失调Autophagy-Endolysosomal系统的肌萎缩性脊髓侧索硬化症和相关的运动神经元疾病

文摘

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种无法治愈的异质群体运动神经元病(mnd)的特点是选择性的上、下运动神经元在大脑和脊髓。ALS是零星的大多数情况下,约5 - 10%的病例是家族。超过16诱发ALS基因/ mnd已确定及其潜在的发病机制,包括氧化应激,内质网压力,会引起,线粒体功能障碍,神经炎症,蛋白质错误折叠和积累,不正常的细胞内贩卖,异常RNA加工,和noncell-autonomous损害,已经开始出现了。目前认为,多个毒性通路之间复杂的相互作用与疾病发生和发展。在这种机制中,那些与干扰蛋白质的体内平衡,ubiquitin-proteasome系统和自噬,最近被高亮显示。虽然还有待确定疾病有关的蛋白质聚集有一个有毒或防护在发病机制中的作用,它们的形成不平衡的结果生成和错误折叠的蛋白质在神经细胞的退化。在本文中,我们专注于autophagy-lysosomal和内吞作用的退化系统和功能障碍的含义ALS / mnd的发病机理。autophagy-endolysosomal通路可能是发展的主要目标治疗ALS / mnd代理。

1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种不可阻挡的异质群体神经退行性疾病的特点是选择性的上、下运动神经元在大脑和脊髓1,2]。大多数病人在3 - 5年内死于呼吸衰竭。尽管ALS是一个最好的研究和一个著名的运动神经元病(mnd)形式,ALS的分子发病机制仍不清楚(1,2]。到目前为止,没有有效的治疗干预治疗或缓解症状是可用的(3]。

ALS是零星的大多数情况下,约5 - 10%的病例是家族。最近的人类遗传学和基因组学的进步极大地促进疾病位点的染色体映射,致病基因的识别和突变诱发许多家庭形式的ALS / mnd [1]。到目前为止,超过16 ALS诱发基因包括SOD1,ALS2,对于SETX,SPG11,付家,VAPB,盎,TARDBP,图三,OPTN,ATXN2,VCP,C9orf72,UBQLN2,SIGMAR1,CHMP2B已确定(1,4)(http://neuromuscular.wustl.edu/index.html)(表1)。以下特征的致病相关基因产物,结合动物模型的创建,已成功推出了分子基础的底层ALS / mnd的发病机理,如氧化应激、内质网(ER)压力,会引起,线粒体功能障碍,神经炎症,蛋白质错误折叠和积累,不正常的细胞内贩卖,RNA加工异常,noncell-autonomous损害(4- - - - - -11]。目前认为,这种多重毒性通路之间复杂的相互作用,而不是一个独立的机制,涉及ALS / MND的发病机理4- - - - - -6]。

在这些致病机制中,那些与干扰蛋白质的体内平衡一直强调,作为不溶性蛋白质总量的积累是ALS的基本病理特征和其他神经退行性疾病(12]。虽然还有待决定蛋白质总量等是否有毒性或保护作用在ALS / mnd的发病机制,可想而知,他们的形成不平衡的结果生成和错误折叠的蛋白质在神经细胞的退化。在真核生物中,有两个主要为细胞质蛋白质降解系统,也就是说,ubiquitin-proteasome系统(UPS)和自噬。UPS主要参与选择性间隙短暂的蛋白质(13),自噬的机制是长寿和错误折叠的蛋白质可以删除endolysosomal系统(14,15]。它也指出,内吞作用的参与和泡贩卖蛋白质体内平衡和退化的规定最近出现了(10,16- - - - - -18]。

在本文中,我们的目标是提供一个全面的视野autophagy-endolysosomal系统和功能障碍的含义ALS / mnd的发病机理。优秀的评论文章专门在ALS / mnd UPS的作用可以找到其他地方(13,19]。

2。Autophagy-Endolysosomal系统

2.1。自噬通路

散播他们的自噬是一种守恒的溶酶体降解系统紧密联系各种生理过程如蛋白质体内平衡,清除病原体和抗原表达。至少有三种形式的自噬通路;macroautophagy、microautophagy chaperon-mediated自噬,其中macroautophagy,以下简称为“自噬”,起着至关重要的作用在去除细胞质长寿以及错误折叠的蛋白质(14,20.- - - - - -23]。自噬包括三个连续的步骤;在溶酶体自噬体形成、成熟和退化,裹入货物通过分子内自噬小体可降解和合成新细胞的处理组件。

