阿尔茨海默病的刺激减少GABA-A-Deficient大脑:Neurocomputational模型

文摘

一些研究指出,感觉和认知下降像白内障、耳聋,黄斑变性,甚至缺乏活动工作退休后,先于阿尔茨海默病的发病。模拟阿尔茨海默病早期,这体现在感觉皮质,我们使用一个计算模型是第一个皮质的粒状皮层阶段处理感觉信息。建模的体系结构和生理学粒状皮层与大脑对应的是持续学习的能力。这个模型允许一个分析阿尔茨海默病的初始阶段通过“老化”人工粒状皮层突触修剪,修改的乙酰胆碱-信号,以及通过减少感官刺激等过程。计算模型表明,在老化,-赤字之后,感官刺激的减少导致失调的神经兴奋性,在生物大脑与代谢亢进有关,阿尔茨海默病的早期症状之一。

1。介绍

由于阿尔茨海默病(AD)是一个复杂的,多方面的疾病(见分段1。1),很难评估之间的关系涉及许多因素(遗传、认知、社会、感官、神经和分子)。这种关系应该寻求在处理信息的神经回路,从感官或从大脑的其他区域。神经元在这些电路是如此紧密1)插入电极在预定的神经元来评估他们的操作是非常昂贵的。即使光遗传学的出现,使得神经元被光激活(2的任务,学习电路级神经元的相互作用,通过改变参数和连通性,仍然是一个重大挑战,与neurocomputing模型很容易解决3]。Neurocomputational建模具有强大的理论支持区域的人工神经网络(ann),不同的安排neuron-like单位为人工智能(AI)系统的发展。虽然神经网络(NNs)远非生物模型,他们可以用来理解生物得到。概念,比如神经竞争,突触权重调整,激活函数变化,向量分离,和模式标准化有助于理解生物NNs不仅人工也。

得到的一个最令人激动的应用模型是建立大脑疾病模型。这样一个模型可以由“损伤”安在“健康”的条件下执行功能和学习一样,模式完成、抽象、概括和分类。

根据重要著作大脑和认知障碍的神经建模”最近,出现了一个新的方向,使用”进行“神经模型来研究几个脑与认知障碍从计算的观点”([4】,p.3)。

1996年,当这本书出版,有发达的内存模型,泛化,分类实施人工发自。然而,仍有一个缺乏知识关于这些操作发生在真正的神经回路。出于这个原因,神经障碍的早期计算机模型利用传统的人工生物NNs模型而不是合理的神经回路。即使缺乏生物的现实主义,这些第一个计算机模型试图模型失忆5),阅读障碍(6,7)、中风(8],幻肢[9),帕金森病和亨廷顿氏病(10,精神分裂症11),甚至广告(12,13]。随着时间的推移,越来越理解的生物神经回路,现实的广告出现的神经模型14]。虽然一些这些模型试图效仿海马功能(15,16),其他类似Stefanovski等人模式17)进行全脑模拟推断候选人的广告机制。

现实neurocomputational模型具有操作在分子水平是非常昂贵的在计算方面。另一方面,所谓的现象学模型(见部分1。2在[18)简化模型,试图捕捉的最小特征能够模拟建模的基本操作的现象。在现象学模型中,重点是功能,而不是底层的细节的活动发生。例如,在生物神经元的情况下,他们通过模拟建模的输入输出操作与分子复杂性无关。我们采用了后一种类型的模型模拟。

最初,代替模拟大脑损伤,我们的首要任务是开发操作模型的大脑结构像丘脑19,20.),杏仁核(21),和粒状皮层(22,23]。当他们最初的操作是令人满意的,进一步的评估是通过建模脑部疾病。例如,在先前的文献[24),不完整的感官模式当进入丘脑的人工模型取得了让人想起重建副本实际精神分裂症患者的幻觉。这个结果导致提出一个相关性的基因缺乏丘脑传入从前额叶和颞区域25)和所谓的精神分裂症的阳性症状。类似的策略允许评估电路连接丘脑和杏仁核,导致一个有效的疗法治疗特定恐惧症(21]。我们还模拟了粒状皮层,第一个从感官丘脑皮质层接收输入23,26]。一旦模仿,学习出现竞争性带刺的星状(SS)神经元的行为“赢家通吃”(WTA)的方式(在一个池的神经元,“赢者通吃”意味着最激活神经元开始射击而其他人保持沉默。)。人工粒状皮层执行刺激(输入模式)分类竞争NNs一样(即。为每个类别,通过触发单个神经元的刺激呈现给网络)。

将分段所示1。2,发病之间有很强的正相关的广告和减少刺激神经系统。这种刺激可以减少的两种类型:(一)减少感觉像在黄斑变性,耳聋,或白内障(b)认知任务减少,就像在退休、失业、丧失或分离的亲戚

自从粒状皮层模型执行记忆任务,同时处理输入模式,似乎正确的候选人测试假设关联到AD发病和感官刺激的减少。此外,皮质感觉等粒状皮层也第一个受到广告的影响(27]。这个事实并不是这么明显的广告研究,由于难以确定淀粉样斑块在这些领域,因为他们出现在温和分散或无定形形式。海滩和麦基能够突出这些弥散斑使用Bielschowsky染色技术(28]。最近,空间蛋白质组学分析等先进技术不仅显示AD-related蛋白质变化在感觉皮质也证明了广告的发展开始于感觉和运动皮层的疾病出现在它的温和形态(29日]。其他研究提供进一步支持这些发现,表明SS粒状皮层神经元衰老期间经过很大的密度衰减和树突损失(30.和广告31日]。

如前所述,生物合理的计算模型可以通过“损伤”测试的方式类似于病变生物同行经验。评估是否粒状皮层模型模拟阿尔茨海默氏症的症状,我们模拟它的“老化”通过改变它的参数。虽然这似乎有点未指明的“老化”操作,神经系统老化的主要因素不是未知的科学家(见分段1。3)。他们可能被复制在建模的神经回路,将解释道。

粒状皮层神经元模型的一个属性是必不可少的学习过程被称为内在可塑性(IP) (32,33]。IP动态调整神经元的放电阈值执行复式操作(见附录):(一)非常活跃的神经元,IP使神经元的放电阈值更积极在未来降低其燃烧速度。神经元通过消除固有的渠道(比如l型钙^{2 +}渠道,Na⁺通道和延迟整流K⁺从神经元的膜(渠道)33),部分4)(b)相反,低的神经活动,IP使发射阈值不积极,这就增加了发射率在未来。为此,神经元细胞膜的内在通道。波特et al。34]associates的过度表达在神经元的细胞膜钙通道神经毒性和广告

在得到模型中,点火阈值的位置大致正值向右改变神经元的激活函数(见图1),在很多情况下是“s”形(或s形)所使用的德赛([33),图3.)来解释知识产权。在neurocomputational模型中,术语“转变”和“发射阈值”是可以互换的。转变是在0和1之间的值:0对应的最小发射阈值和1到最大发射阈值。

