肌萎缩性脊髓侧索硬化症和新的治疗策略

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研究领域的重要发现肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)指数增加了自从1993年宣布第一ALS-causing突变基因的研究抗氧化酶铜、锌超氧化物歧化酶(SOD1)。零星的ALS的病因主要是未知的和运动神经元变性的机制仍在调查中。FDA唯一批准药物治疗ALS患者利鲁唑只有温和的好处,但是多个药物目前在开发管道和人类肌萎缩性侧索硬化症的临床试验。在这个特殊的问题,k . Venkova-Hristova等人彻底审查研究动物模型的实验治疗肌萎缩性侧索硬化症,包括那些具体的例子进行人体临床试验。以来所有的ALS人体临床试验成功了尽管积极的结果在动物模型中,“为什么”的问题已经在每个人的心中,努力开发优越的替代品。本文讨论了临床前的普遍失败的潜在原因的成功转化为积极的临床结果。它已成为明显的缺乏理解运动神经元变性的确切机制提供了一个发展的主要障碍有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。本文论述了几个主要的致病途径的细节在ALS和各种团体的努力阻止一个有毒的途径,从氧化应激蛋白质聚合。作者讨论ALS模型的优缺点并提出同时针对多种途径更有效的策略,由于ALS病理学的多因子的性质。

几个贡献这个特殊问题识别细胞生理途径可能起到神经保护作用如果合理操纵对肌萎缩性侧索硬化症药物缓解。美国中et al .,因此,提供一个审查的关键系统通常称为Nrf2 /通路控制表达式的“第二阶段的基因,”有关的一组基因抗氧化剂和亲电解毒,抗炎,promitochondrial酶。正常或诱导Nrf2活性降低神经易受氧化应激,炎症因子,和线粒体功能障碍,但证据表明,监管Nrf2 /在ALS是次优的。因此,Nrf2信号通路激活机制对至少三个主要和相关毒性通路(神经炎症,氧化应激和线粒体功能障碍)在肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病,它是一个有吸引力的和新颖的目标。因此,美国佩特里和他的同事们研究证据表明,两个血脑屏障穿透CDDOs (2-cyano-3、12-dioxooleana-1 9-dien-28-oic酸),三萜系化合物的衍生品,一个oleanic酸化合物,功能非常强大的Nrf2 /活化剂与减缓疾病的主要证据肌萎缩性侧索硬化症临床前模型。还需要进一步的研究来调查Nrf2 /机制和关键作用的信号通路在脊髓神经保护,特别是在运动神经元。

审查由e . y . Achi和s . A . Rudnicki轮廓额颞叶功能障碍和痴呆知识的当前状态(FTD)在肌萎缩性侧索硬化症。越来越承认在当前ALS文学,FTD的发病率从7到22%不等,这取决于所使用的筛查。作者描述了重叠的病理学和遗传学在ALS和FTD,包括最近描述C9orf72突变似乎家族ALS和FTD的常见原因。他们描述几个临床试验FTD,承认目前没有共识的最佳测试使用。本文表明FTD ALS是一个重要的组成部分,影响病人和他们的照顾者的生活质量。到目前为止,没有临床试验评估治疗ALS患者的FTD,但是FTD文献的基础上,作者建议选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂。目前尚不清楚ALS患者FTD反应对类似颞叶痴呆病人而言,因此,毫无疑问,未来应进行临床试验,评估特定FTD治疗ALS患者的有效性。此外,FTD ALS患者的患病率在肌萎缩性侧索硬化症临床试验表明,未来应该将认知功能的措施,除了死亡,ALSFRS,典型电动机端点。

主要毒性通路已经被广泛研究肌萎缩性侧索硬化症是存在的。大量的证据支持其不利影响神经元在一些神经退行性疾病。在这个特殊的问题,c·a·刘易斯等人讨论ALS的神经炎症反应和描述参与神经炎症细胞和分子组件。作者讨论潜在的双重角色运动神经元作为神经的炎症疾病和神经毒素在疾病的早期阶段,挑战这个礼物当设计特定的治疗肌萎缩性侧索硬化症。作者专门讨论小胶质细胞的营养效应诱导的T细胞,这可能是一种新的机制来改变疾病进展通过操纵炎症通路。

