尿Alzheimer-Associated神经元之间的关系线蛋白质和载脂蛋白ε4等位基因在认知正常人群

文摘

我们研究了尿Alzheimer-associated神经元线程蛋白质之间的关系(AD7c-NTP)水平和载脂蛋白ε4 (ApoEɛ4)等位基因,以及其他因素导致的认知能力下降,认知正常人群。我们招募了329名认知正常右撇子汉族受试者完成ApoE基因检测和尿AD7c-NTP测试。尿AD7c-NTP水平没有显著差异之间的正常控制和主观认知功能减退组。尿AD7c-NTP水平显著高于在主题ApoEɛ3/4和四四((0.6541)0.6074 ng / mL)比没有主题ApoEɛ4[0.4368 ng / mL(0.3392)和0.5287 (0.3656)ng / mL),和尿AD7c-NTP水平呈正相关ApoE基因型(年级 , )。尿AD7c-NTP水平有显著差异主题之间有或没有冠心病和糖尿病的历史。尿AD7c-NTP水平与多年的教育,自然工作,痴呆家族史,历史的高血压、中风、贫血、甲状腺功能障碍。尿AD7c-NTP水平呈正相关ApoE年级在认知正常人群。认知功能减退的风险因素之间的关系和尿AD7c-NTP水平提供了一种新方法为我们理解广告和尿AD7c-NTP。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症,-80%的痴呆占60%,社会和家庭带来很大的社会经济负担(1- - - - - -4]。此外,广告是一个不可逆,禁用的中枢神经系统退行性疾病。没有治疗,一旦疾病发展到AD痴呆,一级预防和早期诊断的临床前阶段广告近年来的主要研究集中(5]。因此探索至关重要的早期生物标志物广告使这种疾病的早期诊断,治疗和预防痴呆的终极目标在临床前的广告。

周边生物标志物尿AD7c-NTP,广告,增加在轻度认知障碍(MCI)和广告6- - - - - -9]。先前的研究已经报道,AD7c-NTP免疫反应性colocalizes神经原纤维缠结和瘠薄探明,并增加AD7c-NTP水平与tau-immunoreactive神经原纤维缠结(10]。此外,过度AD7c-NTP与神经突发芽和细胞死亡有关,这是反映在广告神经退化(11]。最近的研究表明,尿AD7c-NTP增加高血压患者认知障碍(12]。此外,一项研究报道,尿AD7c-NTP老年抑郁与认知障碍升高[13]。此外,现有研究认为尿AD7c-NTP认知衰退的一个关键的角色,而不是抑郁或其他疾病(12- - - - - -15]。尿AD7c-NTP测试无损伤,无辐射,可重复且容易执行。因此,尿AD7c-NTP可能是一个有前途的外围生物标志物检测认知能力下降和疾病进展(16]。尽管先前的研究已经报道,认知能力下降与尿AD7c-NTP升高有关,目前尚不清楚哪些因素,除了认知功能下降,与尿AD7c-NTP升高(13,15,17,18]。还没有报道其他病史是否因素可能导致认知功能的下降,如一氧化碳中毒(COP),全身麻醉,或甲状腺功能障碍,与尿AD7c-NTP水平在正常认知人口。

主观认知能力下降(SCD)指self-experienced持久的认知能力下降与以前相比正常的状态,虽然客观标准认知测试给正常的结果(19,20.]。的化合物被认为是在病人的临床前阶段广告客观认知正常(21,22]。大约14.1%的SCD患者将在4年内广告(21]。SCD-plus,提出的主观认知衰退倡议,被认为是接近的早期阶段广告(20.,23]。MCI SCD-plus的转化率是18.9%22]。因此,广告的早期诊断和监测进展的SCD阶段的早期预防和治疗是至关重要的。

载脂蛋白Eε4 (ApoEɛ4)等位基因被认为是广告的一个危险因素ApoEɛ4可能会影响认知功能减退的发生率在早期的广告(24]。临床研究和尸体解剖表明,杂合的ApoEɛ4三倍更有可能比非携带者发展广告( ),和纯合基因型的人ApoEɛ4/4是14倍更有可能产生广告( )(25]。ApoEɛ4航空公司有低浓度β1-42,高总τphosphorylated-tau,脑萎缩的程度高于个人ApoEɛ4等位基因(26]。ApoE被认为是参与斑块形成,并支持了这个观点发现ApoE的沉积或间隙β通过直接protein-to-protein互动(27,28]。我们知道,增加尿AD7c-NTP水平与tau-immunoreactive神经原纤维缠结和淀粉样蛋白-β(一个β)沉积;类似地,ApoE等位基因也与过度磷酸化τ和有关β淀积,这是广告的病理特征(10,27,29日,30.]。然而,两个生物标记物之间的关系尚不清楚。假设这两个生物标记物是高度一致的,能反映疾病发展的风险,它可能是有益的监控的发展广告使用尿AD7c-NTP作为非侵入性生物标志物。因此,本研究调查了尿AD7c-NTP和之间的相关性ApoE基因型和探索尿AD7c-NTP是否受其他因素影响,可能会导致认知能力下降,进一步展示广告的尿AD7c-NTP作为生物标志物的可行性。