IP是一个稳态的过程中转变/阈值倾向于遵循平均神经活动(ANA)。根据这个安娜移动的速度,平均转变很快就会到达安娜,或者它将动态振荡,直到最终抓起来。

这一过程可能与假定的链接(见部分1。2)之间的广告和减少刺激,期间可能发生的工作退休或分离从亲戚。当神经元突然减少他们的活动由于刺激减少,IP最初经营阳性神经元的放电阈值过低,从而使神经元变得更容易解雇。理想情况下,这一过程使神经元更活跃,直到逐渐稳定。然而,在非理想条件下,安娜是一个振荡的过程。在这个过程中,hyperactivation hypoactivation交替,直到阿富汗国民军和转变匹配。在这个过程中,神经元的IP调整变化通过创建或消除内在的通道。连续生产/消除内在通道利用重要的代谢资源导致代谢亢进(见分段1.4.4)。代谢亢进(35]出现在磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET)扫描病人的广告,同时与轻度认知障碍(MCI)的阶段,经历困难的患者在最近的回忆的记忆。它还先于β-淀粉样蛋白斑块扩散的阶段(回顾广告提出了分段的所有阶段1。4)。

自从粒状皮层网络能够不断学习新模式在其常规操作,可以评估其学习性能。我们最初使用一个积分(nondamaged)网络,随后应用几种类型的损伤与衰老相关(见分段1。3和表1)。最后,我们减少强度(模块)的输入模式。我们将看到,当这发生在一个网络-抑制受损,持久动态发生振荡。虽然振荡学习不可或缺的一部分,持续振荡会干扰学习。连续振荡还会导致代谢亢进。因为现象学模型通常不处理分子性质,我们的粒状皮层模型不能直接评估代谢亢进。相反,知道粒状皮层模型是否达到代谢亢进的阶段,我们不断评估平均产量和平均转变的神经元。当这两个标记进行持续振荡动态的,这一事实决定了hypermetabolic爆发阶段。

接下来,我们提供更详细的解释中提出的一些概念的介绍。

1.1。一般的描述

描述为一种慢性、退行性和致命的疾病,广告占全球60% - -70%的痴呆症诊断(36),估计影响1.062亿人或85人到2050年(37]。部分遗传性疾病,由于致病基因突变,以及外部因素的影响,例如饮食习惯等,通常会影响人们在65岁([38】,p.3)。

膳食模式的标准以及风险因素的防范AD的发病率。在营养习惯认为有利于降低广告的风险是那些刺激消费的抗氧化剂,维生素、多酚、水果、蔬菜、多不饱和脂肪酸,鱼,和茶,比如日本和地中海饮食(39]。另一方面,大量摄入红肉、黄油、和高脂肪的乳制品广告增加了开发的风险40]。

第一个报告的症状患者和医护人员是很难记住事实,事件和自己亲近的人的名字。然而,一个广告诊断需要其他并发精神混乱等问题的存在,执行功能受损,冷漠,和沟通困难41]。根据Masters et al。([38),符,广告的平均临床时间是8到10年,在临床前和前驱的阶段,最大跨度的20年。

组织病理学,一个关键特性是老年斑的扩散,聚合的不溶性形式β淀粉样肽(β),不仅在内嗅皮层、海马、联想皮质(42),但同时,以一种温和的方式,在广告的感觉和运动皮层开始根据空间蛋白质组学分析技术(29日]。神经原纤维缠结形成的τ蛋白也是疾病的特点。他们出现在大脑皮层神经元,主要在内嗅皮层、海马、额叶皮层和颞顶叶(42]。

1.2。由于年龄刺激减少的主要原因

降低感官刺激通常发生由于感官受体的损失或由于与年龄相关的健康问题,如黄斑变性、耳聋、白内障。退休,久坐不动的生活方式,或亲朋好友的损失可能是外部因素,有助于减少老年人的知识经验和认知刺激。让我们研究这些现象分类成以下两种类型。

1.2.1。感觉减少

黄斑变性,白内障、耳聋是不同的方式减少感觉出现在长老。年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种神经退行性疾病,影响黄斑视网膜(中部地区),导致视力丧失的。AMD影响15%的人从65年到74年,25%的人在75年至84年之间,和30%的人85岁以上;与广告也分享了很多特点,包括氧化应激和炎症(43]。根据Kaarniranta et al。43),研究AMD是“有趣的机会了解AMD的早期迹象,可能与广告相关的病理。“根据Javaid et al。44),眼睛考试允许广告因为早期诊断β斑块沉积和过度磷酸化tau蛋白质首先出现在视网膜上。这些作者指出,广告显示患者白内障患病率的增加影响视力。

关于耳聋(影响60岁以上30%的成年人),林et al。45)表明,早期治疗耳聋推迟广告的发病症状。

1.2.2。认知任务减少:退休、失业、等等。

使用健康调查的数据,在欧洲老龄化和退休(分享),亚当et al。46)检查是否认知老化可能会受到职业的影响下降或更具体地说,退休后不活动,这些变量之间的关系参与者的身心健康。研究显示,退休人员或个人从来没有一个专业的活动表现较低认知和职业测试与专业积极参与者([46】,p.385)。此外,退休的人从事认知刺激活动或社会或宗教参与执行比那些没有(46]。

勒普顿等。47)表明,晚退休作为保护因素对广告通过推迟其发病的年龄,而教育水平或类型的职业没有影响。根据这些结果,Grotz et al . ([48),符之间表现出强烈的正相关广告的第一症状的出现和提前退休,这表明推迟退休延迟一年广告0.3年。

Bonsang et al。49和芬克尔等。50)证实,促进老员工参与劳动力延迟认知能力下降,因此相关障碍的发生。

1.3。典型的神经系统改变由于年龄

在正常老化,一些神经生理学的变化损害长期记忆系统和工作记忆:(a)皮质神经元的突触修剪(51),(b)的合成和释放乙酰胆碱的减少(ACh) [52],(c)抑制gaba ergic中间神经元的信号衰减的海马和前额叶皮层(PFC) (53]。接下来,我们更详细地解释这些过程。

1.3.1。突触修剪

尽管突触修剪(也称为突触连接收获)与广告有关,它也发生在每一个阶段,一个健康的大脑的发育和成熟。突触修剪遵循拉马克定律:“使用它或失去它”通过保持学习期间只有钢筋连接。根据Gopnik et al。54),从15000突触连接有一个衰减到约7500老年人每个神经元突触连接。在一个表达图([55),图3),Huttenlocher描述突触密度的进化每立方毫米(突触)中央前回的函数。这表明,密度增加从出生到5岁左右。从这一点上,突触密度降低,直到稳定在40岁左右,开始再次下跌(约75年),线性,直到死亡。

利用突变体的应用(β-淀粉样蛋白前体蛋白)小鼠,Bezprozvanny和马特森[56显示广告的联系和突触修剪:有毒的形式的出现β淀粉样肽(存在于广告)与突触刺的损失。