这些多个步骤的自噬是高度由共同策划组织的蛋白质称为ATG (autophagy-related),如Atg5和Atg7 [14],Rab gtpase大家庭的小G蛋白(24]。当大多数自噬通路Atg5 / Atg7-dependent Atg5 / Atg7-independent但Rab9-dependent替代自噬通路最近被发现在哺乳动物25]。尽管在压力条件下自噬是高度调节等营养饥饿(14)和运动(26](BCL2 / Beclin-1-dependent诱导自噬),几行证据支持基底的存在或本构自噬(BCL2 / Beclin-1-independent基底自噬)在大多数细胞类型包括神经和肌肉细胞(26- - - - - -30.]。事实上,尽管饥饿不诱导自噬在大脑31日),或者Atg5 Atg7缺乏神经元导致错误折叠蛋白质的积累和神经退化29日,30.),这表明基底自噬具有至关重要的作用在中枢神经系统(CNS)。

无论自噬机制除了Atg5 / Atg7-independent替代[25),他们就可以观察到激活的水平和分布两个autophagy-associated蛋白质。一个是microtubule-associated蛋白质1轻链3 (LC3),酵母Atg8同系物,其lipidated形式(LC3-II)高纯度上autophagosomal膜(32)(图1)。另一种是p62(又名sequestosome 1 / SQSTM1),选择性autophagosomal退化的衔接分子ubiquitinated目标,直接与LC3结合,从而促进货物的招聘和吞没自噬体(33- - - - - -35)(图1)。

2.2。内吞作用的途径

散播他们的内吞作用是一种守恒的细胞过程涉及多种分子的内化与细胞的表面。至少有四个不同的真核生物中很容易识别的内吞作用的途径:吞噬作用,macropinocytosis, clathrin-mediated内吞作用(CME),和caveola-mediated内吞作用[36- - - - - -38)(图1)。此外,其他无特征网格蛋白——和caveolin-independent通路存在(38]。每个内吞作用的通路介导特定货物的运输分子和细胞内送他们到正确的目的地。它是高度赞赏,大多数内化囊泡含有特定的货物和/或液泡的成熟或与早期核内体融合在货物交付给他们的最终目的地之前38),各种独特的Rab gtpase,如Rab5 Rab7,控制内吞作用和囊泡运输以及货物运输(39]。有趣的是,最近的一项研究表明,某些类型的内吞作用(macropinocytosis)和自噬在相反的位置由磷脂结合蛋白膜联蛋白A5,表明内吞作用的之间的相互协调和自噬通路(40]。

2.3。自噬体的成熟,Macropinosomes和核内体

新兴的自噬小体经历了一个逐步成熟,导致创建amphisomes和自溶酶体通过融合多个内吞作用的隔间,如早期核内体、多泡体(多功能车辆总线),核内体,溶酶体(41,42]。Amphisomes,中间混合水泡室,同时包含autophagosomal和endosomal内容,而自吞噬泡形成从Amphisomes或直接从自噬体与溶酶体融合(41)(图1)。值得注意的是,不仅内化液泡等macropinosomes生成顺序通过macropinocytosis而且早期核内体自己成熟的多功能车辆总线,后期核内体和溶酶体(15)(图1)。此外,它最近表明,自噬小体的融合需要早期核内体自噬(43]。这些发现强烈支持自噬和内吞作用的通路之间的亲密相声尤其是在他们成熟的步骤。