2。材料和方法

2.1。参与者

本研究是嘉汉纵向研究在认知能力下降的一部分(SILCODE) [31日]。这项研究是由宣武医院研究伦理审查委员会批准(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03370744),所有参与者签署知情同意。共有329个认知正常右撇子汉族受试者参与了这项研究,其中151被诊断为SCD, 178人作为认知正常对照组(NC)。所有受试者招募广告通过标准化公共或记忆诊所。SCD诊断是由两名有经验的神经的神经学、宣武医院,首都医科大学,基于主观认知能力下降的SCD-plus诊断框架计划(20.,23]。入选标准为SCD包括汉族民族;右利;60岁以上;记忆力下降是主要的症状,而不是任何其他认知域;持续的自我认知能力的下降,独立的急性事件,与之前相比健康状态;连续的担心或忧虑与内存相关损失;据报道认知功能比别人在同一年龄组;记忆丧失认证一个消息灵通的人;主题未能达到标准MCI或广告(32,33]。

nc是来自当地社区通过广播和网络媒体广告。入选标准为数控包括汉族民族;右利;60岁以上;没有记忆和其他认知能力下降的抱怨,没有忧虑和担心他们的认知;正常在标准化的神经心理学测试中的得分,scale-adjusted对性别、年龄、和教育;神经系统体格检查阴性结果;没有任何相关病史或家族史;和辅助检查并没有发现疾病,可能导致认知能力衰退31日]。排除标准为所有参与者包括先天性和获得严重的认知能力下降,MCI,广告,血管性认知功能障碍,或其他痴呆;中风史、严重精神疾病、帕金森病、多发性硬化症、或脑瘤;酒精或药物滥用;梅毒或获得性免疫缺陷综合症;严重的肝脏和肾脏功能障碍;严重的听力或视力障碍;和失败与研究合作协议。

2.2。神经心理评估和实验室测量

所有的受试者都接受详细的病史询问,神经系统检查,医疗系统检查和完成了神经心理学评估诊断和鉴别诊断。病史采集包括详细询问之前的高血压、糖尿病、冠心病、中风、贫血、甲状腺功能异常、手术在全身麻醉下的历史,历史的警察,头部外伤史,家族史的痴呆。神经心理评估量表包括细微精神状态检查(MMSE),蒙特利尔认知Assessment-Basic (MoCA-B),动物语言流畅测试,波士顿命名测试(30项),听觉言语学习Test-HuaShan (AVLT-H),形状轨迹(测试和测试B),测量表汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA),和功能活动问卷(FAQ)。患者的 被认为是正常的受试者有超过6年的教育,而来 被认为是正常的受试者1 - 6年的教育。当主题是文盲,一个患者 被认为是正常(34]。MoCA-B得分被认为是正常的时候 受试者6年的教育> 22对于7 - 12年的教育,和> 24 13年或以上的教育(35]。

所有参与者的血液样本收集在早晨8小时后没有食物或水。实验室测试包括常规血液检查,尿常规测试,血液生物化学、同型半胱氨酸,激活局部血栓形成质,梅毒和人类免疫缺陷病毒抗体测试,甲状腺系列、血清叶酸测试和血清维生素B₁₂测试是用来排除其他疾病,可能导致记忆丧失。ApoE基因检测进行举行蔡教授的所有课程。ApoE基因分型是由序列密码子112年和158年的外显子4ApoE基因(36]。

2.3。尿AD7c-NTP实验室检测

AD7c-NTP水平的尿液样本使用酶联免疫吸附试验测定AD7c-NTP工具包(Anqun生物技术有限公司、深圳、中国)。所有科目清洁中游早上尿液样本和收集放在埃普多夫管含有硼酸(2 g / L)作为防腐剂。样本立即离心机并存储在一个冰箱在4°C。尿液样本观察视觉。如果尿液是多云或黑暗,丢弃,第二天早晨收集尿液样本。根据制造商的指示,集中清洗解决方案是用蒸馏水稀释的比例1:25。首先,大约100μL的样本了,解决方案是在37°C孵化60分钟。样本被移除,盘子里的液体是摆脱,连续5洗步骤进行使用磷酸盐(PBS)样本前拍了拍干。接下来,100年μL的生物素化的兔子anti-AD7c-NTP抗体添加和孵化为30分钟37°C。反应板取出,用PBS彻底洗净,拍干。接下来,100年μL(辣根peroxidase-labeled卵白素添加到反应板,当时密封和孵化为30分钟37°C。与PBS洗五次后,50μL (A和B显色试剂添加反过来,混合好,孵化在37°C,持续15分钟。最后,通过添加50反应停止μL(硫酸挡车器和混合。标仪是用来测量吸光度(A值)在450 nm波长,AD7c-NTP浓度是根据公式计算。

