肌萎缩侧索硬化症的神经炎症反应:小胶质细胞和T细胞的作用

摘要

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种以上下运动神经元死亡为特征的致命的神经退行性疾病。超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变导致ALS的家族型，并已被用于培养过度表达人类突变SOD1 (mSOD)的转基因小鼠，这些小鼠表现出一种运动神经元疾病，病理和表型与ALS相似。神经炎症是包括ALS在内的许多神经退行性疾病的病理标志，其典型表现为小胶质细胞的激活和增殖，以及T细胞渗入大脑和脊髓。虽然神经炎症反应被认为是神经元功能障碍和死亡的结果，但有证据表明，操纵这种反应可以改变疾病进展。以前被认为是对神经元存活有害的，最近的报告表明，在疾病的早期阶段，mSOD小鼠中激活的小胶质细胞依赖于来自浸润的T细胞的指导信号。然而，在疾病的晚期，激活的小胶质细胞获得了增加的神经毒性潜能，需要进一步研究能够使小胶质细胞激活向神经营养表型倾斜的因素，作为ALS的治疗干预手段。

1.介绍

神经炎炎症是许多神经退行性疾病的病理标志，包括阿尔茨海默病（AD），帕金森病（Pd）和肌萎缩侧面硬化剂（ALS）。其特征在于微胶质细胞（微叶细胞症）的激活和增殖以及在神经变性地位的位点处渗透T淋巴细胞的积累。虽然经常被认为是神经元损伤和变性的结果，但神经引发反应可能对神经元存活具有保护性或有害影响。通过微胶质细胞的异质活化程序引发了这些不同的效果，这反过来由周围的微环境和渗透T细胞决定。

2.肌萎缩性侧索硬化症与mSOD小鼠模型

通常在生命的第五十年期间诊断出来，肌萎缩外阴硬化症（ALS）是一种致命的神经变性疾病，其特征在于脑干和脊髓中运动神经元的变性以及降损的马达丢失。ALS的临床表现包括肌肉弱点，痉挛，肌肉萎缩，以及推进瘫痪，促进呼吸衰竭，受影响患者的常见死因。Als是一种主要是散发性病因的疾病，其异常的生理过程涉及其发病机制，包括促进毒性，氧化损伤，形成蛋白质聚集体和线粒体功能障碍[1]．散发性的病理标志是脑和脊髓的受影响区域存在细胞质泛素蛋白质夹杂物，其主要由TDP-43（横向反应DNA结合蛋白43），RNA / DNA结合蛋白正常组成发现在核中[2]．

一小部分(~10%)称为家族性ALS (fALS)的病例是由于各种遗传突变，其中20%的fALS病例是由超氧化物歧化酶1 (SOD1)显性遗传突变引起的。SOD1是一种广泛表达的32 kDa同源二聚体胞质蛋白，催化超氧化物歧化酶(细胞呼吸的副产物)生成过氧化氢。迄今为止，超过125种跨越SOD1整个基因组序列和蛋白质结构的不同突变已被确定为导致ALS [3.]．在1994年，Gurney等人[4]发展出过表达突变体SOD1 (mSOD)的转基因小鼠，并发生类似ALS的进行性运动神经元变性，包括疾病终末期TDP-43的细胞质定位错误[5]．然而，经过多年的研究，mSOD的致病基础仍然不清楚。大多数SOD1突变体至少保留了部分正常的酶活性，小鼠SOD1基因的消融不会在运动神经元病理中达到顶峰[6]，表明MSOD的致病性质是通过功能的毒性增益而不是功能丧失。已经提出了几种MSOD的致病机制，包括增加形成细胞内聚集体，异常酶活性，ER应激，线粒体功能障碍和有助于Motoneuron死亡的胶质功能障碍的倾向[7]．