复杂的分子机制调节细胞内的成熟水泡/空泡的隔间最近开始出现。这些包括Rab-switching、磷脂酰肌醇(PI)转换,endosomal排序所需的复杂交通(ESCRT)机械、以及腔内酸化,详细综述了在其他地方(15,41,42,44]。在系统中,小的顺序动作gtpase Rab5 Rab7,也就是说,Ra5-Rab7开关,起着核心作用的早期内体成熟的一步;早期到晚期核内体(15,45,46]。此外,据报道,Rab5-Rab21-Rab7的连续反应中起着关键作用macropinocytosis和macropinosome成熟(47]。π转换由VPS34 PIKfyve也紧密的链接从Rab5成熟——Rab7-positive核内体(15]。特定的第三类包含p150 phosphatidylinositol-3激酶(PI3K)复合物,Beclin-1, VPS34, UVRAG积极调节自噬小体的成熟和核内体15,42,48]。另一方面,ESCRT复合物后一步中发挥重要作用的自噬小体,amphisome,核内体成熟(49]。此外,组蛋白deacetylase-6 (HDAC6) ubiquitin-binding脱乙酰酶作为基底自噬的核心组件,有选择地目标ubiquitinated蛋白自噬体(35),和控制自噬小体的成熟而不是自噬小体的形成(50]。尽管这样的最近进展,分子机制协调多个成熟的监管措施,这些因素还不完全理解。

由于自噬小体和核内体是能动的细胞内(51,52),它是合理的,他们的动作都与成熟阶段,尤其是在分化的神经细胞。事实上,Rab5和Rab7法案以协调的方式在控制成熟的早期阶段,运动神经元的轴突逆行运输小泡(52]。Snapin进一步,一个神经元SNARE-binding蛋白质作为一个适配器连接核内体后期动力蛋白复杂,扮演着关键的角色不仅dynein-mediated逆行运输还末endosomal-lysosomal成熟神经元(53]。最近,它也表明,自噬体形成和融合后期核内体和/或不成熟的溶酶体远侧地,和他们的成熟发展沿着轴突运输中主要背根神经节(DRG)神经元54]。

2.4。溶酶体降解

autophagy-endolysosomal系统的最后一步是货物分子内溶酶体的降解。两类蛋白质;溶酶体酸性水解酶和溶酶体膜蛋白(lmp),货物在溶酶体的降解中发挥重要作用。酸溶酶体组织蛋白酶等水解酶不仅参与大部分基质退化(货物),但也在其他生理过程如抗原处理。另一方面,lmp腔内酸化,有各种各样的功能包括进口胞质蛋白,和运输的材料退化细胞溶质。优秀的评论文章专门在溶酶体生物起源是可用的其他地方(55]。

溶酶体定位动态受营养条件下,饥饿诱导的优惠relocalization细胞溶酶体的外围juxtanuclear地区接近microtubule-organizing中心(MTOC),从而调节细胞的自噬流量(56]。双向运动的神经元轴突内溶酶体是观察到的57,58]。而自噬小体和核内体也是一个搬到远端轴突(54],他们专门运输方向逆行在融合与lysosomal-associated膜蛋白1晚(LAMP-1)阳性核内体和/或不成熟的溶酶体(51,52,54,57]。进一步,充分成熟溶酶体含有活性溶酶体水解酶是局限于近端地区的轴突或胞体54,57]。因此,自噬小体和核内体在轴突形成必须运输到胞体的完整消化他们的货物27)(图1)。最近的证据表明,神经元中有缺陷的Snapin-dynein-mediated逆行运输导致的异常积累成熟溶酶体和溶酶体降解受损53)支持了这一观点。综上所述,溶酶体降解吞没或内化的货物在神经元可能是严格依赖于逆行运输和后期endosomal-lysosomal贩卖(51,53,58]。

3所示。功能障碍Autophagy-Endolysosomal系统的运动神经元疾病

越来越多的证据支持一个角色autophagy-endolysosomal通路的ALS / mnd的发病机制。事实上,观察自噬体的积累在零星的ALS患者的脊髓59在肌萎缩性侧索硬化症),表明自噬功能障碍。启动自噬功能障碍包括缺陷(自噬小体的形成)和/或成熟阶段的自噬过程,以及它们之间的不平衡,导致异常的细胞内蛋白质错误折叠和/或聚合的积累。这种病理条件干扰神经细胞内稳态,导致神经退化。在本节中,我们专注于病因和/或相关的ALS基因/ mnd的基因产物功能链接autophagy-endolysosomal系统;包括SOD1(60),图三(61年),VCP(62年),CHMP2B(63年),SQSTM1(64年),DCTN1(65年),DYNC1H1(66年),而RAB7A(67年)(表1)。我们描述ALS2(68年,69年),其产品ALS2 / alsin,一个新兴的调节器autophagy-endolysosomal系统(70年,71年),在一个单独的部分(见部分4)。其他ALS / MND诱发基因,如TARDBP(72年),OPTN(73年),而UBQLN2(74年),也与蛋白质降解,被详细地描述在其他地方(4,75年]。

