性别差异在机制和新生儿的结果分啮齿动物模型:在临床新生儿性别神经保护实践的影响

文摘

临床研究表明,男性缺氧缺血性脑损伤患儿(HI)票价比匹配的女性在认知的结果更糟糕。啮齿动物模型的新生儿分支持这种差异,数据显示,围产期脑损伤导致长期行为赤字主要在雌性啮齿动物的雄性啮齿动物和早期雄激素治疗。结果支持了这样的观点,即性别促性腺激素可能调节发育反应损伤和燕尾压倒性的证据对典型的大脑形态和行为发育雄激素的影响。然而,机制的性别差异对早期脑损伤可能更复杂。具体来说,激活细胞死亡通路在回答你好也可能因性别而异。在雌性,优惠的激活caspase-dependent凋亡通路实际上可能承受更大的保护,可能由于细胞凋亡抑制的行为(XIAP)在这个通路。这种对比的优惠caspase-independent通路的激活模式。虽然一个集成模型的性别激素和基因的调制响应早期损伤还有待充分阐明,这些研究表明,婴儿可能受益于性别嗨损伤后神经保护。

1。介绍

缺氧缺血性脑损伤围产期(你好;并发氧/大脑中的血液不足)代表的一个主要原因死亡率和长期神经发病率在早产/低出生体重(出生)婴儿(< 1500克)和在婴儿出生创伤痛苦(1]。在早产儿中,欠发达的神经血管系统的脆弱性,加上可怜的大脑自动调整(2),往往导致脑室或室周的出血性损伤IVH-PVH;出血内或周围的心室(3])。这些出血,主要位于室管胚矩阵,导致一些直接的细胞坏死以及进步的凋亡细胞死亡级联的生发基质和胶质前体细胞3]。此外,可怜的大脑自动调整(包括再灌注失败)在早产儿可导致室周的脑栓塞(PVL) nonhemorrhagic缺血性损伤与脑室周围白质损失(4]。此外,不发达的肺会导致血液含氧量降低,从而导致在早产婴儿的大脑缺氧条件。急性早产嗨损伤的动物模型包括Rice-Vannucci单侧颈动脉结扎模型之后,前一段时间的暴露于8%的氧气产后7天(P7),通常表现在啮齿动物(5- - - - - -7]。额外的模型中也使用胎儿血液供应被夹紧的胎盘血液供应减少8,9),和/或低氧环境中通过提高大坝一段天(10,11]。

在术语的婴儿,你好伤通常结果出生并发症(如脊髓压迫,胎盘中断/失败,或绳窒息1,7,12- - - - - -14])和可能导致脑白质损伤的典型脑瘫(15)或灰质损害(1,16,17]。因此,term-born孩子经历窒息表现出受伤更典型的缺血脑病(HIE),与早产的孩子所展现出来的伤害(即。、IVH-PVH PVL)。术语损伤的动物模型包括Rice-Vannucci方法进行P7-P10 [5- - - - - -7或方法的大脑中动脉阻塞(MCAO),18])。虽然神经损伤的机制未到期数量不同,这些不同形式的损伤导致类似的急性坏死和凋亡延迟激活细胞死亡机制,影响细胞群中最脆弱的时候受伤的5- - - - - -7]。

不足为奇的是,新生儿嗨受伤在两个种群的长期后果是很严重的。近50%的term-born婴儿遭受着严重的催促出生几周内死亡,而高达25%的那些幸存的展览永久性的神经心理功能障碍(7]。同样,早产儿死亡率存在50%经历严重的嗨,80%的幸存者经历长期并发症(19),包括减少小脑(20.)、皮质和海马体积(21)相关的认知和行为赤字,赤字在言语和语言领域(22,23),降低智商的措施(24)、脑瘫、智力缺陷(25]。然而,令人惊讶的是不成比例的发病率,并增加影响的严重性后,新生儿嗨损伤男性。不仅是男性婴儿更容易围产期侮辱(显示更高的IVH发生率和增加的死亡率从早产或死胎),他们也遭受更多的长期认知赤字相比女性可比损伤(23,25- - - - - -31日]。事实上,男性一般显示大脑发育障碍的风险增加,包括演讲和语言障碍、口吃,难语症、自闭症、学习障碍、注意缺陷多动障碍、脑瘫比女性(26,27,30.,32]。重要的是,男性痛苦颅内出血出生时也显示显著降低全面,语言和性能智商在早期学校年龄比女性匹配程度的早产和颅内出血的严重程度(33]。总体来看,证据表明婴儿的风险嗨,女性可能正处于一个非常显著的优势比男性两倍经验产前缺氧,出血,感染,和1.8倍更有可能遭受脑出生创伤(26- - - - - -28,30.]。