对MSOD致病性的增加的复杂性是实验证据，表明MSOD模型中的Motoneuron死亡是一个非细胞自治事件。尽管限于神经元的MSOD表达足以引起运动神经元死亡，但如果在足够的水平上表达[8]，周围星形胶质细胞和小胶质细胞mSOD的表达影响神经变性的进展速度。小胶质细胞mSOD表达降低的实验[9]或消融[10延长mSOD小鼠的病程和生存期，但不影响发病时间。同样，通过将星形胶质前体移植到mSOD脊髓中建立野生型星形胶质细胞池，可以延长mSOD小鼠的生存时间[11]．值得注意的是，星形胶质细胞或小胶质细胞mSOD表达受限并不足以导致野生型神经元功能障碍[12]．这些结果表明mSOD小鼠的神经退行性变是由于运动神经元中mSOD的表达，但疾病进展的速度受周围小胶质细胞和星形胶质细胞中mSOD的表达影响。

3.小胶质细胞:中枢神经系统的巨噬细胞

在中枢神经系统内，巨噬细胞的种群可以根据其解剖位置进行区分。血管周围巨噬细胞位于血管基底层和神经胶质限制细胞之间，而脑膜巨噬细胞位于中枢神经系统周围的软脑膜内。小胶质细胞被认为是驻留在中枢神经系统组织中的巨噬细胞群，位于中枢神经系统的实质中。这些细胞具有典型的星状形态，具有从圆形细胞体延伸出来的长而弯曲的突起。在静止状态下，小胶质细胞是高度动态的细胞，通过其突起的不断伸展和收缩来观察周围的微环境;据估计，每隔几小时就会检查整个中枢神经系统的细胞外间隙[13]．

休息的微胶质细胞的表型不同于组织巨噬细胞的其他群体的表型，与未成熟的髓样细胞更类似于不成熟的细胞;微胶质细胞仅表达低水平的CD45，主要的组织相容性复合物（MHCs），并且是较差的抗原呈递细胞（APC; [14])。小胶质细胞的表型下调，加上传统淋巴系统的缺失，以及血脑屏障将脑实质与外周血分离，为中枢神经系统提供了一种免疫特权状态。这种免疫专门化使免疫反应的抑制和严格调节成为可能，这可能会损害周围只有有限再生潜能的神经元。这并不意味着中枢神经系统不具有免疫能力，因为外来病原体、促炎细胞因子或神经损伤会诱导小胶质细胞活化，其特征是形态改变，包括突起的收缩和增厚以及细胞体的肥大[15]．虽然这些形态学变化与小胶质细胞激活有关，但与其他巨噬细胞群体一样，激活小胶质细胞的表型可能是高度可变的。

在文献中，激活的小胶质细胞经常被比作一把双刃剑，它可以产生对周围神经元有益或有害的物质。M1-(经典)激活的小胶质细胞表现出一种促炎表型，其特征是产生白介素- (IL-) 1β肿瘤坏死因子α（TNF-α)和通过上调NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, iNOS)的表达而增加活性氧和一氧化氮的释放(表1)。体外，用脂多糖（LPS）处理的可加古罗化的小胶质细胞和神经元，巨噬细胞的M1活化的有效刺激，导致一氧化氮（NO）和反应性氧（ROS）的显微胶质产生增加，以及促进的细胞外谷氨酸水平在神经元的兴奋毒性死亡中[16]．Treatment of cultured microglia using IL-4 results in an M2- (alternatively) activated phenotype typified by the enhanced expression of anti-inflammatory cytokines (e.g. IL-10) that dampen inflammation and lead to the release of neurotrophic factors (e.g., IGF-1, GDNF) that support neuronal survival (Table1)。区分M1和M2激活计划的另一个特征是L-精氨酸的代谢;在M1活化的巨噬细胞和微胶质细胞中，InOS的上调将L-精氨酸转化为NO，而在M2活化的巨噬细胞中，它将L-精氨酸转化为L-鸟嘌呤（表1, (17])。

