一个β全身的阻遏元素1-Silencing转录因子(REST)基因传递抑制激活Microglia-Like BV-2细胞

文摘

引人注目的基本分子生物学的证据表明小胶质细胞的关键作用阿尔茨海默病(AD)的发病机理。小胶质细胞被认为扮演双重角色在促进和抑制老年痴呆症。具有重要意义来调节小胶质细胞的功能,使其在良好的发展。在目前的研究中,我们调查了抑制因子的功能元素1-silencing转录因子(休息)β_1-42全身BV-2细胞功能障碍。我们得出结论,β_1-42可以促进BV-2 I型激活细胞,引起细胞增殖、迁移,细胞因子和proinflammation TNF -α,il - 1β和il - 6的表达。与此同时,其他调节、核translocalization发生由于β_1-42刺激。休息时撞倒了一个特定的短发卡RNA (sh-RNA) BV-2细胞增殖,迁移和proinflammation表达和分泌细胞因子诱导的β_1-42增加,证明休息可能充当阻遏microglia-like BV-2细胞活化。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)、慢性神经退行性疾病,目前老年痴呆的最常见原因。广告包括细胞外的神经病理特征β存款、胞内神经原纤维缠结和炎症标记(1,2]。慢性退行性疾病,阿尔茨海默病的进展是加上连续激活小胶质细胞(3]。小胶质细胞,主要的先天免疫细胞在中枢神经系统,发挥关键作用的过程中,广告包括proinflammation细胞因子的分泌,淀粉样斑块间隙,突触修剪(4- - - - - -6]。在AD的发病机制,小胶质细胞都有优点和缺点。小胶质细胞表型的选择性调制函数可能是一个有前途的广告策略。

阻遏元素1-silencing转录因子(REST),也叫neuron-restricted沉默因素(NRSF)是一个结合的锌指蛋白21 bp阻遏元素1 (RE-1)保持沉默数以百计的基因,其中许多是神经表达基因(7,8]。休息是已知在神经元分化中发挥关键作用,包括神经发生、突触发生,兴奋性和突触传递9,10]。重要的是,其他失调与神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(11- - - - - -13]。在一个老龄化的神经元,休息是诱导细胞核明显的皮质和海马神经元抑制基因与细胞死亡和广告相关的病理和保护神经元免受氧化应激和淀粉样蛋白β蛋白质(β)毒性,而其他几乎缺席细胞核广告导致神经元损伤从而认知障碍(12]。到目前为止,现有的研究主要是关于功能的其他神经元或星形胶质细胞;然而,小胶质细胞的其他蛋白质的功能仍然未知,即使休息也有高表达丰度小胶质细胞(14]。在这项研究中,我们评估其他蛋白质的水平β_1-42对待BV-2细胞和特征的影响取决于小胶质细胞的功能包括增殖、细胞迁移和proinflammation细胞因子的表达和分泌。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

鼠标microglia-like BV-2在杜尔贝科修改鹰的培养基培养细胞(DMEM)含10%胎牛血清(的边后卫)37°C的大气中含有5%股份有限公司₂。BV-2细胞培养24 h或与不同浓度的48小时β_1-42低聚物(ChinaPeptides、上海、中国)。合成一个β_1-42权力是溶解在0.4% DMSO水至100年μ在37°C M,然后孵化72 h寡聚化。

2.2。细胞生存能力分析

BV-2细胞被播种到96 - 100年孔板μL完成媒体的密度 细胞/毫升和治疗β_1-422.5(0,1,或5μ米)24或48小时。细胞生存能力评估细胞计数Kit-8 (CCK8, Beyotime、海门、中国)的基础上我们的先前的研究15]。孵化后37°C公司5%₂24或48小时,10μL CCK8试剂添加到每一个不透光的条件下,和孵化持续了2 h。细胞生存能力评估是通过测量吸光度在使用标450海里。实验进行了至少三次。

2.3。免疫印迹

在收获之前,BV-2细胞被洗冷PBS缓冲含有蛋白酶抑制剂,然后用裂解细胞溶解冰30分钟。样本离心机在12000 rpm, 4°C,持续15分钟。然后,由BCA蛋白质测定蛋白质浓度测定装备(Beyotime生物技术研究所、海门、中国)如前所述[16]。蛋白质电泳使用十二烷基硫酸钠/聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page, Bio-Rad、钙、美国)和转移electrophoretically PVDF膜。然后,膜被封锁的5%脱脂牛奶在室温下(RT)的1 h然后孵化主要抗体在一夜之间在4°C。随后,膜与适当的清洗和孵化HRP-conjugated二级抗体室温1 h。最后,膜清洗与增强化学发光检测。主要抗体如下:anti-GAPDH (1: 2000;Sangon生物技术),反β肌动蛋白(1:2000;Santa Cruz), anti-REST (1: 1000;Abcam), anti-MHC II(1: 1000年,Abcam)和anti-Arg1 (1: 1000;σ)。

