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约翰·c·马利,种子直感爱奥那岛,布莉霍奇森,莎拉•e .鹭塞缪尔·f·Berkovic英格丽·e·雅伯琳恩·m·神智, ”Seizure-Related的作用SEZ6发热性癫痫易感性基因”,国际神经病学研究, 卷。2011年, 文章的ID917565年, 4 页面, 2011年。 https://doi.org/10.1155/2011/917565
Seizure-Related的作用SEZ6发热性癫痫易感性基因
文摘
60例发热性癫痫发作从中国队列之前被报道与一个强大的协会之间的变异seizure-related (经济特区6基因和发热性癫痫。他们发现了一个惊人的缺乏遗传变异的控制。我们发现基因变异SEZ6在相似的水平在同一DNA序列位置在96年94例发热性癫痫病例在我们控制的影响。我们的两个发热性癫痫病例进行罕见变异预测产生破坏性的后果。结合一些变异的中国群体,这些数据是兼容的角色SEZ6作为发热性癫痫发作的易感性基因。然而,大多数情况下的多基因因素发热性癫痫发作和复杂的继承仍有待确定。
1。介绍
发热性癫痫发作影响3%的婴儿年龄在三个月、5岁和与发烧没有定义的颅内感染或其他原因。发热性癫痫发作一般认为是多因素和多基因遗传的,所提出的风险超出了一级亲属递减。与其他遗传形式的癫痫,假定有罕见的家庭常染色体显性遗传的发热性癫痫(1,2]。这些可能会导致基因识别潜在提供导致基因和基因家族可能含有敏感性变异对绝大多数的发热性癫痫与复杂的继承。
Seizure-related(经济特区)6是一个994个氨基酸的蛋白质被认为扮演一个角色在神经细胞细胞信号。正常功能之间保持一个平衡树突增长和优化树突分支树突触连接(3]。SEZ6最初是克隆后upregulation发作后小鼠神经元诱导使用pentylenetetrazole (PTZ)刺激4]。这就引出了一个问题:可以在转录的干扰SEZ6通过自然发生的突变使癫痫?Yu et al。5]随后报道强烈的联系SEZ6和人类的发热性癫痫,指示SEZ6是一个复杂的继承与发热性癫痫发作的易感性基因。
2。方法
九十四(47岁男性,47岁女性)无关的简单的发热性癫痫病例筛查SEZ6基因组DNA的突变与静脉血。癫痫的诊断是基于观察,在大约三分钟内停止并在24小时内没有复发。所有情况下,癫痫发作发生在三个月的年龄和停止在所有科目在五岁。九十六年匿名献血者来自同一个白人人口被用作控制。所有受影响的儿童需要腰椎穿刺,electroencephalograhy,血液的研究,或神经影像,符合伯等的管理建议。6]。
17SEZ6外显子是使用侧翼intronic PCR扩增引物列在表中1。引物设计序列的基础上SEZ6记录变种1 (NCBI加入NM_178860数量)。样本筛选通过单链构象多态性分析(私)使用GelScan 3000 (Corbett研究)根据制造商的指示。的功能效应产生的变异使用PolyPhen-2预测工具(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)。
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3所示。结果
九个序列变异的蛋白质编码区域内被发现SEZ6基因(表2)。五的变化是同步的,不改变氨基酸,但四的变化是产生和改变了氨基酸。两个错义的变化,外显子2 (c。142 C >;p.P48T)和外显子7 (c。1568 G > A;p.R523H),都是低频变化但存在发热性癫痫病例和控制。他们每个人都影响氨基酸在脊椎动物(图是高度保守的1)。这些变化都是预测的PolyPhen-2破坏性,得分分别为0.955和1.000。既不改变被报告为一个已知的变体在dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)。
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| * rs1976165;* * rs12941884。 编号的变体在这表是基于信使rna序列SEZ6记录变种1 (NM_178860),核苷酸的起始密码子编号1。 |
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剩下的两个错义变化,外显子8 c。> 1636 G(导致p.T546A)和外显子12 c。2417 T > C(causing p.M806T), were common, occurring with approximately equal frequency in both febrile seizure cases and controls. They are moderately conserved across vertebrates. Both of these changes are listed in dbSNP (rs1976165 and rs12941884, resp.) with frequencies in the European population similar to those seen in our patient and control groups. These two changes were predicted to be benign by PolyPhen-2 analysis. Allele frequencies affecting all coding regions did not markedly differ between febrile seizures ()和控制()。没有证据表明在我们的人口,从样本大小检查,对于一个协会之间的力量之前报道SEZ6遗传变异和发热性癫痫。我们也发现一个插入的基因内区5SEZ6基因(IVS5 + 10-11insC)等位基因频率51.6%的患者和57.3%的控制。这种变化intronic和可能是良性的。
4所示。讨论
最常见的SEZ6变异的人口研究IVS5 + 10-11insC。这是相同的变体报道Yu et al。5外显子5)发生在1435年他们的立场cDNA(加入他们的基因库GI数量:20143984)。多态性的差异他们报告的立场和位置我们报告来自不同的cDNA序列使用。在这两种亚型的SEZ6目前在基因库上市(NM_178860 NM_001098635), intronic变体。很可能这个变量是一个良性多态性,理由是它的高频率在两种情况下和控制在我们的研究中(表2)。中列出的变体也dbSNP (rs58747412),但不包括条目人口频率数据。
关键数据的检查报告于et al。5]显示,除了上述intronic变体,苏氨酸,丙氨酸T546A错义变种,观察到的四个病人实际上是苏格兰民族党rs1976165,我们观察到在病人和类似的频率控制。
相反玉等人的报告我们发现相同的遗传变异程度的发热性癫痫病例和96控制。控制数字没有足够的大小和发热性癫痫发作的情况下,他们误解自然发生的基因变异的存在只能在多个致病突变出现发热性癫痫患者。
来自dbSNP显示的数据SEZ6是一个高度可变基因,有17个snp上市产生的编码。发现这个基因的变异,因此,需要小心解释没有额外的数据(如蛋白质比对,在网上致病性的预测,或功能研究)表明变异确实是有害的。PolyPhen-2预测表明,只有三个或者四个八的编码变异玉等人报道了可能是有害的。这些和我们的数据报告暗示有两个额外的潜在的破坏性罕见变异的贡献SEZ6一个遗传易感性FS的比例情况。
进化的程度保护的一些变体使用更大的样本量检测需要进一步调查。大规模并行测序(MPS) (7现在提供敏感性检测所有罕见的变异。需要将重点罕见变异(8对罕见变异)和统计的发展使协会测试(9]。多基因异质性模型(10,11)很可能适用于发热性癫痫发作以及遗传普遍。它预测,罕见变异赋予遗传易感性将出现在这两种情况下和控制;然而,他们的存在在整个基因将在控制的情况下显著高于如果充分大,动力分析样本大小的真正的易感基因。
5。结论
综上所述,本研究的数据和来自于et al。5]建议的作用SEZ6作为发热性癫痫发作的易感性基因。没有理由限制SEZ6分析发热性癫痫因为这个基因代表一个可信的候选人任何癫痫疾病根据最初克隆(4]。很大一部分的发热性癫痫病例发展为无热的发作(12]表明共享遗传因素之间的发热,发热性癫痫。SEZ6有必要进一步研究作为对发热性癫痫发作和癫痫易感性基因显示复杂的继承。
确认
作者承认国家卫生和医学研究委员会的支持澳大利亚,Thyne-Reid慈善信托,麦克劳德女士的研究基金,SA病理学和感谢罗伯特·舒尔茨和贝弗利约翰的技术援助。
引用
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