尽管大量证据的性别差异在新生儿嗨受伤后的结果,许多研究人员似乎仍天真的性在围产期损伤模型的重要性,继续利用只雄性动物的研究。然而,最近的工作在围产期激素存在,以及性别差异在细胞死亡机制,已经开始说明动态和不同的过程发生在新生儿脑损伤后和强调需要开展研究,包括男女。这项工作表明,首先,大幅高水平的睾丸激素在人类男性胎儿在妊娠通过生活的第一年34- - - - - -36)可提高缺血后神经元会侮辱(37,38和可能导致赤字加剧了男性39,40]。第二,有证据表明,这样的伤害后,男性和女性的比例激活的细胞分化caspase-dependent和caspase-independent通路导致死亡(凋亡41- - - - - -43]。事实上,这种差异可能导致的结果表明男性更容易受到早期脑损伤(44- - - - - -46]。最后,数据显示,女性可以通过一个家庭拥有基因优势凋亡抑制剂(iap (47]),最有效的是x连锁IAP (XIAP [48])。XIAP已知作用于caspase-dependent凋亡通路(48- - - - - -51),可能增加了XIAP表达变化(52在女性新生儿嗨后可能导致一个女性的优势。综上所述,这些证据表明激素的相互作用调制和由基因决定的凋亡机制,通过它围产期雌性可能提供一定程度的保护你好损伤对围产期大于男性。当前论文重点因素可能在缺血事件的结果上发挥了关键作用经历了由男性和女性,包括围产期暴露在性别促性腺激素和性别细胞死亡机制。研究在这一领域可能导致的发现和临床实施性别neuroprotectants婴儿患有嗨受伤。

2。早期荷尔蒙因素

性别差异在雄激素水平代表了一个主要的区别男性和女性新生儿大脑和大脑形态和随后的行为导致实质性的影响(34- - - - - -36,53- - - - - -59]。人类睾丸发育在妊娠6周(GW),胎儿的睾丸激素从testes-as肾上腺(皮质类固醇的副产品生产)循环检测等离子体水平在男性8 GW (34,35]。睾酮分泌,然而,最高从GW 10到20 GW 24降至较低水平,其次是第二个出生那天短暂的睾丸激素激增(针对胎盘雌激素的下降)。在人类中,睾丸激素水平逐渐增加在第一周的生活和居高不下的第一年,在三号到四号月峰值水平类似于青春期的第二阶段(200 - 300毫微克/分升;(35])。通过芳构化,睾丸素可以被转换成博士雌二醇,因此允许绑定到大脑内雌激素受体(53,54,60]。在胎儿的雄性老鼠,血浆睾酮水平显著高于女性同胞开始在一天胚胎18 (E18)通过P5 [61年),转换循环神经和行为雄性的睾丸激素雌二醇结果影响(36,53]。然而,没有研究,我们意识到人类直接支持这种机制。困难认定芳构化的作用在人类的性分化反映实验约束(53),但一些证据支持芳构化的作用在人类发展62年]。

人类女性胎儿也暴露在从胎儿肾上腺雄激素,以及孕产妇肾上腺、卵巢,fat-though男性化的数量是不够的。在人类中,相信一个负面反馈循环胎儿肾上腺皮质和垂体前叶促肾上腺皮质激素减少女性肾上腺雄激素分泌,作为瞬态机制,保障早期人类女性从男性化发展63年]。胎儿卵巢还开发约7瓦,尽管没有循环胎儿卵巢的雌激素来源存在直到很晚在妊娠34,35]。同样,研究大鼠卵巢分泌的雌激素的揭示出可检测水平在出生后5天(对应于晚期妊娠晚期人类;(56]),尽管一些中央类固醇生成可能发生(64年]。在啮齿动物,雌性规避男性发展通过母体雌激素(符合男性化通过细胞内雄激素转换如前所述)通过甲胎蛋白,结合球蛋白在late-gestation发现胎儿。这种蛋白质结合雌激素在血液中从而使其不活跃和预防女性男性化女性的啮齿动物的大脑(36,54]。

