程序性坏死:著名的新生儿脑损伤后细胞死亡机制

文摘

尽管低温治疗的引入,新生儿缺氧缺血性脑损伤(HI)仍然是一个发育障碍的常见原因。发展合理的辅助治疗,体温过低需要了解细胞死亡和生存的途径调制的嗨。“连续”的概念化apoptosis-necrosis新生儿脑损伤预测机械的细胞死亡和氢化物之间的相互作用的细胞死亡形式,如程序或监管坏死。许多信号通路调节的组件编程坏死之前在新生儿的模型研究了嗨。在这些调查,他们参与凋亡通路的一部分展示清楚重叠程序化死亡的途径。受体相互作用蛋白(RIP) 1是在十字路口之间的类型的细胞死亡和生存和RIP-1激酶活性触发形成necrosome(在复杂RIP-3)导致程序性坏死。提供神经保护的封锁RIP-1激酶在新生儿在嗨嗨表明程序性坏死的作用损伤大脑发展。这里,我们简要回顾知识的状态背后的机制在新生儿脑损伤识别程序化坏死,很大一部分的这些数据来源于实验培养细胞和一些从成年动物模型体内。仍然存在的问题多于答案,但提供的引人入胜的新视角理解大脑发育程序化坏死的可能为新生儿嗨的新疗法奠定基础。

1。介绍

缺血脑病(HIE)新生儿死亡率和发病率的一个重要原因是儿科人口(1]。治疗新生儿HIE的选择有限,部分原因在于细胞变性的机制不成熟的大脑还没有完全理解。这些机制造成缺血再灌注、氧化应激会引起和炎症,激活或coactivate多个细胞死亡的途径。虽然,坏死最初被描述为最突出的形式的细胞变性后新生儿分(你好)2,3),研究重点转向研究细胞凋亡(程序性细胞死亡类型I)和自噬很大程度上是由于细胞生物学和实验动物研究的进步对凋亡通路的分子解剖和autophagocytic启动和执行。坏死的意义在新生儿嗨难以评估,因为认为缺乏一个可衡量的监管途径;然而,坏死的病理证据已经被很好的记录嗨(4,5]。我们现在知道坏死可以规范和程序和监管途径,许多组件之间共享不同类型的细胞死亡打开一个新窗口的机会考试/复审的新生儿大脑细胞死亡机制的目的,寻找新的治疗靶点。

基于形态学和生化数据,我们概念化,新生儿大脑神经退化是最好的分类根据apoptosis-necrosis细胞死亡“连续”[6),并提议细胞程序性坏死细胞培养(也称为necroptosis)后神经退化嗨有突出贡献(7]。新生儿肯定嗨损伤演化通过许多细胞死亡chreodes影响大脑发育的动态损伤景观(8)和损伤的机制在人类新生儿嗨更复杂的比之前预期的实验动物模型。准确识别的各种细胞死亡chreodes包括程序性坏死及其机制不成熟的大脑会展开,在所有的可能性,提供新鲜的理由发展的分子治疗新生儿脑损伤后嗨。

2。细胞程序性坏死在新生儿嗨

程序性坏死这样最近才被认为是一个大脑损伤的重要机制不成熟后嗨(7),然而程序性坏死信号的许多方面全面分析新生儿脑损伤研究社区在过去的十年中(表1)。这工作有赖于一个巨大的身体的细胞培养机制和贡献的数据发布以来的坏死细胞程序性死亡3开创性的论文在1998年,2000年和2003年(9- - - - - -11]。这个文学已经广泛地查阅最近[12- - - - - -17]。