神经元通过表达膜结合和可溶性介质，增强小胶质细胞抗炎细胞因子和神经营养因子的产生，在调节小胶质细胞的激活中发挥了不可或缺的作用。例如，CD200是神经元表达的一种糖蛋白，其同源受体(CD200R)是包括小胶质细胞在内的所有髓样细胞表达的。在CD200R缺陷小鼠的中枢神经系统中，在稳态条件下观察到小胶质细胞具有激活的形态，并在面神经轴切开术后表现出增强的反应，与类似处理的野生型小鼠相比[18提示CD200的神经元表达调控小胶质细胞的激活。神经元如何调节小胶质细胞功能的第二个例子是通过在神经元细胞膜上表达的趋化因子fractalkine (CX3CL1)。蛋白裂解后，CX3CL1被释放到细胞外环境，并仅影响小胶质细胞，因为小胶质细胞是CNS内唯一表达fractalkine受体(CX3CR1)的细胞。CX3CR1^−−/小鼠在外周注射LPS后表现出异常的小胶质细胞反应，而在mSOD小鼠中CX3CR1消融导致神经元丢失水平增加[19]．神经元与小胶质细胞的通讯控制炎症反应，防止异常激活的小胶质细胞损伤神经元。

4.T细胞

T细胞是适应性免疫的核心细胞，根据细胞表面分子的表达和功能可分为不同的亚群(表)2)。细胞毒性T细胞(Cytotoxic T cells, CTLs)表达CD8，通过表达Fas配体和穿孔素及颗粒酶的胞外分泌诱导细胞凋亡[20.]．在CD8上表达的Fas配体（CD95L）⁺T细胞与宿主细胞上表达的Fas (CD95)相互作用，诱导caspases的下游激活，最终导致宿主细胞凋亡。穿孔素诱导靶细胞膜上小孔的形成，导致渗透细胞裂解，为分泌的颗粒酶提供进入的途径[21]．

表达CD4的T淋巴细胞包括辅助T细胞(Th)和T调节性细胞(Tregs;表格2)。与ctl相比，是CD4⁺T细胞直接杀死细胞的能力有限;它们不表达Fas配体或分泌颗粒蛋白，主要作用是激活和调节参与免疫反应的其他细胞的活性，包括巨噬细胞和小胶质细胞[22]．例如，Th1和Th17细胞可以通过分别分泌促炎细胞因子IL-1和IL-17来促进M1巨噬细胞活化，而TH2细胞分泌拮抗促炎介质的细胞因子，并且能够通过倾斜巨大的巨噬细胞激活抗巨噬细胞IL-4的分泌[23]．调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)的特征是CD4、CD25、CD62L、CD103、CD152和FoxP3转录因子的表达，而FoxP3转录因子是获得Treg表型所必需的[21]．对于启动的每一个适应性免疫反应，Treg细胞都会引发并介导相应的调节反应，其功能是调节免疫激活的类型和水平[23]．

初代T细胞在识别和结合其表达的T细胞受体的抗原时被激活;向特定效应器亚型的分化是由局部微环境决定的。对CD4⁺T细胞，抗原在APC的膜上的MHC II类分子上呈现，通常是树突细胞和活化巨噬细胞。CD8.⁺T细胞识别MHC I类分子上的抗原，这些分子表达在所有有核细胞的膜上，除了神经元和中枢神经系统内的其他细胞群;然而，在神经炎症条件下，神经元上调MHC I类表达，使它们成为ctl的潜在靶点[24]．值得注意的是，巨噬细胞在损伤或变性后吞噬外来病原体或神经元碎片后，可以将MHC I类分子上的抗原交叉呈递给CD8⁺T细胞，导致它们的激活和对神经元细胞的潜在反应[20.]．神经细胞抗原CD8⁺在迁移之前，必须首先在次级淋巴机器官内激活T细胞，并进入CNS。这可以通过脑脊液的抗原引流进入宫颈淋巴管或通过迁移血管外空间的APC迁移来实现，以淋巴结[20.]．对于CD4⁺和CD8.⁺T细胞，通过存在于宿主细胞的膜上存在的分子结合引起的二级独立信号对于激活和克隆膨胀是必不可少的;来自APCs的该二级信号可能是刺激或抑制性的。APC表达的共刺激或卷积分子的类型赋予其功能活化状态的性质，而T细胞膜上的共拖延和卷曲分子的密度决定了T细胞活化的功能结果[25]．在没有共刺激的情况下，T细胞进入一种无能状态，在随后的抗原被其T细胞受体识别时不能被激活[21]．