2.4。人口特征分类和血液的载脂蛋白e基因型

教育水平被高中水平分组,分为小于12年,12年,超过12年的教育。每个主题的就业的本质分为体力劳动,脑力劳动,劳动或混合。

先前的临床或autopsy-based研究报道,广告风险增加基因型的人ApoEɛ2/4,ApoEɛ3/4,ApoEɛ4/4;相比之下,广告风险是减少基因型的人ApoEɛ2/2和ApoEɛ2/3(25]。基于这些信息,所有受试者分成四组根据他们的基因型。1级包括基因型ApoEɛ2/2和ApoEɛ2/3(广告的风险减少了这两个基因型, 对于每个),2级是由基因型ApoEɛ3/3(基因型既不增加也不减少广告的风险),三年级包括ApoEɛ2/4基因型(这一基因型指出了一个温和的风险升高的广告; ),4级是由基因型ApoEɛ3/4和ApoEɛ4/4(这些基因型广告带来的风险显著增加; 和 ;表1)。

冠心病(CHD)的历史验证了医疗文件和诊断是基于2013年的ESC指南稳定冠状动脉疾病的诊断和管理(37]。糖尿病的诊断标准是基于美国糖尿病协会标准空腹血糖升高(≥7.0更易/ L或≥126 mg / dL)对历史的糖尿病患者38]。高血压被定义为高血压的病史1年多来,排除继发性高血压(39]。中风的历史被定义为脑梗塞,脑出血或蛛网膜下腔出血,经医疗文件。贫血是指血红蛋白低于120 g / L在男性和女性110 g / L。甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退,警察,全身麻醉,头部外伤,和一个痴呆家族史(FHD),都是自我报告和验证使用医疗或医院记录。主题与这些历史被分配到积极的(+)组,虽然科目没有这些历史被分配到负(-)组。

2.5。统计分析

所有的数据进行了分析使用社会科学统计软件包(SPSS) v22.0软件。数据被表示为连续变量 (SD)。数据不连续变量表示为中位数(四分位范围)。使用卡方检验统计数据进行了分析。的two-independent-sample - - - - - -采用测试比较两组之间的数据,和方差分析(方差分析)是用于比较数据之间的三个或四个组。的Mann-Whitney测试是用于比较数据不连续变量,而克鲁斯卡尔-沃利斯检验为多个比较用于不连续变量。此外,斯皮尔曼相关分析是用来分析之间的关系ApoE等位基因和尿AD7c-NTP水平。的阈值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。参与者人口数据

我们招募了329名右手汉族受试者平均年龄 年;30.7% ( )受试者的男性(表1)。疾病流行,包括冠心病的患病率,糖尿病、高血压、中风、贫血、甲状腺功能障碍,记录在表中1。过去病史,如警察,全身麻醉,头部创伤,痴呆的家族史,也表所示1。个人历史数据,包括年教育和工作的性质,如表所示1根据他们的个人历史,受试者分组或过去的病史。ApoE基因型检测,包括ApoEɛ2/2(2主题),ApoEɛ2/3(38个主题),ApoEɛ3/3(208例),ApoEɛ2/4(11个主题),ApoEɛ3/4(68例)ApoEɛ4/4(2科目)。根据受试者分成四组ApoE基因型(表1)。

3.2。尿AD7c-NTP多年的教育水平和性质的工作

根据克鲁斯卡尔-沃利斯检验,尿AD7c-NTP水平没有明显差异科目不同年的教育或工作性质( ,表2)。

3.3。尿AD7c-NTP水平痴呆的既往史和家族史

在表2,有一个显著的差异在尿AD7c-NTP水平与冠心病和主题的历史主题之间没有这种疾病的历史( , )。尿AD7c-NTP水平也有显著差异主题之间有无糖尿病史( , )。根据Mann-Whitney测试,尿AD7c-NTP水平没有明显差异与痴呆家族史的科目或其他病史,如高血压、中风、贫血、甲状腺功能障碍,警察,全身麻醉或头部外伤( ,表2)。

3.4。尿AD7c-NTP水平SCD诊断和ApoE基因型

尿AD7c-NTP水平没有显著差异之间的数控((0.3667)0.5164 ng / mL)和SCD ((0.4838) 0.5483 ng / mL)组( ,表2)。克鲁斯卡尔-沃利斯检验显示对象之间的尿AD7c-NTP水平有显著差异与不同的载脂蛋白e基因型( , ,表2)。此外,尿AD7c-NTP在学科水平ApoEɛ3/4 ApoEɛ4/4明显较高(0.6074 (0.6541)ng / mL)比对象没有ApoEɛ4[0.4368 ng / mL(0.3392)和0.5287 (0.3656)ng / mL)。