尼克拉艾等发表的一篇文章。57讨论了之间的关系β蛋白质“死亡受体6”(DR6或TNFRSF21),突触修剪,神经细胞死亡。DR6受体触发细胞死亡,以应对低细胞生长因子水平在特定时期的大脑组织发展或当这个组织受损。作者还提出一个损失/收益函数模型的一个片段β蛋白质会绑定到DR6受体。这个绑定触发神经元变性和自我毁灭中观察到的广告。据尼克拉艾et al。57),这种机制发生由于遗传导致细胞生长因子或减少老化的大脑组织中找到。

一项由DeKosky和希夫(58)支持的结果尼克拉艾et al。57)显示了死亡的脑组织从右侧额叶的一种轻微的患者广告展览减少突触数量和剩余的接触面积的增加,与对照组相比。研究者称,这一事实表明,有一个“法律赔偿”,旨在维护单位体积的总接触面积突触在一个稳定的水平。然而,这种能力是失去了整个疾病的进展。在最后阶段,突触的数量和突触接触的面积遭受重大损失,消极地影响病人的认知能力。

角et al。([12[],p.737)引用DeKosky和Scheff58]的计算模型发展的记忆衰减由于逐渐在广告进化和进步恶化的突触连接,展示一个“框架研究突触缺失的相互作用和补偿”(12]。

1.3.2。乙酰胆碱赤字

乙酰胆碱(ACh),最丰富的神经递质之一,存在于人类的大脑,直接参与神经兴奋性,hippocampal-dependent学习(59),和记忆过程(60]。Martinello et al。59]演示的重要性ACh突触沟通,因此,记忆形成。

广告的过度神经损失特点主要发生在基底前脑胆碱能神经元(BFCN),也容易受到轴突改变,磷酸化蛋白的积累,和神经原纤维缠结形成的61年]。这一系列因素导致胆碱能假设的广告。弗朗西斯et al。62年)提出,一个人与广告提出了胆碱能神经元的变性,减少胆碱乙酰转移酶的活性(聊天)和乙酰胆碱酯酶(疼痛),并减少乙酰胆碱水平和胆碱能传导机制。根据他们的说法,这些因素导致认知障碍疾病的特点(63年]。

之一的最早阶段的广告中使用的治疗包括药物作用于胆碱能中心(62年,64年),尤其是在胆碱酯酶抑制剂。虽然他们有助于改善认知和行为方面的广告,这些药物不会阻止疾病进展(64年]。

虽然起初通过ACh赤字似乎是其中的一个主要原因,破坏神经的正常功能活动广告,研究表明,-也可能发挥重要作用在疾病的发展65年]。

1.3.3。-赤字

GABA ergic抑制性中间神经元(GABA:γ-氨基丁酸)调节中起关键作用的神经动力学。根据McQuail et al。53),这个系统失衡可能导致精神损害和神经退行性疾病如广告。

尽管研究人员最初宣称gaba ergic神经元相对保存在老化,在神经退行性疾病,最近的研究表明,-类型由于年龄和经历重大变化可能在广告中发挥主要作用[65年]。据利et al。66年),有一个深刻的损失-受体的广告。

-受体ionotropic,包含内在的渠道渗透氯(Cl^{- - - - - -}),并参与大部分的抑制大脑的连接通过分流抑制(53]。分流抑制的特点是“电导的增加,导致附近的一个潜在逆转氯静态电位”([67年],p . 136)。分流抑制包括带负电荷的Cl的条目^{- - - - - -}到神经元,这妨碍了动作电位放电,从而导致数学分裂影响细胞去极化(68年](这种影响呈现分流篮子神经元在解释部分2同时在方程(a .))。

如今,越来越兴趣寻找营养有助于-受体的合成。根据Currais et al。69年),非瑟酮(存在于水果和蔬菜像草莓、西红柿、橘子、黄瓜)在健康个体增强记忆系统。它减轻了神经退行性疾病,如广告的认知衰退特征。符合这一点,Raygude et al。70年)表明,管理非瑟酮增加-大脑的水平。另一个前景看好的物质导致的表达- gaba ergic突触受体是萜类化合物(71年]。萜类化合物中发现蔬菜和香料鼠尾草、薄荷、姜、姜黄、肉桂、丁香、和芥末。用于传统医学(72年,73年]为提高认知功能,一些作者引用萜类化合物作为有前途的治疗物质对广告(74年,75年]。

1.4。阶段的阿尔茨海默氏症

1.4.1。临床前

临床前阶段发生大约12年在出现症状之前。在这个阶段,病人通常不会表现出痴呆的迹象。Masters et al。38)认为这一阶段疾病预防,因为它是一个窗口,而冗长而免于严重的认知障碍。

根据Masters et al。([38符,在这个阶段,有一个生物标志物水平的主要广告,增加等β淀粉样蛋白质(粘结剂β沉积)和同种型42的β淀粉样蛋白(CSFβ42)。后者可以发现生物标志物的脑脊液(CSF) 20年前第一的发病症状。

在这个阶段,大约15年前疾病的发病症状,还有一个τ蛋白水平增加脑脊液(CSFτ)超过正常阈值。

海马体积,减少临床痴呆Rating-Sum盒(CDR-SB)分数,和葡萄糖代谢水平(在临床前阶段代谢亢进和代谢减退前驱症状和临床阶段之间的过渡阶段)也被认为是广告的重要生物标志物。

1.4.2。有前驱症状的

突然的前驱阶段开始认知症状的表现与痴呆和记忆丧失与广告相关的水平低于((38】,符)。高水平的疾病生物标志物在这个阶段开始,扩展对轻度到中度的阶段。

3。轻度认知障碍阶段

广告的轻度认知障碍(MCI)阶段发生在前驱期。MCI阶段被认为是临床前阶段因为记忆和认知功能的变化观察到不同于那些被认为正常的衰老过程中(76年]。

有两种类型的MCI:(一)简单域遗忘MCI,这只会影响记忆,和(b)多个域遗忘MCI,影响记忆和一个或多个认知功能和语言一样,注意,感知,或执行功能。会等。77年)报道,多个域遗忘MCI可以被视为一个临床前阶段的广告。

最近,国家老龄研究所和阿尔茨海默病协会修订的诊断标准MCI作为临床前的广告(78年大脑评估和推荐额外的过程,包括测试生物标志物β和脑成像。

1.4.4。从代谢亢进β-淀粉样蛋白斑块的创造

代谢亢进(增加葡萄糖代谢与功能磁共振成像和正电子发射断层扫描观察)发生在MCI患者β-淀粉样蛋白斑块的发展(35]。这一事实支持迪克森等人的研究结果(79年),报告增加海马活化在MCI科目。Busche于et al。80年)研究个体大脑皮层神经元在小鼠模型的广告和报道直接邻近的神经元活动增加β斑块。这些作者认为这活动增加也可能导致钙超载最近观察周围神经突β斑块。关于代谢亢进和β-淀粉样蛋白斑块的创建、金等。81年)注意到新陈代谢(FDG摄取的[18 f] fluoro-2-deoxyglucose基底前脑地区)较高的患者在疾病的早期阶段和MCI患者比那些已经确诊为广告和健康的话题。根据这些作者,这种代谢增加可能会负责β淀粉样斑块的形成导致痴呆([81年】,p.935)。