3.1。超氧化物歧化酶1 (SOD1): ALS1

突变SOD1编码超氧化物歧化酶1 (SOD1)占大约20%的家族性肌萎缩性侧索硬化症情况下(1]。目前认为SOD1-mediated岐化酶酶活性并不是一个主要决定因素ALS的表型改变,由于没有相关性疾病的严重性和SOD1歧化酶活动(76年,77年]。相反,聚合形成的倾向与SOD1基因突变蛋白,也就是说,有毒的功能,可能与疾病表型表达的(78年]。最近,据报道,正常以及SOD1基因突变蛋白质降解的UPS和autophagy-endolysosomal系统[70年,79年]。SOD1突变体可以被p62 ubiquitin-independent地和有针对性的通过autophagy-endolysosomal降解途径(80年,81年]。重要的是,渐进增强的自噬和/或减少SOD1基因突变检测到自噬流量()表达肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型(82年- - - - - -84年]。最近,heat-shook蛋白70 (Hsp70)和Bcl2-associated athanogene 3 (BAG3)调解ubiquitination-independent自噬降解错误折叠的蛋白质包括SOD1突变体(85年]。它也指出,SOD1突变体直接绑定到逆行运动蛋白复合物,从而干扰轴突运输(86年- - - - - -88年)(见部分3.6)。综上所述,可想而知,增加积累SOD1突变体随着疾病的发展打扰autophagy-endolysosomal系统。

3.2。磷脂磷酸酶图三:ALS11

突变图三占一种常染色体隐性类型4 j (CMT4J)[腓骨肌萎缩89年]。有趣的是,大约2%的ALS患者和初级侧索硬化症(PLS)携带杂合的有害突变(产生的变异)图三(61年),这表明图三是与周围神经病变的发病机制和ALS / mnd。图三编码一个磷酸肌醇5-phosphatase图,调节细胞内的phosphatidylinositol-3级别,5、酮糖(π(3、5)P₂)。它已经表明,突变图三结果显著减少的π(3、5)P₂在培养细胞(88年]。此外,老鼠没有名片,展览LC3-II的积累,p62, LAMP-2在神经元和星形胶质细胞,比野生型窝(早死90年]。因此,autophagy-endolysosomal系统的管制,即自噬小体的后期和/或核内体成熟,可能的发病机制有关图三与ALS / mnd(图2)。

3.3。Valosin-Containing蛋白质(VCP / p97): ALS14

突变VCP包涵体肌病患者先前已被确认与佩吉特病骨和额颞叶痴呆(IBMPFD) [91年]。最近,外显子组测序揭示VCP突变导致家族性肌萎缩性侧索硬化症,占1 - 2%的家族性肌萎缩性侧索硬化症(62年]。VCP编码valosin-containing蛋白质(VCP / p97)属于AAA + (atp酶与各种相关活动)蛋白家族,参与多种细胞过程包括UPS (92年,93年]。最近的一项研究表明,VCP / p97调节endolysosomal排序等内源性ubiquitinated货物caveolin-1 [94年]。进一步,失去VCP / p97加速自噬小体的积累(95年),IBMPFD-linked突变体的表达结果受损的成熟的自溶酶体伴随焦油dna结合蛋白质的胞质积累(TDP-43), ALS10的诱发基因产物和ALS-linked细胞质内含物的主要成分72年,95年- - - - - -97年]。因此,VCP / p97可能发挥重要作用不仅在自噬体和endolysosomes的成熟,而且在调节细胞内TDP-43动力学。