2.1。睾丸激素和脑损伤

如上所述,在开发过程中睾丸激素的存在代表最重要的差异之一新生儿男性和女性的大脑。然而,尽管一个大型和动态文学有关调节性腺激素对病理的影响和行为应对中风损伤在成人中,研究数据有关激素调制损伤的新生儿仍然寥寥无几(但[65年])。简要回顾这成人文学说明研究使用一个诱导损伤模型模拟成人stroke-middle脑动脉阻塞(MCAO)显示一致的证据表明男性受益从急性损伤后睾丸激素减少,而睾酮的存在增加谷氨酸毒性损伤后(37]。此外,睾丸激素和其代谢物二氢睾酮(DHT)已被证明增加中风损害在成年大鼠(37,66年,67年),而睾酮浓度被发现反向与中风的严重程度和有关的6个月死亡率(68年,69年]。有趣的是,年轻的雄性老鼠也发现导致中风比年长者,影响假设是由于睾丸激素的改变大脑缺血性损伤的易感性年龄相关性。交替,但芳香化酶水平是稳定的(因此岁以上年龄男性提供的保护是不可能由于睾酮芳构化的能力增加雌激素(70年]),中风损伤效果下降的年长男性的睾酮水平可能反映了更高的年轻大鼠(70年]。

在新生儿动物,基线的性别差异被认为与早期缺氧模型(10,71年)以及一个嗨模型(40,72年,73年)的大脑损伤表明,男性表现出增加大脑容量损失(10,40,71年,74年,破坏髓鞘形成10],和行为增加赤字[40,71年- - - - - -73年)损伤后相比like-treated女性。与成人损伤模型,也有一些证据表明,雄激素的存在会加剧诱发脑伤害的例子,下面-介导的会(65年]。其他研究的焦点缺血性损伤导致的大鼠模型发展皮质畸形(microgyria)发现androgenizing女鼠崽通过丙酸睾酮(TP)之前和之后的感应microgyria通过焦皮质冻结损伤P1导致内侧膝状体核发育转变(MGN)神经元大小分布在adulthood-similar出现在男性microgyric在老鼠vehicle-treated microgyric女性被发现是相同的虚假的女性(和没有中断的内侧膝状核39])。关于具体的长期影响睾酮的调制器新生儿嗨受伤,我们知道只有一个研究完成日期(40]。在这项研究中,vehicle-treated雄性和雌性老鼠幼崽,以及女性的老鼠崽,一直在治疗产后1 - 5 (P1-5) superphysiologic丙酸睾酮水平(TP),收到Rice-Vannucci嗨过程(5P7)。结果显示后续赤字听觉处理能力与诱导雄性和雌性TP-treated新生儿你好,虽然没有发现影响嗨vehicle-treated女性(40),从而证明雄激素暴露在调制行为的明显的有害影响赤字与嗨。

从这些累积的研究,很明显,睾丸激素行为以某种方式加剧响应在大鼠缺氧缺血性脑损伤早期,但具体的作用机制仍有待定义。此外,由于丙酸睾酮的一种aromatizable形式是在上述研究中使用40),它是不可能确定这些影响是否直接调制雄激素雌激素或通过细胞内的转换。未来的研究观察新生儿嗨而操纵睾酮受体,雌激素受体,和/或芳香化酶受体阻滞剂可能分离或澄清这个问题。尽管如此,进一步的研究领域的新生儿睾丸激素疗法可能有助于更好的描述提供的保护女性,这可能可以通过某种形式的适应男性的神经保护治疗。虽然在男性雄激素阻断操作的推广使用婴儿将是一个站不住脚的临床干预,一个可行的选择可以识别的描述机制雄激素的受伤的恶化和阻止那些特定的效果。

