纵使这些细胞分子生物学的一个理想的工具。

的许多基因和生物系统功能在真核生物酵母铁稳态是守恒的人类(74年]。酿酒酵母表示三个铁遗传学上截然不同的运输系统,两个还原系统和一个nonreductive系统。低亲和力的还原铁吸收系统由通路由Fet4定义的,,也可以运输其他金属和高亲和性通路介导的蛋白质组成的复杂multicopper铁氧化酶Fet3,哺乳动物Cp同系物,通透酶Ftr1。Fet3-Ftr1复杂是特定为Fe和调节转录和转录后的这个金属(75年- - - - - -77年]。nonreductive铁吸收系统是家庭(Arn1-4)介导的膜透性酶,运输siderophore-Fe^{3 +}配合物(78年,79年]。此外哈里斯et al。80年首次显示,Fet3可以在恢复铁稳态功能替代血浆铜蓝蛋白。

此外,细胞能够通过调节多余的铁Tis11同系物和Cth1/2-mediated退化Fe-binding信使rna编码的蛋白质,从而促进利用有限的细胞铁水平(81年,82年]。

自酿酒酵母缺乏铁储存蛋白质、铁蛋白、铁过载时这是隔离Ccc1运输到液泡,Yap5的控制下的转录因子(13]。另一方面,Fet5 / Fth1复杂动员Fe液泡的使用在铁限制(83年]。

鉴于酵母和哺乳动物之间的相似之处和人性化的可用性酿酒酵母菌株,酵母可能会成为一个有效的模型来分析相关的分子通路misregulation铁稳态的神经退行性疾病。

一个很好的例子使用酵母研究的铁积累在神经退行性疾病首次报道弗里德希氏共济失调(FRDA)。FRDA是一种常染色体隐性遗传的线粒体疾病,导致渐进损伤神经系统,导致步态障碍,语言问题,心脏病和糖尿病。它是由棉酚三联体扩张frataxin第一内含子的基因(足总)[84年]。

一个基因序列相似度高足总最初发现在酵母、酵母frataxin同系物,YFH1(85年)和后结果表明,两种蛋白质都位于线粒体。此外,人类足总补充缺失的酵母吗yfh1(86年]。然而,足总函数时才发现洛迪和同事(87年)表明,YFH1基因敲除菌株导致线粒体中过多的铁积累导致活性氧的生成,因此氧化损伤。酵母frataxin同系物提供了证据表明FRDA的确是一个线粒体紊乱。酵母模型允许更好地理解FDRA病理生理学和分析治疗靶点提供了一个工具。

3所示。结束语

在本文中,我们总结了铁的作用,redox-active过渡金属,在神经退行性疾病。尽管相当大的调查已经完成,尚不清楚是否过多的铁积累在大脑是一个初始事件导致神经元死亡或疾病过程的结果。越来越多的证据表明,大脑中的异常高铁水平可能遗传原因,发现aceruloplasminemia患者或零星的原因,可以破坏铁运输的正常机制进入大脑。此外,铁水平升高生成活性氧,增加氧化应激的水平,这被认为是一个途径导致神经元死亡。一项新的研究从Lei et al。88年]表明,τ损害损失预防适当的人口贩运的红外系统菲出口应用铁氧化酶神经元表面,导致铁积累,从而导致帕金森病的多巴胺能神经元的变性。这些发现表明一种新的机制的参与与τ在PD的作用有关。然而,铁转运蛋白的精确作用在大脑中并不是完全理解,这损害的成功治疗策略,防止大脑中菲的破坏性影响。

最后,我们认为,使用酵母神经退行性疾病模型可能提供有价值的见解的关键方面菲病理学在大脑和对前途的治疗靶点的发现铺平了道路。

确认

本文由企业管理学院帕拉基金会赠款支持一个Ciencia e Tecnologia (FCT),没有。SFRH / BD / 39389/2007 l . Batista-Nascimento没有。SFRH /桶/ 35052/2007 c·皮门特尔。SFRH /桶/ 26506/2006 r·a·德梅内塞斯也没有。PTDC / BIAMIC / 108747/2008和Pest-OE / EQB / LA0004/2011 Rodrigues-Pousada。

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