我们建议这部小说监管程序坏死,沿着apoptosis-necrosis“连续”和有意义有助于急性新生儿脑损伤(多种形式7,18]。死域含有丝氨酸/苏氨酸激酶,受体相互作用蛋白(RIP) 1,核心是最很好的描述形式的程序性坏死。其激酶活性选择性被necrostatins这提供保护RIP-1-dependent形式的细胞死亡(19,20.]。使用necrostatin封锁RIP-1激酶在成年动物模型提供了保护心肌缺血和缺血和创伤性脑损伤18,21,22]。同样在新生儿嗨,封锁RIP-1激酶变弱脑损伤在前脑延迟阶段,海马和丘脑7]。necrostatins已经RIP-1-dependent细胞死亡通路的主要工具进行调查,但是还有其他的工具,现在被用来探索RIP-1-dependent通路,这些将在下面讨论。

特定的变构的封锁RIP-1也已经有了很广泛的研究的激酶活性细胞培养来展示不同的信号通路导致形态学坏死;然而,许多形式的培养细胞坏死,出现来进行不同的动力学,并不是所有是RIP-1激酶依赖23]。的一些已知和疑似RIP-1-independent程序性坏死通路包括(i)半胱天冬酶招聘领域(ASC)介导的坏死,这是依赖caspase-1(非活动的24];(ii) p53-cathepsin Q-mediated坏死,所激活的活性氧(ROS)和脱氧核糖核酸(DNA)损害25];(3)细胞凋亡诱导因子(AIF)和聚(ADP-ribose) polymerase-1 - (PARP-1)依赖途径(争议存在的角色在这些形式的程序性坏死RIP-1) (26- - - - - -30.]。这些途径坏死不会强调因为RIP-1-dependent途径是本文的重点,已经被广泛地研究。

2.1。之间的许多面临RIP-1:决定活或死

最大的执行RIP-1-mediated激活程序坏死发生在半胱天冬酶抑制的设置(20.,31日)可发生由于药物抑制或重要的线粒体功能障碍和腺苷′三磷酸腺苷(ATP)损耗(32- - - - - -35]。他人,我们假设能源故障中断新生儿大脑细胞凋亡的倾向(6,32,33,36导致混合,“连续”细胞死亡,或程序性坏死形态,可能通过激活RIP-1激酶(7]。肿瘤坏死因子激活后肿瘤坏死因子受体(TNFR), RIP-1信号会导致各种各样的细胞命运和,在大多数情况下,研究了细胞培养(16]。设置的能量充足,激活的成员TNFR超科(即;TNFR1, Fas死亡受体(Fas-DR))的同源配体(TNF -α和FasL resp),产生一个受体的构象变化和招聘RIP-1, TNFR——相关死亡域(TRADD),和TNFR-associated因素(TRAF) 2和5的细胞膜。这些组件一起构成复杂的我32]。TRAF2新兵凋亡的细胞抑制剂(cIAP),允许polyubiquitylation p38-mitogen-activated RIP-1导致激活的蛋白激酶(地图),核因子-κB (NFκB)和细胞生存37- - - - - -40)(图1)。在啮齿动物模型的新生儿嗨,cIAP保存,通过封锁Smac /暗黑破坏神,减少损伤大小和改善结果41),暗示可能的角色RIP-1 ubiquitylation在细胞生存在这个模型。同样,保存RIP-1 ubiquitylation通过基因删除cylindromatosis (CYLD deubiquitinating酶)在培养细胞导致阻力TNF-induced程序性坏死(42,43)坚持尽管zVAD-fmk治疗(pan-caspase抑制剂)44]。半胱天冬酶8(已知的角色分裂CYLD [44)、CYLD ubiquitylation RIP-1确定激活的信号通路程序性坏死或生存是完全未知的领土在新生儿脑损伤的调查嗨。此外,RIP-1 ubiquitylation和复杂的我最近联系通过Nox1激活细胞死亡暗示其他调节器可能发挥重要作用的复杂的细胞内信号导致细胞生存或死亡(45)(图1)。