2.2。雌激素和脑损伤

还必须指出的是,成人中风动物模型的证据显示大量的有益和雌激素的保护作用调制(75年- - - - - -77年]。事实上,成年雌性动物自然发生中风的发生率较低(78年)和显示灵敏度比雄性动物的破坏性影响焦或全球缺血性损伤(79年),在压力显示条件已知中风危险因素在人类(即。,hypertension)—female animals display less tissue damage than males following induced stroke [80年]。这种女性优势,至少部分被归因于保护卵巢类固醇激素的影响,因为干预措施,减少雌激素(即。卵巢切除术,雌激素受体封锁,和自然老化)都减少中风的结果两性之间的差异(75年]。进一步,诱发中风在metestrus最低(当雌激素)增加组织损伤相比,中风发生在发情前期(当雌激素是最高的;(77年])。应该指出的是,雌激素对成年人的影响中风不太清楚,和许多的成功研究雌激素替代在动物模型中未能转化为人体临床人群(75年,76年]。尽管如此,无论雌激素的保护机制(s),他们不太可能完全占这里描述的新生儿的影响,因为女性保护已被证明在新生儿脑损伤动物模型,当最小循环从静止新生儿卵巢雌激素的存在(40,68年,72年,73年,81年,82年]虽然中央类固醇生成可能发生[64年]。不过,当然可能有些晚发育的有利影响卵巢雌激素在神经重组后损伤可能发生。

这些激素数据,综上所述,建议早期雄激素接触男性可能是一个主要贡献者的调制嗨损伤反应的性别差异(尽管这些影响是否发生通过芳构化不能确定的,根据收集的数据日期)。然而,另一个有前途的研究旨在探讨性别差异对脑损伤已开始检查可能的性别差异在损伤后的细胞死亡的机制。这些发现使研究者认为激素差异并不是唯一调制伤害反应的性别差异的关键因素,而凋亡级联可能不同激活后的男性和女性的大脑嗨。

3所示。凋亡级联

细胞凋亡或程序性细胞死亡,可以引发的各种事件包括DNA损伤、细胞毒性药物,缺乏生存的信号,和发展死亡信号多种其他机制(83年]。对神经元死亡分,事件最初引发的剥夺氧气和葡萄糖供应细胞(s),既降低了合成三磷酸腺苷(ATP)的细胞摄取谷氨酸。过量的积累细胞外谷氨酸触发增加谷氨酸受体(门冬氨酸,AMPA, kainate)激活和长时间的去极化,导致增加钙和钠流入。钠流入通过AMPA kainate受体导致细胞肿胀和快速坏死细胞死亡,而钙流入通过NMDA和AMPA受体缺乏GluR2亚基(呈现钙通道开放)激活神经元一氧化氮合酶(nNos)。nNos反过来导致自由基的产生,一氧化氮(NO)和peroxynitrate (ONOO)。半胱天冬酶-独立的介导的细胞死亡,减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺高能分子)是由激活的聚(ADP-ribose) polymerase-1 (Parp-1 DNA修复酶),导致释放凋亡诱导因子(AIF)和线粒体的酶G细胞的细胞核,并最终细胞死亡(49- - - - - -51]。通过第二个半胱天冬酶-依赖通路,nNos的增加最终导致线粒体功能障碍和易位细胞核,线粒体细胞色素c的凋亡信号protease-activating因子- 1 (APAF-1)和apoptosome的形成。的apoptosome结合caspase-9(发起者半胱天冬酶),反过来还存在劈开下游3,6和7(效应还存在)引起染色质缩合,DNA碎片,最终细胞死亡(42,50,83年- - - - - -85年),(见图1)。

有趣的是,研究发现性别差异有利于这两个途径之一(尽管不是全部),与女性更多地依赖caspase-dependent通路和男性主要利用caspase-independent通路细胞死亡后嗨侮辱。这些数据来源于两成人中风损伤模型(MCAO)模型和新生儿嗨41- - - - - -46,80年,86年,87年]。

3.1。凋亡级联和脑损伤

在成人中风模型中,男性和女性Parp-1-deficient老鼠显示减少Parp-1和如果生产,建议caspase-independent的激活凋亡通路由两性。然而,只有男性Parp-1-deficient动物表现出降低MCAO后stroke-induced脑损伤(86年]。同样,女性很大程度上(但不是男)小鼠抗endotoxin-induced死亡率,endotoxin-induced Parp-1抑制减少血管和炎症反应在雄性小鼠(而不是女性)88年]。有趣的是,卵巢切除术部分逆转保护通常出现在女性,表明雌激素的调节作用[88年]。同样,抑制Parp-1和nNOS发现保护的破坏性影响雄性动物MCAO(但不是女性,89年])。事实上,Parp-1抑制增加中风损伤完整的女性和estrogen-replaced切除卵巢的雌性,再次暗示调节雌激素的作用[89年]。虽然这两个研究的结果表明,卵巢激素可能发挥作用在调节caspase-independent细胞死亡在成人模型,重要的是要注意性别差异在新生儿你好最小循环时发现雌激素存在(尽管证据显示中央类固醇生成可能发生(64年])。这些新生儿研究还报告占主导地位的男性使用caspase-independent通路的证据,表明这种性别差异可能不是完全由外源激素(见下文)。同样,优惠的激活caspase-dependent凋亡通路出现在成年雌性动物MCAO后,增加了细胞色素c的释放和caspase-3乳沟被发现相对于男性,而抑制半胱天冬酶激活被发现只雌性动物的神经。这个好处是扩展到estrogen-replaced和切除卵巢的雌性动物,表明这些影响是独立于激素(80年]。

