个新名词 国际神经病学研究 2090 - 1860 2090 - 1852 Hindawi出版公司 917565年 10.1155 / 2011/917565 917565年 研究文章 Seizure-Related的作用 SEZ6发热性癫痫易感性基因 无角的 约翰·C。 1、2、3 爱奥那岛 种子直感 4 霍奇森 布莉 4 鹭 莎拉·E。 4 Berkovic 塞缪尔·F。 5 雅伯 英格丽·E。 5、6 神智 Leanne M。 4、7 迪一员 Vincenzo 1 遗传医学部门 理事会的遗传学和分子病理学 SA在妇女和儿童医院病理 阿德莱德 SA 5006 澳大利亚 wch.sa.gov.au 2 分子和生物医学科学学院 纪律的遗传学 阿德莱德大学的 阿德莱德 SA 5000 澳大利亚 adelaide.edu.au 3 学校的儿科和生殖健康 儿科学科 阿德莱德大学的 阿德莱德 SA 5000 澳大利亚 adelaide.edu.au 4 制药和医学科学学院 南澳大利亚大学,阿德莱德,SA 5000 澳大利亚 unisa.edu.au 5 癫痫研究中心 墨尔本大学(奥斯汀健康) 西方海德堡 维克3081 澳大利亚 unimelb.edu.au 6 儿科学系 墨尔本大学 皇家儿童医院 3010年墨尔本,维克 澳大利亚 unimelb.edu.au 7 癫痫研究项目 南澳大利亚大学 城市东校区,C5-45 阿德莱德,SA 5000 澳大利亚 unisa.edu.au 2011年 17 7 2011年 2011年 31日 01 2011年 29日 04 2011年 19 05年 2011年 2011年 版权©2011年约翰·c·马利等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

60例发热性癫痫发作从中国队列之前被报道与一个强大的协会之间的变异seizure-related ( 经济特区6基因和发热性癫痫。他们发现了一个惊人的缺乏遗传变异的控制。我们发现基因变异 SEZ6在相似的水平在同一DNA序列位置在96年94例发热性癫痫病例在我们控制的影响。我们的两个发热性癫痫病例进行罕见变异预测产生破坏性的后果。结合一些变异的中国群体,这些数据是兼容的角色 SEZ6作为发热性癫痫发作的易感性基因。然而,大多数情况下的多基因因素发热性癫痫发作和复杂的继承仍有待确定。

 1。介绍

发热性癫痫发作影响3%的婴儿年龄在三个月、5岁和与发烧没有定义的颅内感染或其他原因。发热性癫痫发作一般认为是多因素和多基因遗传的,所提出的风险超出了一级亲属递减。与其他遗传形式的癫痫,假定有罕见的家庭常染色体显性遗传的发热性癫痫( 1, 2]。这些可能会导致基因识别潜在提供导致基因和基因家族可能含有敏感性变异对绝大多数的发热性癫痫与复杂的继承。

Seizure-related(经济特区)6是一个994个氨基酸的蛋白质被认为扮演一个角色在神经细胞细胞信号。正常功能之间保持一个平衡树突增长和优化树突分支树突触连接( 3]。 SEZ6最初是克隆后upregulation发作后小鼠神经元诱导使用pentylenetetrazole (PTZ)刺激 4]。这就引出了一个问题:可以在转录的干扰 SEZ6通过自然发生的突变使癫痫?Yu et al。 5]随后报道强烈的联系 SEZ6和人类的发热性癫痫,指示 SEZ6是一个复杂的继承与发热性癫痫发作的易感性基因。

 2。方法

九十四(47岁男性,47岁女性)无关的简单的发热性癫痫病例筛查 SEZ6基因组DNA的突变与静脉血。癫痫的诊断是基于观察,在大约三分钟内停止并在24小时内没有复发。所有情况下,癫痫发作发生在三个月的年龄和停止在所有科目在五岁。九十六年匿名献血者来自同一个白人人口被用作控制。所有受影响的儿童需要腰椎穿刺,electroencephalograhy,血液的研究,或神经影像,符合伯等的管理建议。 6]。

17 SEZ6外显子是使用侧翼intronic PCR扩增引物列在表中 1。引物设计序列的基础上 SEZ6记录变种1 (NCBI加入NM_178860数量)。样本筛选通过单链构象多态性分析(私)使用GelScan 3000 (Corbett研究)根据制造商的指示。的功能效应产生的变异使用PolyPhen-2预测工具( http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)。