这些代谢变化,以及摄动钙稳态,支持这个想法,阿尔茨海默病与线粒体功能障碍(82年]。

最后,最新的广告活动减退的表现之一,这是由于,根据巴斯和他的同事们(83年),一个自我平衡的改变和组合β斑块扩散。介绍中提到的,我们的计算模型无法模拟的β斑块扩散,只能预测事件,直到达到初始hypermetabolic阶段与持久的神经振荡相关联。

2。材料和方法

介绍中提到的,这个研究是基于计算模型的脑粒状皮层发达在以前的工作23,26]。

粒状皮层这个词,也被称为细粒度的皮层,意味着一个皮质颗粒状纹理(科尼埃地毯“灰尘”在希腊)由于高密度的带刺的星状(SS)神经元。它指的是不同的皮质区域独特的内颗粒层(第四层)。粒状皮层包括Brodmann地区1 - 3(躯体感觉皮层),17(视觉皮层),41(听觉皮层)。所有这些领域就像地形图进行塑料边界的变化根据感官体验和接受字段。这些变化主要是由于粒状皮层的门冬氨酸受体带刺的星状细胞(SS) (84年]。

粒状皮层的细胞结构在图中进行了描述2。SS神经元兴奋和抑制性传入接收,每一种都有两种类型。(1)兴奋传入纤维:(一)Autapses [85年](b)传入从丘脑皮层的神经元在丘脑(TC),处理感觉信息(2)抑制传入纤维:(一)篮子(B)附近所刺激的兴奋性神经元SS神经元和展览最陡的所有粒状皮层神经元激活函数的斜率([86年),图3)(b)分流篮子神经元(某人),根据Angulo et al。87年),完成线性求和的丘脑皮层的传入纤维。在数学方面,这个操作称为l1-norm(见方程(a .在附录中)。这些神经元使用这个结果产生一种分流/分裂的抑制([88年),p.1225) SS神经元。这个分裂的抑制由于-用于分流篮子神经元的轴突终端。这两个操作的连接(l1-norm和部门)意味着分流篮子神经元执行一种规范化的目标,SS神经元(见方程(a .在附录中)

正如前面提到的,我们开发了一个现象学的粒状皮层模型,我们考虑了每个神经元的主要功能。每个神经元与下面的一个传输其输出,一个值在0和1之间,在强化模型对应神经元的放电率。这个值,乘以一个突触重量,是下一个神经元的突触贡献(见附录解释数学背景)。

粒状皮层模型可以学习如何像一个传统的竞争神经网络分类的输入模式。虽然人工粒状皮层处理输入任何规模的模式,在我们使用模式 网格(图3),共11个字母数字混合模式。十个模式是数字(0 - 9),和一个是信(X)这些模式是硬放在的输出 感觉输入(我)的粒状皮层神经元模型(见图中所示细胞结构2)。

学习过程发生在我们的模拟在2000时代,也就是说,2000年完整的重复模式,代表我们的寿命模型。在这些2000时代,我们将模型几个自然过程发生在人类的大脑从出生到死亡。前50%的重复,十SS神经元的粒状皮层竞争意识到每一个数值模式,因此,最后,一个神经元被触发的每一个数字。这种类型的特异性是因为每个神经元的突触权重进化反映每个数值模式的独特的特点。最后,当每个神经元的突触权值匹配每个数字的独特特性,发射特定的神经元发生。

虽然每个SS神经元的突触权重进化到每个输入的微分特征模式匹配(不是完整的输入模式),我们仍然想要恢复整个火灾数值模式,每个神经元的评估模式分类的正确性。为此,有必要创建一个复发的辅助网络组成的一组虚拟反馈连接([26),图6(b))从带刺的感觉神经元的神经元。在培训结束时,虚拟权重退出的收集每个SS神经元再现整个生产每一个带刺的神经元的放电模式。我们将使用这个策略的数值模式与每一个带刺的神经元在训练和测试建模广告是否会影响存储记忆。在结果中,我们将看到,当模拟广告,数值模式(通过这些虚拟连接召回)退化,失去特异性神经元,行刑前不止一个号码。

当输入每个数值模式(通过数字出现在感觉神经元的输出层),这个输入信息应该传播,直到到达SS神经元。SS神经元的层,信息传播向两个篮子神经元层和输入神经元层(后者通过反复辅助网络的连接)。让感官信息传播在所有层,从而产生竞争棘神经元之间的相互作用,每个数值模式应该保持在输入八个迭代。在每个迭代中,程序计算神经元的输出、重量、和变化,根据方程(各)(A.7在附录中。重要的是要强调,粒状皮层网络和复发的辅助网络同时更新(所有的重量和变化更新在同一迭代)。就好像两个网络构成了一个单一的联想网络的类型([所示26),图9)。

在目前的模拟,模式是按顺序输入网络,尽管他们也会随机出现。我们发现,当模式顺序,autapses不是一个正确的学习过程所必需的。然而,对于出现的竞争学习的随机模式,autapses要求(见3.3节的最后一段(26])。

在这个模拟中,学习的因素(方程(各)被设置为0.0019,转移速度(方程(A.70.0199))。我们获得这些最优值通过使用遗传算法优化WTA SS神经元层的过程。Nonmodifiable权重设置 , , ,和autapses。修改的重量从TC SS神经元和学生我辅助网络的神经元从微不足道的随机值。陡度的因素在所有神经元的乙状结肠除了神经元将篮子 。篮子神经元的激活函数(最大的激活)是线性的。所有的s型函数变化最初设置为0.061。

在结果中,我们将分析计算过程发生在粒状皮层模型,当中断,可能导致模型像病人的大脑在初始阶段的广告(见表2)。为此,我们将使用的角度来看一个安设计师。尽管大多数网络在生理上难以置信的,一些理论方面的人工神经网络是有效的神经网络,人工或生物。例如,我们将研究两个关键计算过程中提到的论文(89年,90年]。所需的两个计算过程实现成功的学习竞争得到的(一)输入模式分离(b)输入模式标准化

关于第一个,当输入模式之间的角距很小,一个成功的神经元可以再次赢得许多其他输入模式,从而从而排除其他竞争获胜神经元。一种分离输入模式和保护他们的特色是减去他们的意思(也称为移动平均),如图4。

在粒状皮层模型的情况下,这个过程发生在丘脑皮层的神经元的水平。这是有关IP,在附录中解释道。根据Pelaez et al。26),”内在的可塑性也非常重要在丘脑皮层的神经元层面(第二层)。在这一层,内在可塑性有助于减去平均从当前活动神经元的活动水平。前面的断言意味着平均模式是减去从每个输入模式,从而突出输入模式之间的区别。”

根据Martinello et al。59],ACh parabrachial核诱发IP的丘脑皮层的神经元,从而促进上述模式分离过程。一个与年龄相关的胆碱能损伤可能会妨碍这种分离过程,最后,输入模式不再发生分离。