最近的工作探索细胞死亡机制在新生儿模型也表明性别差异在首选凋亡通路后早期嗨(41,42]。关于caspase-independent凋亡通路,Parp-1和如果被发现在更高浓度的雄性老鼠的大脑票数嗨受伤后,相比HI-injured女性的大脑(43]。同样,重要保护P7嗨受伤已被证明在Parp-1淘汰赛雄性老鼠,虽然没有类似的保护是在女性(44]。其他的研究报告,细胞色素c和各种caspases-which活跃在caspase-dependent道路被发现在较高的浓度雌性比雄性老鼠票数嗨受伤后(43]。同样,抑制半胱天冬酶乳沟已被证明是女性(但不是男性)动物的神经后P3或P7嗨45,46),细胞色素c的易位是预防。最后,神经元文化(缺席的循环激素)进行细胞毒性挑战显示不同的细胞死亡通路XY神经元主要利用AIF-mediated caspase-independent凋亡通路和XX神经元激活细胞色素c, caspase-dependent凋亡通路(38]。应该注意的是,没有研究(我们都知道)量化caspase-dependent和独立的确切比例激活细胞凋亡对性,而是测量元素特定于每个通路的激活或相对保护提供一个性元素的其他基因敲除后/抑制特定通路如上所述。这些性别差异被发现要重要的多。

从这些研究中,很明显,男性和女性的神经细胞发生凋亡利用途径表明性别差异不太可能完全相关激素(尽管这些凋亡通路不独占性)。然而,详细的评估潜在的相互作用的早期(或并发)存在促性腺激素,和性别的激活凋亡级联,还有待定义。尽管如此,细胞凋亡是导致神经细胞死亡的主要因素和组织损失后新生儿嗨,和neuroprotectants旨在瞄准机制最利用每个性代表一个宝贵的场地调查治疗干预措施。

4所示。基因的女性的优势

性别差异的另一个或额外的解释出现在新生儿嗨结果包括内源性凋亡抑制剂。在开发过程中,凋亡级联是一个高度管制的过程和维护组织健康发展的关键。这个过程抵消程序性细胞死亡的凋亡信号,促进细胞的生存。一个家庭的蛋白质,称为凋亡抑制剂(iap),作为内源性抑制剂细胞死亡的47,90年),已发现通过阻断细胞凋亡调节内在和外在机制。具体来说,iap直接结合并抑制引发剂和效应还存在47,49,51]。iap功能最近已经超越其最初在发展中的作用,现在认为在过程中发挥作用,例如癌症,肿瘤形成、自身免疫性疾病、神经退行性疾病,以及最近,脑损伤后细胞死亡51,91年]。

已知的IAP, x连锁IAP (XIAP)被公认为是最有效的(48]。XIAP有效结合发起者半胱天冬酶(caspase-9)和停止进一步乳沟下游还存在还存在(3和7),从而防止细胞死亡(48- - - - - -51]。XIAP也已被证明能够绑定和直接抑制还3和748),而在体外研究揭示了XIAP严重抑制核毁灭和cytochrome-c-induced半胱天冬酶激活(48]。XIAP表达已被证实在啮齿动物和人类大脑缺血性损伤后(92年]。此外,据了解,通过随机遗传平衡女性发生第二个X染色体的失活;然而,15%的基因位于第二个X染色体总是逃脱失活,和一个额外的10%有时逃脱失活(52]。因此,它是可能的,女性现在增加XIAP表达变化相对于男性。由于XIAP行为具体caspase-dependent通路激活细胞死亡优先的雌性,XIAP可能发挥作用后的选择性保护给予女性早期嗨受伤。