审查的j·p·克劳等人关注D-serine,谷氨酸NMDA受体的coagonist增加亲和力NR1分子,可以通过绑定,因此,导致excitotoxic细胞死亡,ALS的主要发病机理。基于D-serine水平升高的结果在ALS转基因小鼠的脊髓拖延病情,肌萎缩性侧索硬化症小鼠缺乏D-serine-producing丝氨酸消旋酶的酶,它可能代表了一个有趣的治疗目标。j·p·克罗等人总结当前知识D-serine调节体内,特别是对于复杂的双向丝氨酸消旋酶的功能既能生产和降低丝氨酸。他们审查文学丝氨酸消旋酶敲除在体内模型与特定的专注于自己之前和正在进行的研究的范围和功能丝氨酸表现在不同的组织和细胞类型的转基因小鼠肌萎缩性侧索硬化症。最后,本文强调了使用适当的方法的重要性D-serine可靠的量化的组织。根据他们自己的结果以及当前文学,他们提出一个重要的角色的D-serine自治运动神经元由胶质细胞的细胞死亡。

d . Krakora的审查和他的同事们,作者研究的证据“死”在ALS运动神经元损伤。有几项研究肌萎缩性侧索硬化症SOD1转基因小鼠模型的建议改变肌肉和运动轴突发生明显病理运动神经元细胞体。这些病理研究支持了基因和药物处理,能够保护细胞的身体虽然没有软弱或死亡率影响的发展将继续和肌肉去神经轴突退化。作者还讨论在这些模型的研究,发现阳性治疗后延长寿命。综上所述,这些研究表明,一个角色周围轴突的神经肌肉接点和肌肉ALS发病的可能。作者讨论几种机制可能参与这个“死亡”运动神经元损伤。

进一步探索这些机制非常重要,因为有效的治疗方法需要解决毒性在soma以及远端轴突。在他们的评论,作者描述几个公认的治疗,包括肌肉的生长因子,直接或间充质干细胞,增加能源供应可能hypermetabolic肌肉,或锻炼计划。尽管其中一些治疗已被证明改善SOD1转基因小鼠的表型,他们可能需要结合治疗保护运动神经元somata为了生产持续改善ALS患者。

也许是在平移ALS的研究现在最难办的瓶颈选择候选疗法临床试验,开展相同的。t·d·莱文等人报告27 ALS的生物标志物研究对象在当前“最佳实践”药物,利鲁唑。这些受试者被随机分配接受吡格列酮(PPAR激动剂)和维甲酸(类维生素a),或安慰剂,为六个月。尽管实验治疗没有明显减缓功能标准ALSFRS-R规模下降,脑脊髓τ浓度降低治疗手臂与安慰剂相比。有趣的是,研究人员还发现,磷酸化神经丝重链(pNF-H)基线预测临床也下降的更快。综合这些研究结果表明,策略旨在稳定神经细胞骨架可能提供希望将来对ALS患者并提供诱人的线索有前途的生物标记为未来的临床试验。

在相关生物标志物的话题,k . Kollewe等人提供了一个彻底的审查当前的磁共振成像(MRI)和功能性磁共振成像(fMRI)方法检测变化在ALS的皮质网络激活和任务状态静止状态的调查。是后一种方法的fMRI-based静息状态的连通性,作者最初的ALS患者的研究做出了贡献,确定干扰不仅在感觉运动网络可能预期运动神经元变性,而且在默认模式网络互联的大脑区域参与行为和认知功能。这是相关的,因为ALS是现在公认的导致退化不仅在汽车还在extramotor地区。他们解释的优点和实用程序发表的成像(DTI),这是当前最有前途的核磁共振成像的方法来检测ALS-related白质的变化。

总之,论文在这个特殊问题提供一系列全面的讨论和更新ALS致病机制研究的现状和未来潜在的治疗可能从这个研究结果。虽然我们治疗ALS目前非常有限的选择,理解致病机制的进步提高希望病人患有肌萎缩性侧索硬化症更为乐观的未来。

布雷特•莫里森
肯尼斯·汉斯莱
埃里克·p·Pioro
Susanne中
马哈茂德·Kiaei

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