第二个计算过程(见“计算过程”列在表2)实现成功学习的粒状皮层正常化。如前所述在分段1.3。3分流篮子神经元(某人在图2)产生分流/分裂抑制通过- SS神经元突触(88年]。在[解释87年),这个过程之前,某人执行线性求和的丘脑皮层的神经元传入。这两个业务部门,求和参与标准化流程,包括丘脑皮层的输出的加权总和除以他们l1-norm(丘脑皮层的输出的总和),根据方程(a .在附录中。这种标准化的神经输入模式是必要的带刺的神经元之间的公平竞争。因此,分流篮子神经元负责正常化的过程在粒状皮层模型(参见“计算过程”列在表2)。

这正常化的过程,当损坏(见“年龄相关性损伤”和“计算失败由于时代”表2),可以在粒状皮层损害竞争学习模型。

允许另一个计算过程,是重要的学习过程在粒状皮层模型SS神经元之间的竞争是由于侧抑制(见图2)。篮子神经元的激活函数建模为一个线性函数没有IP)是参与这个过程通过执行传统的减法的抑制类型。

关于学习,是不可能没有功能神经元NMDA通道在星状的刺。保持记忆完好无损在NMDA突触,即使在阻碍新的学习过程的风险,NMDA突触可以与NMDA受体阻滞剂如美金刚胺“冻结”,正如前面提到的最后一列。

其他计算过程受损由于年龄是输入向量分离过程发生在丘脑皮层的神经元(记得评论图4)。如果根据Martinello et al。59),靠提高IP,乙酰胆碱的减少会影响IP通过减慢乙状结肠发生转变。乙状结肠时无法跟随ANA(记得介绍),这种缺乏同步性分离模式和竞争学习造成不利影响。然而,许多竞争网络不使用此模式的初步过程分离和还在做他们的工作。因此,我们不希望减缓乙状结肠转移(通过减少或零位调整因素在方程(A.7)将大大影响学习。

以下是我们的协议:盛行一时(1)最初,网络的目标是学习十个不同的数值模式(图3)。学习发生在每个SS神经元受到刺激时只在一个特定的数值特征。同时,每个SS神经元产生每个当前模式的副本,作为在这一节中解释。如果复制是一样的,学习是好的。越是不同的副本,失败是学习的过程(2)在重复的一半,我们“年龄”的网络模拟-障碍或缺乏课时。-损伤建模通过消除规范化操作由分流篮子神经元。缺乏ACh,排除了s形的转变是模拟的,正如前面说的,通过设置参数在丘脑皮层的神经元为零(3)重复的总量的60%,我们运用刺激减少除以每个组件的数值模式由两个(“像素值" / 2)。(4)在70%的重复,我们使用一个短期记忆任务评估网络性能。在这种情况下,一个数值模式(随机选择)取代了字母“X。“网络的性能在学习这种新的模式的任务可以被赋予读者的评价每个神经元所学到的数值(阶段1)中解释(5)在一些模拟(重复的55%),我们测试应用NMDA受体的情况(如美金刚胺)。我们执行这个测试通过阻止突触权重的修改(6)评估代谢亢进,我们计算的平均输出神经元建模(不包括感觉神经元)。代谢亢进发生在平均产出持续振荡(7)我们也评估平均的演化神经元的放电阈值,也就是说,平均(不包括感觉神经元)的转变。代谢亢进与平均的转变,因为这些变化包括内在通道创造和消灭(8)当迭代次数高于75%,突触修剪(见部分1.3。1网络中)开始运行。根据Huttenlocher [55),74岁(在这长期突触后密度稳定 突触/毫米³)突触密度开始稳定衰变的速度 突触/毫米³每年。翻译这些价值观对我们的人工模型,迭代的74%,我们开始修剪过程中1.7%的突触与突触权重最小的(那些)在每个迭代修剪

3所示。结果

这里使用的粒状皮层模型测试广告15神经元的输入层,15个神经元在丘脑皮层的神经元层,十个神经元的带刺的星状神经元的层,和十个神经元上篮子神经元层(图2)。学习过程的粒状皮层模型允许一组10数值模式的识别。一个 网格显示这些数字。所有这些数字顺序模式给出了网络在每一个时代。一旦每个数字的输入网络,其激活“传播”,直到所有层被激活。一千时代的神经网络学习,当一个特定的SS神经元强烈火灾前的一个特定的数值模式,其余神经元应该保持不活跃。这WTA过程作为一个紧急的个人计算的结果自然每个神经元而不需要外部监控网络。侧抑制的主要驱动力和IP的出现这WTA的过程。

计算测试广告,我们增加了一千名额外的时代。这些重复是为了模拟减少感官刺激和内在缺陷-和习惯在一个岁的大脑。我们还将评估网络的行为在一个持续学习的任务,之后用一个全新模式的一个,中间一个“X”模式的典型的训练。我们打算做这个实验有缺陷的条件下的网络,这样我们可以评估网络的持续学习能力受到不同类型的损伤。比较的目的,我们首先给读者同样的实验在生理条件下(没有任何障碍)。每一行的图5代表了粒状皮层模型训练的结果还有一定数量的迭代(时代)。这表明每一个十棘神经元变得专业识别一个特定的数值模式。这一事实意味着,当我们提出一个数值模式网络,一个带刺的神经元(即“火灾”。,活跃),而其他神经元仍然有限。例如,只有“一”神经元模式提出了零时代450(见第一例在第一行)。带刺的“一”神经元时,“唤起”数量为零的形式绿色像素的矩阵,每个像素对应于复发性连接从本身的重量(带刺的神经元1)输入神经元。这个过程发生在复发性辅助网络中提到的部分2。矩阵是模糊的或有缺陷的,这将意味着改变模式或内存问题是发生在神经元。

在这个生理的例子中,当我们达到时代的总数的50%(500时代),我们删除一个数值模式,在本例中,模式1,从训练集,把信X。在550年时代,我们看到,带刺的神经元3和带刺的神经元十“唤起”不明确,模棱两可的模式。这一事实意味着认识到神经元调整他们的体重新模式X和忘记旧的模式。在600年时代,带刺的神经元的权重3(原名“唤起”模式两个)进化x代表模式在600年时代,带刺的神经元的权值10仍在变换。完成这一转变在纪元650年复发性权重从带刺的神经元10发展代表模式两种。这样,神经元十此前发射的模式现在火灾当模式两个网络的输入。同时,神经元时触发模式的三两个输入网络,现在前面的火灾模式x在650年时代,700年时代,房地产的持续学习粒状皮层允许网络忘记模式1和学习模式x图展览两条曲线底部,一个用红色曲线,另用蓝色代表平均产量和平均的发展转变,分别为(不包括感觉神经元)。曲线是稳定和常规,虽然蓝色曲线表现出小连续振荡。