4.1。x连锁iap和脑损伤

目前很少有人了解的规定iap和XIAP在新生儿嗨受伤,但令人惊讶的是,XIAP从研究结果变化淘汰赛(93年和超表达94年)在很大程度上未能报告的性别差异程度的组织损伤后早期嗨受伤。进一步的调查显示,这些结果可能是由于IAP家族其他成员(即代偿变化。,upregulation c-IAP1 c-IAP2 [95年,96年]),剩下XIAP的可能来源保护女性。一个特定的研究调查了长期行为影响新生儿嗨XIAP抑制变化后的雄性和雌性大鼠(73年]。基于性别差异的累积证据凋亡机制,加上潜在的女性保护通过XIAP的证据,本研究利用embelin-a XIAP小分子抑制剂变化。Embelin结合BIR3域(caspase-9等候网站)XIAP蛋白质分子(91年),从而防止由XIAP内源性抑制细胞凋亡。治疗embelin增加神经病理损害和终身行为赤字相对于vehicle-treated嗨嗨女性女性,虽然没有类似的效果出现在男性(73年]。因此,结果表明依赖特定的细胞死亡通路在两性之间,以及XIAP重要性变化后的保护给予女性受伤。

显然还需要更多的研究在iap在缺血神经元死亡的角色,但这里的研究强调需要一种改进的理解在男性和女性新生儿先天机制保护。未来的研究将需要评估的潜在相互作用激素暴露性染色体和基因差异基因表达在大脑细胞中,由于性别差异在回应早期损伤几乎肯定会受到这些因素的结合。

5。结论

新生儿喂婴儿死亡率的主要原因,长期神经早产和term-injured人群的发病率。很明显,新生儿嗨受伤的后果是严重的,可是结果两性经验的差异是令人惊讶的。男性婴儿不仅表现出风险增加对你好,但也显示更大的行为和认知混乱后嗨受伤比匹配的女性朋友。利用诱导新生儿嗨动物研究表明,这种性别差异可能是由(1)调制的存在性别激素(如睾酮),(2)性别差异在细胞凋亡的首选机制,和/或(3)的保护作用iap(可能是在女性大脑)更大数量的caspase-dependent凋亡途径。事实上,所有这三个机制可能相互作用,和性别差异的影响新生儿嗨结果可能反映了基因和荷尔蒙因素的相互作用。一个可能的分离这些互动机制研究需要使用4核基因型(FCG)小鼠模型(描述(97年]),Sry基因(睾丸决定)从Y染色体中删除和插入到一个常染色体。介于这种类型的男性和一个XX女性可以生产Y染色体的基因与插入雌性Sry基因调节睾丸发展(因此导致雄激素接触没有其他Y染色体基因),和XY男性Sry基因的敲除(开发表型雌性)。探索新生儿嗨的后果在小鼠Y基因但没有睾丸激素,睾酮但没有其他Y基因,可以允许更深入研究的性偏爱凋亡早期雄激素暴露途径可能在某种程度上,其他遗传因素,或两者兼而有之。

最后,进一步研究基因和荷尔蒙的影响因素与新生儿嗨可能有重要的临床意义。例如,调制的男性荷尔蒙机制导致增加伤害,调制凋亡级联或调制iap可能代表目标候选人的治疗干预新生儿痛苦嗨脑损伤。进一步研究新生儿嗨,而操纵睾酮受体,雌激素受体,和/或芳香化酶受体阻滞剂可能分离或澄清行动促进损伤的机制。此外,它似乎是可信的,缺乏接触由于早产胎盘激素也可能有害的早产儿神经发育的(尽管没有研究,我们意识到,已经确定这些影响)。考虑到大量的研究关注性别差异在成人中风,我们建议未来的研究应该同样关注性别差异在新生儿嗨的后果。事实上,在这一领域的研究可以产生有益的性别neuroprotectants,改善临床实践和治疗具有深远的影响。

确认

这项研究是由国家卫生研究院资助HD049792和康涅狄格大学的资助,地区校园激励计划(UCIG)。特别感谢将米歇尔·亚历山大与啮齿动物援助手术和行为测试,以及本科生约瑟夫Taitague瓦迪姆Kotlyar与组织学评估额外的帮助。多谢也由于乍得Siegel协助路易丝·麦卡洛博士研究计划和准备,协助研究计划和准备,以及编辑输入。

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