活化的T细胞能够外溢到中枢神经系统，在中枢神经系统中执行免疫监视，在稳定状态下，中枢神经系统实质中存在数量可变的T细胞[26];然而，在健康中枢神经系统中观察到的ctl很少[27]．健康的CNS实质缺乏常驻树突细胞群，但这些细胞存在于脑膜和羽毛状空间内[28[激活后，微胶质细胞增加了它们对MHC II类分子的表达，变得精通APC [29]．

一旦T细胞出现在中枢神经系统的细胞外空间，驻留的实质细胞，包括小胶质细胞和神经元，就能够通过细胞与细胞的接触介导T细胞的反应，这代表了对流氓免疫反应的进一步保护。中枢神经系统实质内的所有细胞都表达fas配体，这些配体与激活的表达fas的CD8细胞接触⁺T细胞在中枢神经系统中寻找同源抗原，诱导CD8⁺t细胞凋亡(30.]．小胶质细胞也能够调节t细胞的反应，因为它们组成表达B7同源物1 (B7- h1)，并在促炎细胞因子IL-1和干扰素-的存在下增加它们的表达γ(IFN -γ；[31])。B7-H1与在T细胞上表达的编程死亡受体1（PD-1）相互作用，抑制T细胞活化和细胞因子分泌[20.]．这些因素通过预防异常炎症反应和它们可以赋予的后续神经元损伤有助于CNS相关的免疫特权。

5. ALS的MSOD小鼠模型中的神经炎性反应

包括帕金森病、AD和ALS在内的神经退行性疾病的特征是特定神经元群的死亡，并伴有神经炎症反应，其特征是受影响区域的小胶质细胞激活和t细胞浸润。尸检发现，ALS患者的脊髓中存在显著程度的小胶质细胞增生，在皮质脊髓束附近发现了t细胞浸润[32，33以及其他受影响的大脑区域[34]．对ALS患者中枢神经系统组织的组织学检查通常仅限于疾病的晚期。然而，使用PET扫描和其他成像技术的研究允许评估ALS患者的不同阶段的疾病。Turner等人[35[促进的患者施用放射性件[11C] - （R）-PK11195，该患者将高度表达的译者蛋白（以前称为外周苯二氮卓受体）结合，其在活性的线粒体上具有高度表达，但未休息的小胶质细胞。这使得宠物检测脑小胶质激活在活的有机体内过度疾病课程。在电动机皮层，PON，背体前额外皮层和丘脑中观察到广泛的显微胶质激活，其中微细胞病程度与ALS的严重程度正相关[35]．

值得注意的是，据报道，患有孢子的患者患有循环炎症的水平增加（CD16⁺）外周血中的单核细胞[36.，这与血浆脂多糖(LPS)水平的增加密切相关[37.，是巨噬细胞M1激活的有效诱导因子。这些结果表明，与ALS相关的炎症反应不仅限于中枢神经系统，还可观察到全身免疫激活，并可能影响疾病进展。此外，Swarup等人最近的报道表明TDP-43和核因子p65亚基的mRNA水平κB (NF -κb），参与促炎介质表达的转录因子，在ALS患者的脊髓中上调[38.]．当LPS处理过表达TDP-43的培养小胶质细胞时，与野生型小胶质细胞相比，促炎细胞因子和神经毒性因子的水平增加[38.]．在ALS患者中观察到的血浆LPS和TDP-43的水平增加表示广泛的炎症，并表明炎症反应的调节可能代表治疗干预的途径。

随着MSOD小鼠模型重新承认在ALS患者中观察到的神经炎炎症反应的许多方面，该模型能够在不同疾病阶段进行深入分析神经炎症。在MSOD小鼠中，在疾病的早期假设阶段观察到活性微胶质细胞的数量增加，并且疾病进展到终级，腰椎脊髓中的小胶质数进一步增加了近2倍[39.，40]．在MSOD小鼠的腰椎脊髓中发现增加的T细胞数量，从假定的阶段开始，随着疾病进展的增加，症状和疾病的终级，其中T细胞数量高于对照（Lewis未发表的数据）的10倍（Lewis未发表的数据;[40，41.])。表型分析表明，mSOD脊髓中的T细胞局限于CD4⁺直到疾病终阶段的子集，其中40％的T细胞是CD8⁺ctl ([41.];刘易斯未发表的数据）。