3.4。收取多泡体蛋白质2 b (CHMP2B): ALS-FTD3

突变CHMP2B已确定患者的FTD和ALS-FTD63年,98年]。CHMP2B编码指控多泡体蛋白质2 b (CHMP2B) ESCRT-III复杂的组件。ESCRT复合物扮演着重要角色在多功能车辆总线生物起源和autophagosomal-endolysosomal成熟99年]。病有关的功能丧失ESCRT-III或异位表达CHMP2B突变体引起的累积LC3-positive自噬小体相关蛋白总量包含ubiquitinated蛋白质和p62 [49),导致树突收缩前神经退化(One hundred.]。有趣的是,ESCRT-depleted细胞也表现出积极TDP-43细胞质内含物的积累(49]。这些结果表明,放松管制的多功能车辆总线生物起源和自噬的发病机理有牵连CHMP2B有关FTD和ALS-FTD(图2)。

3.5。Sequestosome 1 (SQSTM1 / p62)

SQSTM1编码SQSTM1 / p62原本孤立的作为典型的蛋白质相互作用的蛋白质激酶(aPKCs) [101年]。已经表明,p62作为适配器和/或脚手架蛋白调节不仅NF -κB激活通过绑定aPKCs还通过与ubiquitinated selective-autophagy错误折叠的蛋白质(102年- - - - - -104年]。进一步积累p62应激反应的自噬缺陷导致竞争性抑制转录因子Nrf2-Keap1互动,导致激活Nrf2及其目标的抗氧化应激基因(105年]。反之,基因的失活Sqstm1在老鼠身上导致过度磷酸化τ的积累和神经退化106年]。尽管突变SQSTM1患者最初被确定在佩吉特病骨(PDB) [107年),最近的一项研究揭示了几个错义变异SQSTM1在家族以及零星的肌萎缩性侧索硬化症(64年]。值得注意的是,丰富p62-positive夹杂物在大脑中是一个典型的病理特征与hexanucleotide相关的肌萎缩性侧索硬化症或ALS-FTD重复扩张C9orf72(108年,109年]。考虑到事实两个独立的基因连接形式的佩吉特病骨;VCPIBMPFD和SQSTM1PDB,也与ALS和/或ALS-FTD有关,和VCP和p62 autophagy-endolysosomal重点监管机构体系,失调的VCP / p62-associated常见病理通路可能占这些看似不同的疾病。

3.6。动力蛋白/ Dynactin复杂

突变DCTN1p150亚基编码的转运蛋白dynactin已被确定在常染色体显性形式的低mnd [65年]。Dynactin函数作为一个适配器之间的动力蛋白和各种货物,从而调节动力蛋白的效率(11]。它也表明,雄激素受体polyglutamine-tract的扩张,导致运动神经元疾病的一种形式;脊髓和延髓的肌萎缩症(SBMA),导致polyglutamine-dependent转录失调dynactin [110年]。此外,过度dynamitin dynactin (p50)亚基,导致的离解dynactin复杂,从而影响动力蛋白/ dynactin-dependent逆行运输,导致小鼠(MND111年]。另一方面,一些研究确定突变组件的动力蛋白复合物本身。外显子组测序揭示了突变DYNC1H1编码细胞质动力蛋白重链主导形式的轴突患者CMT (66年]。突变小鼠相同器官Dync1h1也被确认,导致进步运动神经元变性在老鼠86年]。它已经表明,突变SOD1-expressing ALS携带动力蛋白突变体小鼠模型中显示了一个有缺陷的轴突运输(86年,87年]。此外,SOD1突变体优先与动力蛋白相互作用复杂,干扰它们的功能(88年]。有趣的是,降低动力蛋白错误折叠蛋白质的功能损害autophagy-dependent间隙总量与增加并行LC3-II-positive水平自噬体(112年]。集体动力蛋白缺陷/ dynactin-mediated逆行轴突运输参与病因ALS / mnd [11)(图1和2)。

3.7。小GTPase Rab7

2 b型腓骨肌萎缩(CMT2B)是一种常染色体显性周围神经病变引起的错义突变RAB7A(67年]。这些突变导致其编码蛋白质的组成性激活Rab7 [113年),自噬小体的成熟的监管机构,amphisomes,核内体在细胞(114年- - - - - -116年)(图1和2)。虽然功能障碍的分子机制在一个广泛表达Rab7只影响感官和/或运动神经元仍不清楚,最近的研究表明,这些CMT2B-associated Rab7突变体表现出持久的海拔endosome-mediated神经生长因子(神经生长因子)信号117年,抑制神经突产物在培养神经细胞(118年]。