图1

α β κ κ 在编程RIP-1坏死的作用。新生儿你好后,成员TNFR超科)博士(也被称为死亡受体,激活他们的配体(DR-L)(即。FasL, TNF -)。能源充足的设置和TNFR激活,TNFR经历的构象修饰胞质部分允许交互与受体相互作用蛋白(RIP) 1死域(DD), TNFR-associated死域(TRADD)和TNFR-associated因素(TRAF) 2和5。他们反过来招募凋亡的细胞抑制剂(cIAP)形成复杂。cIAP抑制caspase-3激活和允许ubiquitylation RIP-1。接下来,转化生长因子-活化激酶(德)1 / TAK-1结合蛋白(选项卡)2 / TAB-3形成一个复杂的,与泛素结合残留物RIP-1并激活核因子-B (NF通过p38 mitogen-activated-protein-kinase B)。这可能发生——(p38-MAPK)相关的通路。复杂的我可能与NADPH氧化酶(NOX 1)产生活性氧,也可能引发程序性坏死。Deubiquitylation RIP-1的酶cylindromatosis (CYLD)支持复杂的变换我复杂二世绑定到内化death-inducing-signaling-complex(与死亡盘,由FAS-associated蛋白质域(FADD)和procaspase-8 (Pro-C8))和RIP-3(复杂II)。如果能源只是部分不足,RIP-1激活caspase-8 (C8)对古典凋亡信号通过内在(截断报价结合线粒体外膜允许细胞色素C的释放(Cyt C)和触发apoptosome形成)或外在途径导致caspase-3激活。在这种背景下,caspase-8劈开RIP-1 RIP-3保留信号细胞凋亡;然而,如果能量衰竭的发展,半胱天冬酶活性下降有利于(i)保护RIP-1激酶活动,(2)减少RIP-3 / FADD本构互动,和(3)之间的自身磷酸化RIP-1与RIP-3 RIP同型的互动主题(RHIM)形成了necrosome。Necrosome诱导活性氧(ROS)氮氧化合物1的生产通过激活细胞膜或直接影响线粒体。活性氧引起DNA烷基化增加激活calpain-dependent保利(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1)通常所需的DNA修复。Hyperactivation PARP-1导致ATP耗竭和凋亡诱导因子(AIF)易位从线粒体细胞核进而产生进一步的DNA损伤和PARP-1激活。Necrosome形成是一个潜在的中间步骤,遵循PARP-1激活潜在的中间步骤PARP-1激活。有证据表明,它产生ATP耗竭通过抑制腺嘌呤核苷酸移位酶(ANT)内线粒体膜。 Mitochondrial dysfunction is likely at the core of the events resulting in programmed necrosis.

设置的能量不足,激活TNFR信号通过多种机制触发细胞死亡的程度的精力赤字。如果只是部分细胞能量有限,RIP-1 polyubiquitylation下降有利于复杂我过渡到胞质复杂二世通过激活TNFR的内化,形成包含TRADD death-inducing信号复杂(盘),Fas-associated蛋白质(FADD)和procaspase 8 [32,70年,71年]。当RIP-1激酶被激活时,caspase-8裂解和激活,启动内在和外在凋亡级联72年]。激活半胱天冬酶8可以打通RIP-1和RIP-3因此限制程序性坏死(73年,74年)(图1)。然而,在更严重的ATP耗竭的设置,抑制半胱天冬酶活动允许RIP-1 / RIP-3复杂的形成,necrosome,细胞死亡所得通过程序化坏死(10,11,75年]。RIP-1和RIP-3之间的交互发生在RIP同型的互动主题(RHIM)相互磷酸化的网站(76年]。其他RIP-1-dependent途径不需要建议的激酶活性缺乏NF的调制κB与necrostatin RIP-1激酶封锁后在细胞培养(19]。再一次,没有研究解决复杂的形成在活的有机体内新生儿嗨。