此外,斯皮尔曼相关分析表明,尿AD7c-NTP水平呈正相关ApoE年级;也就是说,尿AD7c-NTP水平增加而增加ApoE年级( , ,图1)。

4所示。讨论

本研究旨在探讨尿AD7c-NTP水平和之间的关系ApoEɛ4等位基因,以及与其他因素与认知正常人群的认知能力下降有关。我们的研究显示,(我)尿AD7c-NTP水平没有显著不同的学科中不同年的教育和工作的性质;(2)尿AD7c-NTP科目之间有显著差异,无冠心病和糖尿病史;(3)尿AD7c-NTP水平没有显著不同的人痴呆家族史或高血压史,中风,贫血,或甲状腺机能障碍;和(iv)尿AD7c-NTP水平科目ApoEɛ4明显高于对象没有ApoEɛ4,尿AD7c-NTP水平增加而增加ApoE年级。

4.1。尿AD7c-NTP水平之间的关系,个人历史,SCD的诊断

在目前的研究中,尿AD7c-NTP水平没有显著不同的学科中不同年的教育和工作的性质。这些发现与其他报告,尿AD7c-NTP不受人口因素的影响或常见的慢性疾病14]。以前的证据表明,结婚和生活在城市环境中可以降低认知障碍的风险40]。在当前的研究中,虽然尿AD7c-NTP水平没有增加科目较少多年的教育或从事体力劳动,认知能力下降的速度受到认知储备仍然是神经学家的关注。

在目前的研究中,据透露,尿AD7c-NTP的水平并不高SCD患者与NC组相比。这个结果从我们的研究小组(与以前的结果一致15]。这些结果的原因可能是,SCD时仍是一个非常早期阶段疾病的神经心理学测试分数是正常的;因此,τ蛋白可能不会增加或发现在这个阶段(41]。发现DELCODE研究包括记忆和语言SCD,下降和SCD-plus特性降低β42和较低β42 /τ比但总τ不相关或p -τ- 181水平(42]。此外,DELCODE CSF-A低研究报告β42 CSF-A水平和低β42 /τSCD患者的比率比健康对照组,而总τ和p -τ- 181水平没有升高SCD组(42]。尿AD7c-NTP tau蛋白的水平是一个很好的指标水平;没有增加τSCD,这些证据进一步支持我们的结果正常尿AD7c-NTP水平SCD患者。为广告尿AD7c-NTP是一种很有前途的生物标志物,痴呆的程度成正比(水平43]。SCD广告仍处于临床前阶段,没有客观证据的认知障碍,这可能是一个原因尿AD7c-NTP不是受试者高架的化合物。

4.2。尿AD7c-NTP之间的关系水平和痴呆家族史或过去的病史

先前的研究已经报道,痴呆家族史会增加患痴呆症的风险(44,45]。在最近的研究中,尿AD7c-NTP水平不是不同人有或没有一个痴呆的家族病史。这一结果表明,痴呆家族史不会增加尿AD7c-NTP水平。这可能是由于尿AD7c-NTPτ的指标,并可能没有任何异常增加τ与痴呆家族史的这些主题。

另一个重要发现是,尿AD7c-NTP水平升高与冠心病和糖尿病的历史。冠心病和糖尿病都是广告和痴呆的风险因素(40,46]。先前的研究已经表明,胆固醇代谢障碍是一种常见的原因和冠心病的危险因素和广告(47]。有证据表明,ApoEɛ4等位基因和高脂血症起到至关重要的作用在广告和冠心病之间的关系。高脂血症会加重冠状动脉粥样硬化和损伤血脑屏障,以及促进β蛋白的生产和τ沉积在大脑中47]。糖尿病会增加广告的风险通过影响葡萄糖传输到大脑,减少葡萄糖代谢。据报道,葡萄糖/脂质代谢、氧化应激、线粒体功能障碍,和蛋白质代谢紊乱的变化引起的糖尿病都能增加广告通过促进病变的患病率β在糖尿病患者48]。从目前的研究结果表明,尿AD7c-NTP高架与广告主题的风险因素,因此,尿AD7c-NTP可能是一个外围生物标志物预测广告风险因素。

尿AD7c-NTP水平没有升高病史的人高血压、中风、贫血、甲状腺功能障碍在当前的研究中。这个结果也依照之前的观察我们的团队,这表明尿AD7c-NTP水平不受常见的慢性疾病,如高血压、中风、血脂异常、肾功能不全、癌症、慢性肺部疾病、慢性肝脏疾病,或抑郁症的症状14]。本研究与上次的不同之处在于,我们选择不同的疾病,但他们都是慢性疾病,可能导致认知能力下降。高血压和中风被广告和痴呆的风险因素(40,46]。最近的一项研究报道,尿AD7c-NTP增加高血压患者认知能力下降;相比之下,从我们的研究受试者人口高广告的风险,但与正常认知(12]。在我们的研究中,研究对象与高血压和正常的认知并没有显示尿AD7c-NTP升高。贫血和高水平的血红蛋白与风险增加相关的广告(49]。最近的证据表明,甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进与广告相关联,和甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进可能认知障碍的一个原因,包括广告(50]。虽然这些疾病可能会增加认知能力下降的风险,没有证据表明这些疾病与τ蛋白增加。这可能有助于解释为什么没有增加尿AD7c-NTP水平与这些疾病的历史学科当前的研究。警察,全身麻醉,头部创伤也可能导致认知能力下降(51- - - - - -53]。警察后认知障碍被认为是相关的延迟性脑病引起的一氧化碳,这是额叶功能障碍的症状(51,54]。最近的一项研究报道,大手术与少量的长期认知能力下降:手术后认知能力下降大约是水平的两倍,这是手术前(55]。一些研究也表明,半数的轻度创伤性脑损伤患者长期认知障碍和认知能力下降,包括学习和记忆、注意、执行功能、加工速度(53]。然而,这些认知障碍的原因涉及神经退化。因此,在我们的研究中,我们没有发现尿AD7c-NTP水平升高与警察的历史主题,全身麻醉,或头部外伤。