此前宣布,这同样的短期记忆(STM)测试将被执行的一些模拟当训练达到70%的时代下nonphysiological(缺陷)的条件。

数据6- - - - - -11粒状皮层中执行,将显示不同的测试模型。每一列头将指示变更的类型在网络和时代当变更发生的百分比。头内的缩写的含义如下:(一) 意味着消除弱连接发生75%的迭代(b) 意味着,在50%的训练时期,正常化造成-活动取消(c) 意味着减少ACh发生在50%的重复。在计算方面,这意味着乙状结肠函数参数时停止移动变成零(d) 意味着有一个减少的感官刺激(S_R) 60%的重复(e) 意味着一个短期记忆测试执行(STM)代替一个随机选择的模式与“X”模式重复的70%(f) 意味着突触权重修改避免由于使用美金刚胺(Mem) 55%的重复

作为突触修剪老化存在于每一个人(> 75岁),所有实验和修剪。的描述总结了执行测试和相应的参数表1。

我们重复的每个实验的20倍。从最初的重量和神经元的激活阈值是随机的,直到网络稳定产生不同的结果。这种类型的变化主要发生在第一个100年的时代。在这个数字时代之后,实验重复同样成为一致发展。出于这个原因,我们随机选择一个重复的代表每个实验(见图6- - - - - -11)。

在每一个的头,有一列的街区。每个块内,有十个不同的数值模式。从左到右和从上到下,每一个回忆的十个数字代表模式的辅助网络,当每一个十星状棘神经元火灾。例如,70块,出现在一行标记代表十模式所召回十SS神经元重复的70%。在这个块,例如,第三个上面的行中的数值模式是模式被第三SS神经元。

最后,底部曲线代表的进化神经元的平均产出和转变,时代的百分比。这些图表帮助代谢亢进的识别,这是广告的初步表现。代谢亢进似乎都有强烈而持久的振荡时平均产量和平均的转变。持续振荡与一个持续的过程的分配和消除内在的通道在神经元的膜。

现在,我们继续解释表的每一列的行为。

让我们从图开始6显示了实验建模健康老龄化。在实验。1,we simulate the case of a healthy normal koniocortex in which we blocked neither GABA-A, ACh, nor NMDA. Pruning follows the normal statistical tendency described in the last paragraph of Materials and Methods, thereby starting at 75% of the total epochs. The task of learning a new pattern at 70% of repetitions is successful, as can be seen in the block at 80% in which we substitute a random numerical pattern (in this case number 4) by pattern “X.”

平均产量的演变(红色)和平均转变(蓝色)的建模神经元出现在每一列的底部。在健康老化的情况下,观察到的振荡输出在替换模式中可以忽略不计。

在实验。2(also corresponding to healthy aging), stimuli diminish at 60% of the epochs ( )。正如前面解释的,我们这样做除以每个组件的数值模式由两个(像素值/ 2)。从块对应于70%的时代开始,我们看到的模式被每一个神经元变得微弱。后立即刺激减少,有临时变化稳定,迅速导致政权的离散的平均振荡转变。虽然有一些振荡在初始迭代中,这是正常的预期行为,(红色)的平均产量保持稳定在所有后续迭代。

让我们继续图7和图8显示相关的实验,老化模型-受体受损。在实验b。1,we withdrew normalization (due to GABA-A shunting neurons) at 50% of repetitions. In this experiment, there is neither stimulus reduction nor an STM task. This experiment was performed to demonstrate the impact of GABA-A reduction alone, without the presence of other concomitant factors. In this case, the first column in Figure7显示了一个情景模式记忆障碍从时代的60%左右。同时,平均输出(见图)表现出短暂的突然振荡迅速结束由于补偿因素(内在和突触可塑性)。尽管振动停止,模式的回忆是永久的损伤。这种情况下意味着尽管-赤字本身没有灾难性后果的代谢亢进(因为振荡停止),可能会有一些续集的内存赤字。

在实验b。2,besides normalization due to GABA-A withdrawal at 50% of repetitions, stimulus reduction occurred at 60% of epochs. When running the program, we see that at 50% of training, each neuron still processes a different numerical pattern, as expected. From this moment in which GABA-A normalization stopped, patterns’ recalling was impaired. Patterns’ memorization worsens, and neurons lost their specificity for patterns; that is to say, several neurons fire in front of the same pattern.

实验b。3is shown in the first column of Figure8和类似于前一个(b.2):每个神经元已经学会识别一个特定的数值模式,而且,在50%的时代,我们消除-执行的标准化。像在前面的情况下,缺乏规范化的受损神经元之间的学习,这样意义明确的对应关系和模式。和之前一样,刺激减少60%的时代,突然出现了振荡变化和输出。尽管如此,在70%的时代,我们应用的任务用的一个模式,模式X X网络学习模式,但意义明确的通信模式和神经元之间的持续受损。看来,学习一门新模式有助于稳定期间由于振荡抑制模式X表示。

实验b。4is like the previous one but with the introduction of an NMDA blocker at 55% of repetitions. Although the network did not forget the numerical patterns, it was not able to learn the new pattern “X” when introduced at 70% of epochs. Differently from the previous case, the presentation of pattern X does not dampen the oscillations.

总之,NMDA受体有助于保持旧记忆但不能防止振荡动力学是由于减少刺激。

图的实验9(c。1和c.2)和图10(c.3。和c.4)是用于测试是否ACh赤字仅能够产生广告的症状。让我们回想一下,ACh赤字(由于parabrachial细胞核的损伤)削弱了初步分离输入向量的过程,发生在丘脑皮层的神经元。实验c。1represents a control test for comparison with the next ones. The graph at the bottom of the table shows sparse bursts of oscillations in the outputs and shifts. When we analyzed learning, epoch by epoch, we noticed that during these bursts, the association between neurons and learned patterns is impaired.

在实验c。2,stimulus reduction is applied at 60% of epochs. In this case, stimulus reduction, instead of increasing the oscillations, seems to dampen them. These sustained oscillations are responsible for the learning impairments seen in the following blocks along training epochs.

在实验中c。3和c。4,we use the combination of features of experiment c.2 with a short-term memory experiment (STM) for evaluating the use of an NMDA blocker (i.e., memantine). As in previous cases, the STM test consists of substituting a randomly selected pattern by pattern X at 70% of epochs. When this test is done in experiment c.3 without an NMDA blocker application, the NN learned pattern X, but the process was slower and generated intense oscillations. In the experiment c.4, oscillations are abolished when using an NMDA blocker at the expense of not being able to learn pattern X.

实验c。1 c。4shows that when GABA-A inhibition is normal, ACh deficit produces oscillations that are sparser and weaker than in the case of the association of GABA-A and stimulus reduction. In the cases of ACh deficit, many strategies contribute to abolishing the oscillations, like the NMDA blocker application. Even the reduction of stimuli (that was catastrophic in the case of GABA-A deficit) can help to dampen the oscillations. In contrast (as shown in experiment c.3), STM stimulation can be counterproductive, especially in the absence of memantine. It seems that the cognitive stimulation (STM test) can be either beneficial or harming depending on whether there is either a GABA-A deficit or an ACh deficit, respectively.