引物用于放大 SEZ6外显子突变筛查。

SEZ61 f GTC CGT GGT GCT手枪TCT AG)
SEZ61 r 甘氨胆酸TTG广汽TGG GCC AGA TG
SEZ6-2.1度 TGT AGT苑GTG ATT CTC AGC
SEZ6-2.1 r TGG有条件现金援助CAG CTC CTC ATC TC
SEZ6-2.2度 TTG亚美大陆煤层气有限公司CTG CTC AAC CAC CAC
SEZ6-2.2 r ATG TCT CCA GGA CCC TCT TG
SEZ6-2.3度 CTA TGC TTC棉酚柠檬酸CAG CTC
SEZ6-2.3 r GTC TGG CAC AGT AGA广汽AG)
SEZ63 f TTA GTT GGA CCA CAC CAG总部
SEZ63 r ACA苑TCT猫AGC ATG TG
SEZ64 f GCA GCA GGA AGA AGT CTG AC
SEZ64 r TGC TTC有条件现金援助CTA GGA TG移行细胞癌
SEZ65 f CTG CAC ACA TAC ACA GTG TC
SEZ65 r AAA GTG GCA GAG AGC AAC AG)
SEZ66 f ATA GGG gg亚美大陆煤层气有限公司GCA TGT标签
SEZ66 r 太极拳CTC CAG CAG GGT ATT AC
SEZ67 f TAA TAC有条件现金援助GCT GGA GGG AC
SEZ67 r GTG TGG GAG AAA广汽有条件现金援助
SEZ68 f GCC CAC TGT GTT TAATAC CAG
SEZ68 r 答TCT有条件现金援助GGT ATG ACC CTG
SEZ69 f AGC AAC ACC ATG GTA AGC TTG
SEZ69 r TGG GCT GGA CAA GGG ATA TC
SEZ6华氏-10度 答CCC TTG苑AGC CCA TC
SEZ6-10 r TTG CCA TGG GCT GTC TG总部
SEZ6华氏-11度 GGA CAG柠檬酸CTT TGG TGC TG
SEZ6-11 r 太极拳gg AGA GAG GTT TGG AG)
SEZ6华氏-12度 丙氨酸GGC CTC TGC TTA GTT CTC
SEZ6-12 r 甘氨胆酸AGT GTG gg GTG柠檬酸TG
SEZ6华氏-13度 GGA GGG AAA ACC TCT AGC TG
SEZ6-13 r 猫TGG ACA TCT TTG CCA插科打诨
SEZ6华氏-14度 CTC有条件现金援助GCC TTA GTG GTT TG
SEZ6-14 r CTC TCT CTT TCT CTG CCC TC
SEZ6华氏-15度 GGC AGA GGT GAG AGA ATA TG
SEZ6-15 r TGA GGT ATG CAG GTA TGC AG)
SEZ6华氏-16度 TGC ATA有条件现金援助GCA TAC CTC AC
SEZ6-16 r AGC AAA棉酚CTG GGT CTT GG
SEZ6华氏-17度 GGA gg TGA攻击力ATG GCC TG
SEZ6-17 r GTT CTT CCC ACA GGT AGA TG
3所示。结果

九个序列变异的蛋白质编码区域内被发现 SEZ6基因(表 2)。五的变化是同步的,不改变氨基酸,但四的变化是产生和改变了氨基酸。两个错义的变化,外显子2 (c。142 C >;p.P48T)和外显子7 (c。1568 G > A;p.R523H),都是低频变化但存在发热性癫痫病例和控制。他们每个人都影响氨基酸在脊椎动物(图是高度保守的 1)。这些变化都是预测的PolyPhen-2破坏性,得分分别为0.955和1.000。既不改变被报告为一个已知的变体在dbSNP ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)。

内遗传变异检测 SEZ6。

扩增子/外显子 位置 氨基酸的变化 发热性癫痫发作频率(%) N = 94年 控制频率(%) N = 96年
罕见的产生的错义替换
2.1 c。142C>A P48T 0.5 0.5
7 c。1568G>A R523H 1.1 0.5
共同产生的错义替换
8 c。1636A>G * T546A 22.4 17.6
12 c。2417T>C * * M806T 10.6 15.6
罕见的错义同义替换(良性)
2.1 c。213G>A P71P 0.5 0.0
2.2 c。384G>A A128A 0.5 0.0
5 c。1209 C>T P403P 0.5 0.5
7 c。1557C>T G519G 0.5 0.5
常见的错义同义替换(良性)
8 c。1737C>T D579D 21.3 17.0
常见intronic插入
5 IVS5 + 10-11insC 51.6 57.3