4.3。尿AD7c-NTP水平和ApoE基因型之间的关系

最重要的发现摆脱目前的分析是尿AD7c-NTP水平明显高于主题ApoEɛ4基因型比没有主题ApoEɛ4基因型和尿AD7c-NTP水平增加而增加ApoE年级。这一发现与之前的研究相一致(56),这表明,在MCI患者尿AD7c-NTP水平升高ApoEɛ4等位基因(56]。

带着ApoEɛ4等位基因被认为是零星的广告的主要遗传风险因子(57]。先前的研究已经证实了这一点ApoEɛ4认知正常人群的患病率是51%,64%的轻度认知障碍患者,66%的患者的广告(58]。特别是,ApoEɛ4航空公司更容易患比没有广告第一次性经验的年龄比较早ApoEɛ4等位基因(59]。先前的研究已经报道,杂合的ApoEɛ4运营商将患该疾病的风险曲线5年前,而纯合子ApoEɛ4/4航空公司把它10年前患上该疾病,和ApoEɛ2运营商转变发展疾病5年后(59,60]。此外,证据显示,ApoE影响一个β沉积在剂量和isoform-specific时装( )(61年]。因此,在这项研究中,我们排名ApoE根据他们的广告风险等位基因。

尿AD7c-NTP高水平学科ApoEɛ4比对象没有ApoEɛ4在目前的研究。这个结果可能是由于两者ApoE和泌尿AD7c-NTPτ和有关β沉积。大量的证据表明ApoEɛ4等位基因与增加了β沉积、快速变薄的皮层,和加速认知能力下降,而ApoEɛ2等位基因是减少有关β存款,慢变薄的皮层,和较慢的认知能力下降62年- - - - - -65年]。在动物实验表明,该报道ApoEɛ4在啮齿动物等位基因会影响记忆功能,进一步的研究表明,碎片ApoEɛ4等位基因可能导致斑块和缠结形成(66年]。它已经被证明了ApoE基因型影响τAD患者神经病理变化(47]。在当前的研究中,有尿AD7c-NTP水平和之间的正相关关系ApoE的成绩。有证据表明,ApoEε4与更高密度的配对螺旋灯丝τ缠结,ApoEε2,可减少配对螺旋灯丝τ缠结在AD患者β(61年]。此外,在动物身上做的实验已经证明了ApoE等位基因影响τ发病机理和tau-mediated神经退化(67年]。

ApoE等位基因和尿AD7c-NTP水平都是有前途的生物标志物的广告。先前的研究已经表明,合并后的检测ApoEε4和尿AD7c-NTP广告是一个可靠的早期诊断的生物标志物,预测值相比显著增加任何一个单独的检测(56,68年]。这两个生物标志物的高一致性也为我们提供了一个新的方法去理解和思考广告。两个生物标记的组合可以帮助广告的早期诊断,提高诊断准确性的广告和比独自一个生物标志物。

然而,有一些局限性。首先,与认知正常的受试者招募,尿AD7c-NTP水平之间的相关性ApoE等位基因异常患者的认知,如与MCI或广告,应该进一步分析。第二,由于发病率低ApoEɛ2/4人群中,本研究只包括11个科目ApoEɛ2/4329认知正常受试者;这个基因型与其他基因型相比相对少见。第三,纵向,多中心,大型研究需要观察尿液中AD7c-NTP水平的动态变化。

5。结论

尿AD7c-NTP水平有显著差异主题之间有无冠心病和糖尿病的历史。尿AD7c-NTP水平呈正相关ApoE年级在认知正常人群。广告风险因素之间的关系和尿AD7c-NTP水平可能提供一种新的方式对我们理解广告和尿AD7c-NTP。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果可从相应的作者曾经请求。

的利益冲突

没有利益冲突。

确认

本文是国家重点支持的研究和发展项目的中国(2018 2016 yfc1306302 2018 yfc1312001 yfa0108503),中国国家自然科学基金(拨款61633018,61633018),北京市政府特殊医院临床医学发展的资金支持(ZYLX201706),北京市卫生和计划生育委员会(PXM2020_026283_000002)、中国博士后科学基金会(2018 m641414),北京博士后研究基金会(ZZ2019-12),宣武医院,首都医科大学(没有。xwjl - 2019004)。