图的目的11从代谢亢进可能复苏的是模拟-信号返回到正常水平。在这个实验中,没有ACh赤字。代谢亢进表现的持续振荡的平均变化和输出。这些振荡的结果-赤字紧随其后的刺激减少,如例子b所示。2,b。3,和b.4。时代的75%,-水平恢复。从这一刻,温和复苏模式的回忆能力,当介绍了STM测试模式X时代的85%,测试是成功的。尽管如此,开始的突触修剪的过程改变了以往课程的学习,75%,在这种情况下,需要更长的时间比在正常情况下,没有结束,直到达到100%的时代。 This experiment shows that when GABA-A levels return to normal, there is a real possibility of recovery (although this would depend on the severity of further damage due to beta-amyloid plaque accumulation).

有可能创造新的替代计算机实验等测试不同疗法结合NMDA受体阻滞剂,认知刺激,胆碱酯酶抑制剂,等。在这些替代实验中,每个治疗的正确调度将具有十分重要的意义。测试这些疗法首先在电脑和,随后,与真正的主题将是非常有用的,为一个最佳治疗策略的发展作出贡献。

4所示。讨论

本文提供的实验表明,可以评估广告的发展与大脑结构的计算模型与学习能力在不同的场景。我们创建了这些场景结合的影响神经调质,药理学药物,和感觉模式。在这项研究中,我们选择了粒状皮层,因为所介绍,广告开始感觉皮质(27- - - - - -29日)(尽管在其温和的形式出现)。除此之外,这个结构是与感官刺激直接相关,我们评估感兴趣。粒状皮层建模的另一个优点是它展示成功的新兴学习,这样我们可以测试广告的影响以及一个学习任务。

见结果,我们决定展示神经元的平均产量和发射阈值(转变)超过2000训练时期(如前所述,表示整个组数据构成一个时代)。

我们还提出了在时代的记忆模式的出现。这样,我们三个关键变量显示相关广告:第一,红色曲线允许我们研究神经元的平均发射概率和确定代谢亢进。其次,蓝色的曲线使我们能够看到发射阈值的变化和推断的内在通道分配在神经元的膜(变化越小,越高的内在通道)。第三,在时代记忆模式的出现使我们能够监测网络的长期和短期记忆。我们评估这些变量通过改变输入刺激或模拟治疗。监测可能的振荡活动很感兴趣平均发射和转移相关代谢亢进是因为代谢亢进的前奏广告的更有害的后果:β淀粉样斑块创建和记忆障碍。代谢亢进会不断的结果将和删除内在通道当神经元的放电阈值(激活函数的转变)尝试失败达到一个平衡点。虽然代谢亢进和神经活动相关的概念,代谢亢进可以轻松地监视在人类患者使用PET和MRI扫描。

主要结果来源于我们的模型是,虽然在一个年轻的刺激减少是无害的,健康的大脑,它点燃代谢亢进与-大脑信号赤字。内在障碍也能产生代谢亢进更温和。这是因为我们发现-和ACh参与计算过程,便于分离模式规范化和模式,分别在大脑的学习过程执行(26]。这样,干扰的算法在学习过程中所涉及的大脑似乎在原点的破坏性的过程。关于学习,粒状皮层等大脑结构调整突触权重,使他们获得稳定值通过稳态过程中IP补偿重量变化(22]。在以前的一篇文章中,我们建议在IP障碍发病的一个关键因素的广告(91年]。知识产权的重要性在学习和广告证实了邓恩和Kaczorowski [92年]。钙稳态过程潜在的广告也在讨论Popugaeva et al。93年]。

振荡行为背后的解释时触发刺激减少发生在大脑GABA-A-deficient -分流篮子神经元产生一种模式的标准化(见部分1。3和解释方程(a .)在附录中)传入的感觉模式。当这些篮子神经元正确执行其功能正常化,结果计算,如果所有感官模式总是相似的大小。在这种情况下,-代表了一种保护性因素行为即使在减少刺激的情况下(由于-,大小,即。归一化)。时的保护因素-不存在,减少刺激(如黄斑变性、耳聋和退休)触发一个神经元的过程降低发射阈值通过IP充分回应弱刺激(召回解释方程(要求寄出)和(A.7在附录中)。在这个过程中,额外的内在通道分配在细胞膜中,这个过程成本高代谢。尽管在理想情况下,神经元会逐渐调整发射阈值,直到他们达到一个新的较低的阈值,在我们的模拟,这些调整以振动的方式进行。在这种情况下,发射阈值调整发生在一个连续的周期性过程分配和消除内在的通道。重复这些过程,数千次会产生更高的成本在代谢方面比固有渠道只是逐渐分配。

内在的信道分配过程中,激烈的射击的神经元是另一个过程,有助于提高代谢亢进。除了神经受损稳态过程,强烈的发射已经考虑的另一个原因β淀粉样斑块沉积(94年,95年]。因此,低剂量的抗癫痫药物的先发制人的使用像安定96年]和levetiracetam [97年)已被证明在广告有神经保护作用。

当-赤字,而是ACh损耗、输入向量的初步过程分离的影响,解释在图4。没有这个向量的分离过程,随后WTA操作需要完成更多的时代。这是体现在短期记忆测试中执行实验c。3,in which the modest oscillations associated with ACh deficits grew significantly. It seems that in this case, cognitive stimulation is counterproductive and could contribute to exacerbating hypermetabolism. In experiment c.4, we see that by using an NMDA blocker, oscillations completely disappear at the expense of not being capable of learning the new pattern X. This fact could justify the success of treatments combining NMDA blockers (memantine) and acetylcholinesterase inhibitors (donepezil) [98年在温和的振动相关的背景下通过ACh赤字(99年]。

的情况-赤字,减少刺激后出现的振荡频率高得多(见曲线实验b。2,b。3,b。4,和d.1)than those related to ACh impairment (experiments c.2 and c.3). The existence of a relationship between GABA interneuron malfunction and intense neural oscillatory activity was pointed out by Verret et al. [One hundred.当工作在AD动物模型。关于广告可能治疗,实验d。1is designed to test whether the complete recovery of GABA-A functionality at 75% of epochs can stop the oscillations. We see that not only the intense oscillatory activity completely disappears but also the learning capability of the network is wholly recovered so that it was possible for the network to learn a new pattern (pattern X) that was presented at 85% of computer iterations (in Figure11瓷砖用绿色显示,此模式是学会了完全由数字时代的100%一个星状神经元)。

这些计算结果支持最近的药理研究关注-神经元的保护药物(101年- - - - - -103年]。实验一。2shows that when GABA-A functionality is preserved, no oscillations take place even in the case of stimulus reduction. As mentioned in Section1.3。3,营养的摄入像非瑟酮(草莓、西红柿、橘子、黄瓜)和萜类化合物(鼠尾草、薄荷、姜、姜黄、肉桂、丁香、和芥末)合作-合成和表达的受体。