之间的交互FADD、RIP-1 RIP-3似乎是关键TNFR激活后(77年]。RIP-1 TNF-dependent方式FADD招募,而RIP-3更持续与FADD [78年]。肿瘤坏死因子的细胞培养后,FADD-deficient细胞接受RIP-3 CYLD-dependent编程与著名的炎症坏死,表明FADD可以防止形成的necrosome79年]。除了FADD、半胱天冬酶8似乎也培养细胞的生存是必要的,因为它的作用在调节CYLD活动或者其他功能(80年]。在发展中老鼠大脑,有丰富的半胱天冬酶8的表达,TNFR, FAS死亡受体,FADD、RIP-1, RIP-3 [6,7,63年]。在正常大脑发育,RIP-3 FADD coimmunoprecipitate;嗨,RIP-1招募复杂与FADD RIP-3扰乱RIP3协会(7]。RIP-1激酶依赖这些事件所证明的部分恢复RIP-3 FADD协会与necrostatin治疗后(7]。

在新生儿嗨模型中,necrostatin不仅提供神经保护,而且部分变化的死亡表型坏死凋亡细胞死亡的现实验证连续和提供洞察机制驱动细胞死亡的连续体(6,7]。类似的发现已经发表在细胞培养;之前RIP-1 TNF的击倒α接触开关从necroptosis细胞凋亡(细胞死亡42]。一些因素可能允许从坏死细胞凋亡早期小鼠接受necrostatin嗨后(i)保护线粒体功能,因此ATP生产,(2)抑制翻转(Fas-associated death-domain-like il - 1β转换酶抑制蛋白质)的基因和蛋白表达7,81年];(3)这一事实生存和凋亡细胞死亡RIP-1途径不依赖激酶(10,19,82年]。我们怀疑necrostatin-1,通过阻断程序性坏死,可能允许一个“清洁”,减少炎症的细胞死亡形式,类似于低温治疗[描述是什么83年]。尚未探索这种可能性。

2.2。能源:驱动力

线粒体功能障碍和能源失败是一个标志在坏死细胞死亡新生儿嗨(6,84年- - - - - -88年]。RIP-1-dependent necroptosis发展增加活性氧(ROS)生产,减少ATP生产,降低线粒体膜电位(89年]。在培养的细胞中,一氧化氮抑制NADH脱氢酶(线粒体复合体I)造成损耗的细胞内ATP和促进一个开关从细胞凋亡坏死(33,90年,91年]。一氧化氮-(无)诱导抑制线粒体复杂我是可逆的在低浓度(91年- - - - - -93年),但在高浓度导致不可逆转的额外的自由基的生产(94年,95年]。新生儿你好后,诱导一氧化氮合酶(间接宾语)表达和没有积累增加,其次是逐步下降,尤其是复杂的事件我活动前脑在第一个24小时(未发表的数据,儿科学会会议2011文摘2170.2;2012年神经科学,提交)。这复杂的我活动下降导致的一个重要障碍ATP生产后早期嗨这也是预防的封锁RIP-1激酶(96年]。封锁RIP-1 / RIP-3复杂地层在细胞培养使用necrostatin或RIP-1 siRNA防止3-nitrotyrosine积累和亚硝基化复杂的我和变弱一氧化氮坏死(95年在新生儿]类似的发现在活的有机体内嗨模型。这些数据与假设一致的是,一个完整的线粒体最初需要产生生理过氧化物(),不会反应生成过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -})导致线粒体膜电位的损失97年,98年]。

程序性坏死之间的联系和开放的线粒体渗透性转换孔注射(MPTP药物)复杂是有争议的22,99年]。然而,RIP-1似乎直接影响细胞能量生产通过把线粒体和抑制ADP / ATP交换(20.,One hundred.在细胞培养。与这些发现,necrostatin也让excitotoxic刺激引起的线粒体膜电位的降低(101年]。