虽然神经炎症通常被认为是肌萎缩性侧索硬化症患者和mSOD小鼠模型神经变性的结果而不是原因，但一些研究已经证明，调节mSOD小鼠的炎症反应可以改变疾病进展[40- - - - - -44.]．考虑到包括二甲胺四环素在内的抗炎药物减缓mSOD小鼠的疾病进展速度和延长生存时间的报道[42.- - - - - -44.，因为表达msod的小胶质细胞在LPS处理下表现出增强的神经毒性[45.，推测mSOD小鼠的小胶质细胞增生促进了运动神经元变性。然而，在促炎细胞因子TNF-α在msod小鼠中被烧蚀了[46.或小胶质细胞的增殖被阻断[47.]对疾病进展率没有影响，提示在mSOD小鼠模型中，小胶质细胞增生并不加剧神经退行性变。

虽然以前的研究专注于MSOD小鼠模型中活性微胶质胶质潜力的潜在神经毒性，但最近的工作提出了激活的微胶质细胞可能会赋予神经保护的假设。使用RT-PCR的MSOD小鼠中微胶质细胞的表型分析表明，MICROGLIA的神经营养因子IGF-1的表达随着疾病进展而增加，与IL-1受体结合的抗炎IL-1R拮抗剂的表达，阻断IL-1结合和下游促炎信号传导;促炎细胞因子的水平tnf-α没有随疾病进展而改变[40]．贝尔斯等人的最新工作。[48.支持小胶质细胞的神经保护作用，直到疾病晚期，此时促炎细胞因子IL-1水平β和tnf-α增加，如NADPH氧化酶的水平[48.]．这些观察表明，在mSOD小鼠疾病的初始阶段，小胶质细胞表现出M2表型，支持神经元存活。然而，随着疾病的进展，小胶质细胞的激活变得偏向于M1表型，尽管在激活过程中引发这种开关的生理机制尚未阐明。

研究MSOD小鼠中T细胞在神经炎症中的作用表明这些细胞影响活性微胶质细胞的表型剖面。在两个独立的研究中，通过用TCR穿过这些小鼠来实现MSOD小鼠中的T细胞的消融^−−/应变(40或者用RAG2^−−/应变(41.]， mSOD小鼠的疾病进展加快[49.]．在这两项研究中，缺乏功能性T细胞的mSOD小鼠的小胶质细胞形态激活减少;然而，M1功能标记物如TNF的水平αiNOS升高，而IGF-1、GDNF-1、TGF-B和IL-4等替代激活标志物降低[41.]．为了进一步鉴定哪个T细胞亚群能够影响疾病过程，将MSOD小鼠横跨仅缺乏功能CD4的菌株⁺T细胞(41.]．观察到的结果与所有T细胞被切除的研究结果相似，表明CD4⁺mSOD脊髓中的T细胞调节小胶质细胞激活并使其向M2神经保护表型倾斜[41.]．班纳吉等人[50.通过比较活化的CD4的通过转移的影响，进一步改进了这些观察结果⁺CD25.⁺Treg细胞和CD4⁺CD25.⁻取自野生型小鼠的Teff细胞用于mSOD小鼠疾病进展。Treg细胞的转移延缓了疾病的发病，而Teff细胞的转移则延长了疾病的进展和生存时间[50.]．值得注意的是,CD8⁺在MSOD脊髓中未观察到T细胞直至疾病终级（Lewis未发表的数据; [40]），时间点对应于缩小CD4的数量⁺CD25.⁺和CD25⁺mSOD脊髓Treg细胞与小胶质细胞表型向M1激活的倾斜[48.]．