引用

1. l, m, y傅et al .,“中国痴呆:流行病学、临床管理和研究进展,”《柳叶刀神经病学,19卷,不。1,第92 - 81页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j .贾c, s . Chen等人“阿尔茨海默病的成本在中国和全世界re-estimation的成本,”预防老年痴呆症,14卷,不。4、483 - 491年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . Garre-Olmo,”阿尔茨海默病和其它痴呆的流行病学航空杂志上Neurologia,卷66,不。11日,第386 - 377页,2018年。视图:谷歌学术搜索
4. b . Sabayan和f . Sorond”,减少老年痴呆症的风险。”《美国医学会杂志》,卷317,不。19日,第2028页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·a·阿姆斯特朗,”阿尔茨海默病的危险因素,”叶形线Neuropathologica卷,57号2、87 - 105年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 盛j . r . Wang Zhijuan, s . et al .,“检测尿液神经丝蛋白对阿尔茨海默病的诊断及其临床意义,”中国实验室医学杂志》上,33卷,不。1,46-50,2010页。视图:谷歌学术搜索
7. y l . Ma r . Wang汉et al .,“发展小说尿液Alzheimer-associated神经元线程蛋白质酶联免疫试剂盒及其潜在的用于阿尔茨海默病的诊断,“临床实验室分析杂志》上,30卷,不。4、308 - 314年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·l·马陈、王et al .,“Alzheimer-associated神经元线程尿液中蛋白质的水平可能会轻度认知障碍的重要生物标志物,”临床神经科学杂志,22卷,不。4、649 - 652年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. b . d . Ku h . Kim y . k . Kim和h . Ryu,“比较尿Alzheimer-associated神经丝蛋白(AD7c-NTP)水平之间遗忘和nonamnestic轻度认知障碍患者,”美国阿尔茨海默病和其它痴呆杂志®,35卷,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s . m . de la蒙特·r·卡尔森,n .布朗诉和j·r·魔杖”的神经元线程蛋白表达在阿尔茨海默氏症,”神经病理学和实验神经学杂志》上,55卷,不。10日,1038 - 1050年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. w·h·s·m·蒙特,k Ghanbari对路透弗雷et al .,”表征的AD7C-NTP cDNA表达在阿尔茨海默氏症和测量41-kD脑脊液蛋白质,”《临床研究杂志》上,卷100,不。12日,第3104 - 3093页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. y, y, r, g .沙h·金和l .马“尿AD7c-NTP水平升高与高血压和老年人认知障碍,”阿尔茨海默氏症期刊》上,卷74,不。1,第244 - 237页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 李问:e·张,凌s, p . et al .,“尿Alzheimer-associated神经元之间的联系线程蛋白在老年抑郁症和认知障碍:一个试点研究控制,”国际生物科学杂志》上,14卷,不。11日,第1502 - 1497页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h, s .关王r . et al .,“尿Alzheimer-associated神经元线程蛋白质的分布及其与普通人群的常见慢性疾病,”阿尔茨海默氏症期刊》上,卷65,不。2、433 - 442年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 王m . y . Li Kang h . et al .,“尿Alzheimer-associated神经元线程蛋白质不升高患者主观认知能力下降和患者抑郁状态,”阿尔茨海默氏症期刊》上,卷71,不。4、1115 - 1123年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. K.-W y . c的梦想。公园,工程学系。汉族,郑胜耀金,“尿在阿尔茨海默病神经丝蛋白测量,”美国医学协会杂志》上,12卷,不。5,372 - 376年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. z鲁伊、y鑫瑞和p .丹道,“Vallie的Alzheimer-associated neuronaI线程Ahheimer病诊断的尿蛋白水平,”中国老年病学期刊没有,卷。31日。7,575 - 577年,2012页。视图:谷歌学术搜索
18. p•j•卡利,m . Jakowec s . j . Teipel et al .,“综合评估(τ)和神经元线程在阿尔茨海默病脑脊液蛋白质,”神经学,54卷,不。7,1498 - 1504年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. f .洁森r . e . Amariglio r·f·巴克利et al .,“主观认知能力衰退,”的描述《柳叶刀神经病学,19卷,不。3、271 - 278年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. f .洁森r . e . Amariglio m·范·波斯特et al。”一个概念性的框架研究主观认知下降的临床前阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,10卷,不。6,844 - 852年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a·j·米切尔,h·博蒙特·d·弗格森,m . Yadegarfar b .斯塔布斯,“老年人痴呆和轻度认知障碍的风险与主观记忆投诉:荟萃分析,“Acta Psychiatrica Scandinavica,卷130,不。6,439 - 451年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·a·Fernandez-Blazquez m . Avila-Villanueva f . Maestu和m .麦地那,“特定特性的主观认知能力下降预测更快的转换为轻度认知障碍,”阿尔茨海默氏症期刊》上,52卷,不。1,第281 - 271页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. l·a·拉宾,j·l·Molinuevo r . Amariglio et al .,”实现的主观认知衰退的标准研究,“阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,13卷,不。3、296 - 311年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 美国张家港基地:斯卡尔米斯,大肠Helzner et al .,“APOEε4等位基因预测轻度阿尔茨海默病的认知下降更快,”神经学问题19,卷。