2.3。自由基对线粒体

RIP-1激酶活性是至关重要的细胞死亡通过最公认的形式进行程序性坏死。RIP-1激酶活性介导的形成necrosome (RIP-1 / RIP-3复杂)导致活性氧的生产通过影响(我)氮氧化物1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH氧化酶)和(2)线粒体23,45,102年]。然而,necrostatin不是直接抗氧化剂和并不妨碍细胞死亡引起的过氧化氢在文化12,103年]。然而,就像体温过低,抑制RIP-1激酶活性减弱蛋白质氧化损伤后新生儿嗨鼠标和小猪7,83年]。同样,遗传RIP-3基因的缺失或治疗RIP-3沉默RNA (siRNA)培养细胞防止活性氧的增加和细胞程序性坏死(78年]。潜在的氧化损伤机制的目标程序坏死的封锁包括(i)的封锁nitric-oxide-mediated线粒体功能障碍引起的脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞95年),(2)抑制谷氨酸会(103年),(3)提高谷胱甘肽水平(103年],及(iv)减少ROS生产[103年]。

谷胱甘肽(GSH)含量降低后excitotoxic和嗨侮辱但封锁RIP-1 HT-22细胞激酶necrostatin增加谷胱甘肽生产谷氨酸曝光后(45,103年]。在新生儿嗨小鼠模型,治疗necrostatin似乎防止谷胱甘肽氧化而不是增加谷胱甘肽生产本身(96年]。这一发现可能反映了一种间接的影响提供的预防早期蛋白质羰基形成necrostatin-1后新生儿嗨(7)或者它可能只是一个间接神经细胞保护的结果。

最近,一位角色bcl - 2 /腺病毒E1B 19 kDa-interacting蛋白3 (BNip3)被描述在一个necrotic-like细胞程序性死亡(104年]。BH3-only蛋白质亚科包含两个成员:BNip3(也称为NIP3)和BNip3L(也称为无或BNip3-like)每个具有不同的识别功能105年,106年]。BNip3 (30 kDa单体)结合松散的线粒体外膜(石)107年]。自由基积累诱发BNip3二聚和蒙脱石触发necrotic-like插入细胞死亡104年,108年]。在新生儿模式嗨,necrostatin防止早期伊诺表达,没有积累和低氧诱导因子(HIF) 1块α表达式(未发表的数据),一个转录因子结合缺氧反应元素()一定是BNip3启动子(109年,110年]。因为没有调节HIF-1α表达式通过Ras修改和磷酸化extracellular-signal-regulated激酶(ERK)核积累109年),它不可能通过防止积累,necrostatin可以间接减少HIF-1α因此BNip3表达式后新生儿嗨,保护线粒体和防止程序性坏死的进步。BNip3L BNip3的第二个成员亚科,双,但不同,行为取决于目标细胞器,线粒体、内质网(106年]。虽然BNip3L尚未研究的模型新生儿你好,有数据从细胞文化。在线粒体,BNip3L诱发伯灵顿/ Bak-dependent石透化作用,细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶活化和细胞凋亡,同时,内质网,BNip3L诱发急性腔的Ca的释放^{2 +}注射引发cyclophilin-D-dependent MPTP药物复杂的开放,线粒体肿胀,线粒体膜电位损失,ATP耗竭,自由基的释放,细胞坏死(106年]。相反,伯灵顿/贝克也通过释放如果与程序性坏死,线粒体去极化89年,111年]。因此,两个成员BNip3亚科可分为传感器线粒体压力的建议之前(112年),因为它的表达式是调制的刺激与闻名你好,有可能是两个,BNip3和BNip3L与线粒体功能障碍看到你好。

通路连接RIP-1活动和RNS生产大多是未知的。增加没有积累和伊诺表达增强谷氨酸释放,N甲基D天冬氨酸受体(NMDAR)活动,坏死的神经元死亡,进展excitotoxic损伤的细胞培养(33,113年,114年]。变构RIP-1激酶抑制防止RNS形成作为证据的降低硝化NDUFB8亚基阻止线粒体复杂我障碍和去极化(95年]。未发表的实验从我们实验室同意这些发现表明封锁RIP-1激酶活性后新生儿嗨减少没有巧合的积累70%减少伊诺表达式(未发表的数据,儿科学会会议2011抽象2170.2)。现在仍不知道哪个机制是有效的,如果他们是直接抑制程序性坏死有关。Anti-iNOS /不necrostatin可能涉及调制的炎症介质的影响细胞因子是伊诺的主要催化剂生产由星形胶质细胞和necrostatin减少细胞因子表达(7,115年]。