4所示。ALS2 / alsin: Autophagy-Endolysosomal蛋白质降解的监管机构

失去功能的突变ALS2少年隐性基因占肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS2),青少年主要侧索硬化症(jpl), infantile-onset提升遗传性痉挛性瘫痪(IAHSP) [68年,69年,119年,120年]。的ALS2基因编码一个184 kDa 1657个氨基酸的蛋白质,ALS2或alsin,组成三个预测鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)域:氨基RCC1-like域(行),中央双同源性和pleckstrin同源性(DH / PH值)领域,和c端空泡的蛋白分类9 (VPS9)域68年]。事实上,它已经表明,ALS2充当GEF Rab5 [120年- - - - - -122年,调节核内体融合和贩卖通过激活Rab5 [120年,121年,123年)(图1)。ALS2还参与Rac1-activated macropinocytosis和以下macropinosome贩运和融合124年,125年]。特别是早期核内体和macropinosomes之间的融合,至少部分,由ALS2 ALS2-associated Rab5 GEF依赖性活动方式(124年]。此外,ALS2扮演一些调节角色在神经细胞轴突产物(125年,126年),在cytoprotection从氧化应激的侮辱127年- - - - - -130年]。

最近,我们已经表明,激活Rac1与ALS2和诱发relocalization ALS2从细胞质膜隔间;例如,膜皱褶、macropinosome和核内体(124年]。这Rac1-mediated relocalization ALS2是必需的ALS2-mediated Rab5活化膜隔间(71年,124年]。有人指出ALS2也与LC3 / p62-positive自噬小体和/或amphisomes [70年,71年]。相反,致病性错义ALS2水泡隔间等突变体没有被本地化,并失去能力增强的形成amphisomes [71年),表明Rac1-induced relocalization ALS2可能发挥的关键ALS2-associated autophagy-endolysosomal降解通路功能链接。事实上,ALS2损失导致内源性表皮生长因子(EGF)的降解较慢,在小鼠胚胎成纤维细胞(131年]。此外,一个ALS2-deficient表达肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型展览自噬小体的异常积累和水泡隔间在轴突,延迟蛋白质降解autophagy-endolysosomal系统,加速神经衰弱,早死(70年]。虽然ALS2仍有待澄清的具体生理功能,目前认为ALS2扮演着一个重要的角色在几个不同的水泡隔间贩运和成熟,包括macropinosome、内体和自噬小体,是涉及autophagy-endolysosomal降解途径(图2)。

5。结论和观点

到目前为止,大量的成功治疗干预在临床前动物实验未能转化为人类ALS / mnd的临床应用。即使在这样一个令人沮丧的情况下,巨大的努力不断取得了定义这些毁灭性的疾病的分子发病机制。autophagy-endolysosomal系统中底层机制的障碍紧密相关的各种神经退行性疾病。不仅扮演了一个关键的角色在ALS / mnd正如本文所讨论的,但也在其他神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(57),帕金森病(132年),和亨廷顿氏舞蹈症133年,134年]。因此,autophagy-endolysosomal通路可能是小说发展的一个主要目标为神经退行性疾病治疗药物(135年]。事实上,自噬的诱导锂管理结果聚合蛋白水平的降低和延长寿命表达肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型(136年]。然而,临床前动物最近的一项研究表明,与雷帕霉素治疗,另一个自噬的诱导物,而导致p62的积累,更严重的线粒体损伤,伯灵顿的水平更高,和更大的caspase-3激活,从而增加在相同运动神经元变性肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型(137年]。这些相互矛盾的结果意味着简单的药理诱导自噬不能总是有益的在活的有机体内。因此,我们理解复杂的autophagy-endolysosomal系统及其功能链接到其他生理系统的中枢神经系统仍然是不完整的。未来的研究,可以揭示选择性神经退行性变的更详细的分子机制,需要发展的适当和有效的治疗药物治疗ALS / mnd和其他神经退行性疾病。

确认

答:Otomo支持日本的科研补助金促进社会科学(jsp)。美国支持Hadano东海大学教育体系的研究和研究项目一般研究组织,jsp的科研补助金,第一三共生命科学的基础,日中医学协会。

引用

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