70年,第2部分,1842 - 1849年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. l·a·法瑞尔l . a . Cupples j·l·海恩斯et al .,”影响,年龄、性别和种族的载脂蛋白E基因型和阿尔茨海默病之间的关系,“《美国医学会杂志》,卷278,不。16,1349 - 1356年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 诉,“载脂蛋白E (ApoE)基因型的影响amyloidogenesis生物标志物,τ病理学和神经退行性变的阿尔茨海默氏症,”临床化学和实验室医学卷,49号3、375 - 383年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. d·b·卡特“淀粉样蛋白之间的相互作用β载脂蛋白e。”亚细胞生物化学,38卷,第272 - 255页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j . m . Riphagen i . h . g . m . Ramakers w . m .冻结et al。”链接APOE -ε4、血脑屏障功能障碍和老年痴呆症病理炎症,”神经生物学衰老的卷,85年,第103 - 96页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y . n, l . Zhang et al .,“尿液AD7c-NTP预测淀粉样蛋白沉积和搅拌阿尔茨海默氏症患者的症状,轻度认知障碍,”阿尔茨海默氏症期刊》上,60卷,不。1,第95 - 87页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. p . Scheltens k . Blennow m . m . b . Breteler et al .,”阿尔茨海默氏症,”《柳叶刀》,卷388,不。10043年,第517 - 505页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. x, x, l·苏x, y汉,“嘉汉纵向研究认知能力下降(SILCODE):为中国纵向观察研究开发协议转换为轻度认知障碍的风险预测模型在个人主观认知能力衰退,”BMJ开放,9卷,不。7篇文章e028188 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . j .木菠萝m·w·邦迪l . Delano-Wood et al .,“五神经心理学方法的量化定义轻度认知障碍,”美国老年精神病学杂志》上,17卷,不。5,368 - 375年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. r·a·斯珀林·s·爱森·l·a·贝克特et al .,”阿尔茨海默病的临床前阶段定义:建议从国家Aging-Alzheimer研究所协会工作组在阿尔茨海默病诊断指南,”预防老年痴呆症,7卷,不。3、280 - 292年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 肖,”神经心理测试和评定量表的应用和价值在阿尔茨海默氏症,”中国当代神经病学和神经外科杂志》上,5卷,不。3、137 - 140年,2005页。视图:谷歌学术搜索
35. p . Julayanont s Tangwongchai s Hemrungrojn et al .,”蒙特利尔认知assessment-basic:筛查工具在低素质文盲,老年人轻度认知障碍,”美国老年病学学会杂志》上,卷63,不。12日,第2554 - 2550页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p·a·博伊尔,a·s·布赫曼r·s·威尔逊·j·f·凯利,载脂蛋白e d·a·班尼特,”ε4个等位基因与事件在社区老年人轻度认知障碍,”神经,34卷,不。1,43-49,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 工作组成员,g . Montalescot美国Sechtem et al .,“2013年ESC稳定冠状动脉疾病的管理指南:工作组管理稳定冠状动脉疾病的欧洲心脏病学会”欧洲心脏杂志》上,34卷,不。38岁,2949 - 3003年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 美国糖尿病协会”,标准的医疗保健糖尿病——2011年,“糖尿病护理,34卷,补充1,S11-S61, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . v . Chobanian g . l . bakri h . r .黑色et al .,“第七联合全国委员会的报告预防、检测、评估和治疗高血压JNC 7报告,“《美国医学会杂志》,卷289,不。19日,2560 - 2572年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 秀,问:辽、l .太阳和p . Chan“在老年糖尿病患者认知障碍的危险因素:一项以社区为基础的研究,“治疗内分泌和新陈代谢的进步,10卷,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m . Avila-Villanueva和m . a . Fernandez-Blazquez“主观认知衰退临床前阿尔茨海默病的标志:稳定的挑战随着时间的推移,“老化神经科学前沿,9卷,p。377年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. l .米巴赫s Wolfsgruber a Polcher et al .,”特性的主观认知能力下降与淀粉样蛋白相关病理吗?研究从DELCODE发现。”阿尔茨海默氏症的研究和治疗,11卷,不。1,p。66年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 美国史和j .张”的文献综述AD7c-ntp作为阿尔茨海默病的生物标志物,”《印度科学院神经学,16卷,不。3、307 - 309年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. f . j .种s . j . van der李,p . j . Koudstaal et al .,“父母痴呆症与亚临床脑疾病的家族史和痴呆的风险,”神经学,卷88,不。17日,第1649 - 1642页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. k . Sleegers k .更好的A . De Roeck et al .,“22-single核苷酸多态性阿尔茨海默氏病风险评分与家族病史,发病年龄,和脑脊液β42岁的”阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,11卷,不。12日,第1460 - 1452页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . v . f·席尔瓦,c·梅洛Gomide皱眉头,l·c·v·阿尔维斯l . c . de Souza k·b·g·博尔赫斯和m . das夫人卡瓦略,”阿尔茨海默氏症:风险因素和潜在的保护措施,”生物医学科学杂志,26卷,不。1,33页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 曹w·陈,f, g . et al .,“ApoE4可能是一个有前途的目标治疗冠心病和阿尔茨海默氏症,”目前的药物靶点,19卷,不。9日,第1044 - 1038页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. y太阳,c . Ma h .太阳et al .,“新陈代谢:共享糖尿病和阿尔茨海默病之间的联系,“糖尿病研究期刊》的研究卷,2020篇文章ID 4981814, 12页,2020。视图:谷歌学术搜索