最终,过度繁殖线粒体ROS和RNS攻击,消耗ATP生产和允许进行程序性坏死。活性氧诱发DNA烷基化,一个事件增加的水平calpain-dependent PARP-1所需DNA修复(27,28在8抑制半胱天冬酶的设置。多动症的PARP-1谷氨酸后会产生poly-ADP-ribose (PAR)积累和ATP耗竭诱导易位AIF的线粒体通过c-Jun-N-terminal-kinase细胞核——(物)1-mediated机制导致染色质凝聚和DNA碎片(29日,30.]。PARP-1激活的重要性,如果移位后的新生儿大脑嗨似乎性别特定的(26,50]。PARP-1水平峰值在30分钟后再一次在12 h新生儿嗨(68年]随着早期减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)在雄性老鼠26]。此外,PARP-1基因删除(26)或抑制(67年提供神经保护新生儿嗨后男性而不是女性的老鼠。钙蛋白酶的封锁,所需PARP-1激活,使用MDL28170 [53)或体温过低(54]或阻塞物途径(41嗨后也能减少坏死损伤)。的程度如果易位到细胞核,在雄性老鼠也更大(50),与梗塞大小后新生儿嗨(46)及其抑制热休克蛋白(Hsp) -70 (48]TAT-Bcl-xL [49)或体温过低(51提供神经保护。虽然仍不清楚,步骤后PARP-1激活可能包括RIP-1激活就是明证RIP-1击倒的保护DNA烷基化小鼠胚胎成纤维细胞(29日]。总之,这些数据表明PARP-1-AIF反馈周期的一个重要的角色在事件导致脑损伤后新生儿嗨,交互的直接证据与RIP-1 AIF的(或necrosome)尚未报道不成熟的大脑。

2.4。炎症和程序性坏死

炎症后嗨的重要性已经被广泛研究不成熟的大脑(116年- - - - - -118年]。在正常生理机能,RIP-1的主要功能是转换NFκB信号导致生存,因此RIP-deficient老鼠无法茁壮成长和出生后死在三天之内激活NF广泛淋巴细胞凋亡与失败κB因为各种不利因素,形成复杂的我32,119年]。细胞培养的研究未能证明RIP-1激酶调节NFκB激活(19]。然而,在活的有机体内,我们已经表明,封锁RIP-1激酶活性使用necrostatin后新生儿嗨与预防NF的早期增加核易位κB (7]。这种效应可能是意义的间接但可能与早期增加NF相关的毒性κ新生儿嗨后B水平(69年,120年]。额外的确认可能对NF间接调节的影响κB是翻转的转录表达下调后RIP-1激酶封锁[7]。因为翻转由NF转录控制κB,翻转(早期的下降121年)表达与necrostatin RIP-1激酶的封锁后可能的记者NF的变化κB的活动。

NFκB是一种转录因子,调节重要的凋亡和炎症通路HI-mediated中心在未发育成熟的大脑脑损伤(69年,120年,122年]。先天免疫反应依赖于激活的toll样受体(通常),招聘骨髓分化主要响应基因(MyD) 88和interleukin-1 receptor-associated激酶(伊拉克共和国),协会TRAF6 MAP3K,我κB的磷酸化激酶(IKK)和释放和核转录因子NF的易位κB (p65 / RelA / p50),导致细胞因子表达的变化(122年]。其他促炎的受体与NF有关κB包括nucleotide-binding寡聚化域(点头)和白介素1 (IL)转换酶protease-activation因素(要诀)激活半胱天冬酶1 (IL - 1β转换酶)和形式inflammasome [123年- - - - - -125年]。引发的炎症通路NF的进一步细节κB激活可能是他处(122年]。当前的理解之间的“相声”程序性坏死和炎症通路非常有限;然而某些交互可以基于当前数据的怀疑。封锁程序性细胞坏死和细胞因子表达在治疗后的新生儿嗨模型necrostatin表明抑制RIP-1 inflammasome激酶激活降低,如图所示,减少半胱天冬酶1活性和降低il - 1的转录β(7]。此外,肿瘤坏死因子-α老鼠和il - 6表达下调后被necrostatin新生儿你好,这表明RIP-1激酶调节神经炎症。然而,目前尚不清楚这些抗炎的变化直接影响封锁的程序性坏死通路或是否继发于整个神经保护。