这些研究的结果表明，利用交替激活的小胶质细胞的神经营养作用，而不是一般地抑制小胶质细胞的激活，可能对ALS有一些治疗益处;然而，实现这一操作的分子目标仍然难以捉摸。最近比尔斯等人[51.显示CD4的被动转移⁺Tregs进入MSOD小鼠的稳定疾病进展和存活时间的稳定阶段，表明通过ProgeC细胞或药剂的预活性转移来操纵微胶质细胞中的Propiate M2活化可能具有治疗价值。事实上，Neuraltus Pharmaceuticals（Palo Alto，CA）目前正在使用NP100患有Als，Pd和AD的患者进行II期临床试验，该药物是旨在朝M2表型偏斜巨噬细胞激活的药物药物，以确定其在延长疾病中的疗效期间。

6.对骨髓衍生的微胶质的作用

对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的药物治疗在减缓疾病进程方面基本上无效，部分原因是血脑屏障阻止了大部分药物从血液进入中枢神经系统。这激发了对ALS和其他神经退行性疾病替代治疗方式的研究。小胶质细胞是单核吞噬细胞系统的成员，该系统还包括造血祖细胞、血液单核细胞、树突状细胞和其他组织巨噬细胞群体[52.]．在炎症条件下以及在较低程度上在稳定状态下，循环单核细胞被招募到组织间室，在那里它们渗出并分化为巨噬细胞。尽管已经证实，非神经元组织中的巨噬细胞群体通过招募单核细胞维持在不同程度[53.[证据表明，只有在某些条件下骨髓细胞才有助于维持小胶囊种群。这突出了这些细胞用作载体将神经转化物质运送到患病的CNS中的可能性。

骨髓源性细胞(BMDCs)向中枢神经系统迁移的研究经常使用骨髓嵌合小鼠，通常是通过将啮齿动物暴露于骨髓清除水平的辐射下，然后过继标记的骨髓细胞而产生的。这些研究的结果表明，虽然BMDCs有助于维护CNS内的脑膜和血管周围巨噬细胞群体，但BMDCs对实质小胶质细胞池的贡献有限[54.- - - - - -57.]．然而，在神经退行性疾病(包括PD、AD和ALS)的BM嵌合模型中，在神经退行性疾病部位观察到bmdc的数量增加，提示bmdc位于和/或在受影响部位扩展。

需要注意的是，用于创建bm嵌合小鼠的辐照- bm重建方案引入了两个混杂变量。首先，辐射引起广泛的炎症反应，包括CNS内细胞因子和趋化因子水平的提高[58.]，并已被证明可诱导大鼠脊髓血屏障内皮细胞凋亡[59.]．其次，将整个骨髓注射到小鼠循环中，将骨髓祖细胞群引入正常生理情况下不会进入循环的血液中[60.]．事实上，通过异种共生(一种外科技术，将两个基因不同的小鼠的血管系统连接在一起)创造的嵌合小鼠的研究表明，在没有辐照和向循环中注射BMDCs前体群体的情况下，BMDCs不会在健康的中枢神经系统内明显积累，或在神经元损伤和神经退行性疾病模型中[58.，60.，61.]．Ajami等人最近的研究[62.提示，在辐照的骨髓嵌合小鼠中，造血前体有助于小胶质细胞群体，而在嵌合小鼠的实验性自身免疫性脑炎(EAE)期间，血液单核细胞浸润中枢神经系统，代表了一种CNS相关巨噬细胞的短暂群体，在疾病解除时进行了转移。因此，为了提高bmdc作为神经退行性疾病治疗载体的临床潜力，必须确定bmdc内能够浸润CNS并促进小胶质细胞池的细胞群和使这种迁移的因素。

7.结论

曾经考虑过神经元死亡在慢性神经变性疾病中的后果，现在认识到神经炎症以影响ALS和MSOD小鼠模型中的疾病进展。虽然微胶质激活和T细胞浸润先前涉及加剧病理过程并在MSOD小鼠中有助于神经元死亡，但实验证据表明，显微胶质激活与有效的T细胞的浸润一起对周围神经元的营养效应直到晚期疾病。进一步调查诱导活化的小胶质细胞中这种表型开关的现象可能能够利用微胶质营养素，并提供未来的治疗益处。

致谢

作者实验室的工作得到了通过加拿大ALS社会，加拿大卫生研究院（CIHR）和肌肉营养不良加拿大（MDC）资助的神经肌肉研究计划（NRP）支持。

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