尽管目前的实验结果是鼓舞人心的,我们应该承认,然而,我们通过建模一个特定的大脑结构和评估广告相关的大脑结构学习也应该评估。有可能是相同的计算过程,似乎在粒状皮层受损,即。,pattern separation and pattern normalization, might also be defective in other parts of the brain, thereby generating an abnormal oscillatory dynamic. These prospective assessments performed in more comprehensive models might contribute to support our hypothesis that AD is a consequence of stimulus reduction in a brain with GABA-A deficit. Although, as mentioned in Introduction, we prefer to perform such tests on models whose functionality is clear to us, we do not underestimate the potential of existing realistic models of the entire brain [14,17]。我们相信,这些综合模型提出的最重要的缺点是,他们中的大多数却无法用IP的财产。我们相信,这些模型将知识产权纳入新功能会出现,比如学习和模式完成能力,这样他们也可以用于模型广告的认知障碍。

5。结论

所介绍,广告是一种多方面的疾病的因素通常是单独分析。在这项工作中,我们结合这些因素相互作用的动态计算模型的脑内粒状皮层,第一个皮质处理感觉信息的中转站,也是一个早期的神经系统结构受到广告的影响。

我们测试这个假说与粒状皮层模型从事的任务学习十数值模式。模型进行了短期记忆测试用一个随机模式,模式X中学习。另一种情况与粒状皮层仿真停止执行突触权重调整时使用NMDA受体。在这些场景中,我们评估是否网络展览代谢亢进,这是一个共同的特点在最初阶段的广告。由于计算复杂度增加的可能性,而不是新陈代谢,我们评价一个相关的测量:平均输出的粒状皮层神经元。

计算表明,广告相关的发病减少感觉/认知刺激(如耳聋、黄斑变性或退休)在-当有一个先在的赤字。在计算方面,缺乏标准化模式由于分裂篮子神经元的抑制导致了振荡行为的神经元的输出和发射阈值。在真正的神经元,神经元活动的连续调整阈值通过分配和消除固有神经元离子通道排出的代谢资源,推动他们的β-淀粉样蛋白斑块沉积阶段超出了我们的研究范围。

虽然我们的假设应该被测试在动物模型中,随后,与真正的病人,在此同时,我们建议维持老年人的健康,他们的照顾者应该保持警惕的场景,有助于减少刺激的来源。监禁流行性争用情况可以是现在这些场景的例子。在这种情况下,它将需要寻找替代来源的认知和这群人的感官刺激。

附录

粒状皮层网络的数学基础

在本节中,我们描述了模型方程用于粒状皮层中神经元的输出产生一个概率值从0到1。为简单起见,我们没有模型神经元的轴突电缆现象。

的粒状皮层是一个竞争模型神经元的net-input计算一个向量投影。对于这个计算,我们计算权重向量的内积和规范化输入模式(小写字母符号意义向量归一化):

这里使用的类型的标准化是l1-norm:

解释神经元的权重的一种方法是就像一个向量的分量原型这 。通过这种方式,net-input神经元可以计算 原型的投影是哪一个在持续的输入模式。尽管在NNs net-input值是无量纲模型,概念上相当于突触后激活,在伏的电生理测量。

在棘神经元(接受竞争),我们计算这个结果的另一种方法: 分子的加权输入从兴奋丘脑皮层的神经元。分母对应于一篮子分流神经元产生的操作在执行两个操作序列l1-norm (a)计算, ,通过总结丘脑皮层的输入和(b)将这个结果在分母上根据分流/分裂类型的抑制-神经元。

突触前的增量版本规则是粒状皮层模型用于改变突触权重: 在哪里和潜在的概率和突触后,突触前行动是一个小正的常数,所谓的“学习的因素。“这学习因子值设置为0.0019。突触可塑性冻结由于NMDA受体模拟通过设置这个值为0。

突触的可塑性收益率曲线变化体重方面获得的经验的突触后电位Artola et al。104年)(见图12(一个))曲线在图非常相似12 (b)通过使用突触前统治方程[22,105年]。突触前规则也模型metaplasticity [106年,107年),一个属性伸长的生物神经突触可塑性突触权重较高的初始曲线向右,两图所示图12。

相关的功能突触后神经元的输出的激活可以以不同的方式进行建模(像一个线性、s形和高斯函数)。在粒状皮层的情况下,抑制神经元激活函数被建模为线性函数。建模的感官、丘脑皮层的带刺的神经元,我们使用以下方程产生神经元的输出, ,的net-input(突触后激活): 在哪里的转变是激活函数从0到1和是一个陡峭的因素,其价值取决于类型的神经元。

生物神经元表现出所谓的内在可塑性(IP) (32]。根据这个属性,反曲的激活函数逐渐转变向右或向左、水准高的激活或不激活神经元,分别(见图1)。所谓的转换参数 ,从0到1,用于模型s形曲线向右移。移值对应于曲线的最大点,相当于古典“发射阈值的概念。“我们可以制定激活功能

根据德赛([33),p.398),激活函数

相关神经元的输出(其发射率)其输入(突触电流接收)。如果输入太低,细胞会很少,因为高峰阈值(发射阈值);如果它太高,燃烧速度将饱和,因为有一些物理限制神经元如何快速开火。两者之间是一个敏感的地区,神经元的输出是一个函数的输入。一个策略来处理输入的波动引起的,例如,通过突触形成或Hebbian势差现象——转移的位置或f i曲线的斜率,这样敏感地区总是与平均输入对应好。

我们提出以下方程(22激活函数的计算, ,在时间的转变和输出神经元的概率 : 在哪里是一个很小的因素,调整激活函数的变化速度。在粒状皮层模拟它的值是0.0199。最初的转变, ,0.061在所有神经元。当神经元高度激活,这种转变的趋势的因素, ,是增加,从而转移向右的激活函数。当神经元激活,这种转变的趋势因素, ,减少,所以激活函数移向左边(参见图吗1)。

一个引人注目的案件,发生在丘脑皮层的神经元是指一个输入神经元,在IP有助于消除一系列的移动平均线输入值([26),部分2),使神经元表现得像一个高通滤波器(参见图13)。

当,而不是单个神经元,神经元接收模式的一个矩阵(如丘脑皮层的神经元)的情况下,后续的减法模式进行移动平均线(这也是一个模式),从而使模式更多的彼此分离,就像在图4。这个输入向量分离效果停止当我们消除运动乙状结肠的零位调整因素 。在真正的粒状皮层,这当ACh神经元被屏蔽或死亡,从而失去促进效应内在丘脑皮层的可塑性。

数据可用性

计算可以在代码中使用这个手稿https://osf.io/hkx9w。这些材料包括MATLAB代码用于支持本研究的发现。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

马里亚纳安东尼娅Aguiar-Furucho和弗朗西斯科哈维尔Ropero Pelaez贡献同样这项工作。所有作者都批准提交的版本。

确认

弗朗西斯科哈维尔Ropero Pelaez想表达他的感谢路易斯Bevilacqua教授为他的努力鼓励UFABC神经科学研究。

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