尽管神经元,星形胶质细胞提供支持他们也释放细胞因子,煽动和使神经炎症126年]。TLR是星形胶质细胞表达起来从而调制后这些受体嗨的特点是(127年]。感应的程序性坏死后,反应性星形胶质细胞释放细胞因子和表达伊诺(128年),这表明细胞因子的变化与RIP-1激酶封锁在嗨可能影响星形胶质细胞有关。后我们的初步结果表明,新生儿嗨,necrostatin减少伊诺和细胞因子表达,同时保留星形胶质细胞线粒体超微结构和衰减胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)表达在后期。一个可能的假说解释与RIP-1激酶抑制相关的神经保护和抗炎效应在活的有机体内星形胶质细胞的主要治疗目标necrostatin保护和保存星形胶质细胞结构和功能,它能保护神经元,并防止神经炎症。

2.5。性别差异在程序性坏死

性别差异在新生儿的啮齿动物模型已报告嗨脑损伤(7,26,50]。这些差异可能源于内在的差异主要损伤途径。我们发现男性比女性更健壮的神经保护的程序性坏死反应封锁[7]。机制解释这些性别差异是悬而未决,但可能涉及一个necrostatin对NAD大幅下降越多⁺后PARP-1激活(26)和优惠AIF的核转位(50)中发现的雄性啮齿动物后新生儿嗨。因此,necrostatin RIP-1 / RIP-3交互的封锁,氧化损伤,炎症可能反映机制的行动如果易位的上游和下游雄性啮齿动物。

3所示。结论

新生儿嗨脑损伤仍发育障碍的常见原因尽管目前产科和新生儿保健的进步。随着体温过低的治疗一些婴儿的嗨,发病率开始下降(129年]。然而,低体温只是部分神经后新生儿嗨,45%的婴儿仍然遭受严重神经发育残疾或死亡,尽管治疗(130年]。体温过低的治疗的辅助疗法的发展是有限的。新方法对于理解神经退化后新生儿嗨是必要的。的概念化apoptosis-necrosis“连续”在1997年新生儿脑损伤预测重要的机械的细胞凋亡和坏死之间的相互作用通路(131年]。新生儿嗨程序性坏死的证据是完全同意这个前哨观察,为未来的研究提供了重要的新方向7]。程序性坏死在细胞研究文化与新发现发表例行但承认它的重要性在新生儿你好才刚刚开始。许多组件现在已知的信号通路调节程序性坏死也研究在过去的十年里在新生儿嗨模型作为凋亡通路的一部分,这些通路(表显示明显的重叠1)。我们现在开始理解编程的贡献坏死嗨损伤后神经细胞的命运,我们应该重新审视之前的从这些早期的研究结果。然而,许多问题仍未得到解答关于程序性坏死和新生儿嗨包括(i)直接影响,如果有的话)的RIP-1(或necrosome)破坏线粒体生物能疗法;(2)角色calpain-mediated溶酶体损伤的发展不稳定;(3)之间的联系RIP-1 PARP-1-AIF反馈循环;(iv)识别的神经细胞类型最脆弱的程序性坏死和单个神经细胞的作用传播或抵抗程序性坏死;(v)后的细胞机制激活necrosome形成不成熟的大脑;(vi)是否特定抑制剂的程序性坏死临床有用;(七)有什么影响,如果有的话,目前的治疗方法对程序性坏死后嗨。这些研究将提供新的视角神经细胞死亡的机制在活的有机体内并可能为新的有效治疗新生儿嗨奠定基础。

缩写

引用

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