* rs1976165;* * rs12941884。

编号的变体在这表是基于信使rna序列 SEZ6记录变种1 (NM_178860),核苷酸的起始密码子编号1。

在脊椎动物进化的保护氨基酸位置在网站内罕见的、共同产生的氨基酸替换SEZ6蛋白质。

剩下的两个错义变化,外显子8 c。> 1636 G(导致p.T546A)和外显子12 c。2417 T > C(causing p.M806T), were common, occurring with approximately equal frequency in both febrile seizure cases and controls. They are moderately conserved across vertebrates. Both of these changes are listed in dbSNP (rs1976165 and rs12941884, resp.) with frequencies in the European population similar to those seen in our patient and control groups. These two changes were predicted to be benign by PolyPhen-2 analysis. Allele frequencies affecting all coding regions did not markedly differ between febrile seizures ( N = 94年 )和控制( N = 96年 )。没有证据表明在我们的人口,从样本大小检查,对于一个协会之间的力量之前报道 SEZ6遗传变异和发热性癫痫。我们也发现一个插入的基因内区5 SEZ6基因(IVS5 + 10-11insC)等位基因频率51.6%的患者和57.3%的控制。这种变化intronic和可能是良性的。

 4所示。讨论

最常见的 SEZ6变异的人口研究IVS5 + 10-11insC。这是相同的变体报道Yu et al。 5外显子5)发生在1435年他们的立场cDNA(加入他们的基因库GI数量:20143984)。多态性的差异他们报告的立场和位置我们报告来自不同的cDNA序列使用。在这两种亚型的 SEZ6目前在基因库上市(NM_178860 NM_001098635), intronic变体。很可能这个变量是一个良性多态性,理由是它的高频率在两种情况下和控制在我们的研究中(表 2)。中列出的变体也dbSNP (rs58747412),但不包括条目人口频率数据。

关键数据的检查报告于et al。 5]显示,除了上述intronic变体,苏氨酸,丙氨酸T546A错义变种,观察到的四个病人实际上是苏格兰民族党rs1976165,我们观察到在病人和类似的频率控制。

相反玉等人的报告我们发现相同的遗传变异程度的发热性癫痫病例和96控制。控制数字没有足够的大小和发热性癫痫发作的情况下,他们误解自然发生的基因变异的存在只能在多个致病突变出现发热性癫痫患者。

来自dbSNP显示的数据 SEZ6是一个高度可变基因,有17个snp上市产生的编码。发现这个基因的变异,因此,需要小心解释没有额外的数据(如蛋白质比对, 在网上致病性的预测,或功能研究)表明变异确实是有害的。PolyPhen-2预测表明,只有三个或者四个八的编码变异玉等人报道了可能是有害的。这些和我们的数据报告暗示有两个额外的潜在的破坏性罕见变异的贡献 SEZ6一个遗传易感性FS的比例情况。

进化的程度保护的一些变体使用更大的样本量检测需要进一步调查。大规模并行测序(MPS) ( 7现在提供敏感性检测所有罕见的变异。需要将重点罕见变异( 8对罕见变异)和统计的发展使协会测试( 9]。多基因异质性模型( 10, 11)很可能适用于发热性癫痫发作以及遗传普遍。它预测,罕见变异赋予遗传易感性将出现在这两种情况下和控制;然而,他们的存在在整个基因将在控制的情况下显著高于如果充分大,动力分析样本大小的真正的易感基因。

 5。结论

综上所述,本研究的数据和来自于et al。 5]建议的作用 SEZ6作为发热性癫痫发作的易感性基因。没有理由限制 SEZ6分析发热性癫痫因为这个基因代表一个可信的候选人任何癫痫疾病根据最初克隆( 4]。很大一部分的发热性癫痫病例发展为无热的发作( 12]表明共享遗传因素之间的发热,发热性癫痫。 SEZ6有必要进一步研究作为对发热性癫痫发作和癫痫易感性基因显示复杂的继承。

 确认

作者承认国家卫生和医学研究委员会的支持澳大利亚,Thyne-Reid慈善信托,麦克劳德女士的研究基金,SA病理学和感谢罗伯特·舒尔茨和贝弗利约翰的技术援助。

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