49. f . j .种h . i Zonneveld s巫妖et al .,“血红蛋白和贫血与痴呆风险和相应的变化对大脑核磁共振,”神经学,卷93,不。9日,pp. e917-e926, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. k . Bavarsad m . Hosseini所致。答:所致。r . Hadjzadeh, a . Sahebkar“甲状腺激素的影响记忆障碍和阿尔茨海默氏症,”细胞生理学杂志,卷234,不。9日,第14640 - 14633页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. k . Yanagiha k Ishii, a . Tamaoka“乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗缓解认知障碍引起的延迟性脑病由于一氧化碳中毒,”医学,卷96,不。8 p . e6125 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. Urits,诉Orhurhu m·琼斯d·霍伊特a席位,o . Viswanath,“当前视角对术后认知功能障碍在人口老龄化,”土耳其麻醉学杂志和复活卷,47号6,439 - 447年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k .麦克因尼斯·c·l·弗·d·e·麦肯齐·d·a·韦斯特伍德,s . g .央行“更正:轻度创伤性脑损伤(mTBI)和慢性认知障碍:范围检查,”《公共科学图书馆•综合》,14卷,不。6篇文章e0218423 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. l·k·韦弗,”临床实践。一氧化碳中毒。”《新英格兰医学杂志》上,卷360,不。12日,第1225 - 1217页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. b . m . Krause萨比亚,h·j·曼宁,a·阿卡和r·d·桑德斯”之间的联系主要手术招生和认知轨迹:19年后续白厅二世的队列研究,“BMJl4466条,卷。366年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 崔y . c . Wang,杨j . et al .,“结合血清和尿液生物标志物在轻度认知障碍的早期诊断,发展成老年痴呆症患者的载脂蛋白Eε4个基因型”,生物标记物,20卷,不。1,第88 - 84页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. a . m .桑德斯w . j . Strittmatter d Schmechel et al .,”协会的载脂蛋白E等位基因ε4晚发性家族性和零星的阿尔茨海默氏症,”神经学,43卷,不。8,1467 - 1472年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. n .马特c . Groot w·j·詹森et al .,“流行的载脂蛋白Eε4个等位基因在淀粉样β积极的主题在阿尔茨海默病的光谱,”阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,14卷,不。7,913 - 924年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. p .牧师,c·m·罗伊Villegas et al。”,载脂蛋白Eε4修改阿尔茨海默病发病的E280A PS1家族,”神经病学年鉴,54卷,不。2、163 - 169年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 野口勇,k .村上春树:山田et al .,“载脂蛋白E基因型和阿尔茨海默氏症,”《柳叶刀》,卷342,不。8873年,第738 - 737页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. p . j . m . Farfel l . Yu l . De Jager j·a·施奈德和d·a·班尼特,”协会的APOE tau-tangle病理有或没有β淀粉样蛋白”,神经生物学衰老的37卷,19-25,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a . Drzezga t .严峻,g系列et al .,“APOE基因型对淀粉样斑块的影响负载和灰质体积在阿尔茨海默病,”神经学,卷72,不。17日,第1494 - 1487页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. n . m .智慧,j·l·卡拉汉和k·A·霍金斯,”载脂蛋白E对non-impaired认知功能的影响:meta -分析,“神经生物学衰老的,32卷,不。1,第74 - 63页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. a . Serrano-Pozo j .钱s e . Monsell r . a . Betensky载脂蛋白e和b·t·海曼。ε2与温和的临床和病理阿尔茨海默病有关,”神经病学年鉴,卷77,不。6,917 - 929年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. m .粉丝,b . Liu y周et al .,“皮质厚度与不同的载脂蛋白E基因型有关健康的老年人,“神经学字母,卷479,不。3、332 - 336年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. j . Raber y黄,j·w·阿什福德“ApoE基因型占绝大多数的广告和广告病理学风险,”神经生物学衰老的,25卷,不。5,641 - 650年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. y史,阿尔茨海默病的神经影像学,山田k . et al .,“ApoE4明显加剧tau-mediated神经退化tauopathy小鼠模型,”自然,卷549,不。7673年,第527 - 523页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 严w z Lei, z Feng-chun, z Jin-rong,和l .红煤”,结合检测载脂蛋白Eε4个等位基因和尿AD7c-NTP阿尔茨海默病的早期诊断,”中风与神经疾病杂志》上没有,卷。31日。7,585 - 589年,2014页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Yuxia李等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。