2.4。实时rt - pcr

细胞总RNA从BV-2孤立使用试剂盒试剂(美国生活表达载体技术,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的协议。1毫克的RNA是reverse-transcribed cDNA使用PrimeScript™RT试剂盒(豆类生物有限公司,北京)。使用SYBR绿色PCR定量rt - PCR分析工具包(KAPA生物系统公司、南非)1μ在20 L (cDNA模板μL反应混合物。使用比较CT方法结果进行了分析。数据表示在整个研究2^−ΔΔCT对实验感兴趣的基因规范化β肌动蛋白。gene-specific底漆对如下:老鼠休息基因5 - - - - - -GGCAGATGGCCGAATTGATG-3和反向5 - - - - - -CTTTGAGGTCAGCCGACTCT-3 ,肌动蛋白基因向前5 - - - - - -ATCATGTTTGAGACCTTAAA-3和反向5 - - - - - -CATCTCTTGCTCGAAGTCCA-3 ,肿瘤坏死因子-α基因向前5 - - - - - -CCTCTCTCTAATCAGCCCTCTG-3和反向5 - - - - - -GAGGACCTGGGAGTAGATGAG-3 ,il - 1β基因向前5 - - - - - -CCAGGGACAGGATATGGAGCA-3和反向5 - - - - - -TTCAACACGCAGGACAGGTACG-3 ,和il - 6基因5 - - - - - -AAGCCAGA GCTGTGCAGATGAGTA-3和反向5 - - - - - -TGTCCTGCAG CCACTGGTTC-3 。

2.5。Transwell化验

BV-2细胞( )被播种的插入transwells(美国康宁合演Corp .)、剑桥、马,8.0μ孔隙大小),将被插入和PC12细胞在下议院播种。PC12细胞治疗或没有β,transwell系统孵化24 h有限公司5%₂在37°C。BV-2细胞迁移到下表面与龙胆紫染色。图片是来自四个随机领域40 x放大。BV-2细胞的数量的下表面插入被量化。实验至少重复三次。

2.6。质粒转染

BV-2细胞被重新种植在转染前24小时2毫升的新鲜培养基6-well塑料盘子。质粒转染后细胞密度达到70 - 80% 3000年Lipofectamine(热费希尔科学),根据制造商的指示。在转染前,DMEM移除,Opti-MEM媒体使用。BV-2细胞转染的2500 ng / pLenR-GPH向量携带sh-RNA休息(bio-link、上海、中国)。另外,模拟质粒pLenR-GPH (bio-link、上海、中国)被用作控制而不是sh-REST质粒。六小时后,转染Opti-MEM媒体被移除和BV-2细胞在DMEM培养48 h为进一步的免疫印迹或qPCR收集。特定的引物对如下:转发:5 - - - - - -GATCCGCAAGCTTCTGAAGGGAAACACTTCCTGTCAGATGTTTCCCTTCAGAAGCTTGCTTTTTG-3和反向5 - - - - - -AATTCAAAAAGCAAGCTTCTGAAGGGAAACATCTGACAGGAAGTGTTTCCCTTCAGAAGCTTGCG-3 。

2.7。酶联免疫吸附试验(ELISA)

Proinflammation细胞因子TNF -α,il - 1β,il - 6水平的细胞上清液测定与商业按照制造商的指示鼠标ELISA试剂盒(美国CA eBioscience Inc .)。目标蛋白质的浓度被吸光度测量在450海里。

2.8。统计分析

结果被表示为 。学生的 - - - - - -测试是用于确定统计学意义的组。统计显著性水平 。

3所示。结果

3.1。一个β_1-42诱导BV-2细胞激活

我们研究了合成的影响β_1-42在BV-2使用CCK8测定细胞增殖。BV-2细胞与不同浓度的合成治疗β_1-42(0 - 5μ米)24和48小时。BV-2细胞治疗24 h时,1或2.5μ米一个β_1-42不诱导细胞增殖,而5μ米一个β_1-42促进细胞增殖显著( )。当BV-2细胞治疗β_1-4248 h, 1μ米一个β_1-42不诱导细胞增殖而2.5和5μ米一个β促进细胞增殖显著( 和 )(图1(一))。

除了细胞增殖,形态变化观察BV-2细胞治疗β_1-42。如图2 (b)在对照组,BV-2细胞较短的椭圆或圆形的分支。当处理1μ米一个β_1-42BV-2细胞长时间短分支和胞体增大。当处理2.5μ米一个β_1-42,BV-2细胞进一步扩展分支出现阿米巴与扩展伪足(图形态1 (b))。当处理5μ米一个β_1-42,阿米巴细胞比例增加(图1 (c))。

后BV-2细胞治疗β_1-4224 h,免疫印迹分析MHC II和__arg1蛋白质含量的变化代表不同的激活小胶质细胞的表型。MHC II是调节浓度的方式当__arg1表达下调(数字1 (d)和1 (e))表明BV-2细胞急性M1-like回应β_1-42经过24小时的治疗。

3.2。一个β诱导表达和核Translocalization休息

其他表达式分析了西方墨点法和24小时的治疗后qPCR 0, 1, 2.5, 5μ米一个β_1-42。结果表明,与对照组相比,其余的蛋白质含量和mRNA水平β_1-42治疗组增加逐渐的增加β_1-42浓度(数据2(一个)和2 (b))。剩下的总蛋白水平一致,分布在细胞核内的其他蛋白质的增加显著增加β_1-42浓度,表明一个β_1-42可以促进其他核translocalization(图2 (c))。

3.3。休息压抑β全身BV-2细胞增殖

学习取决于细胞增殖的影响,特定的短发卡RNA (sh-RNA)被用来BV-2击倒其他基因细胞经免疫印迹和qPCR。如数据所示3(一个)和3 (b),其他表达下调约75%与对照组相比。然后,我们对待BV-2细胞了β_1-4224小时检测CCK8工具包BV-2细胞的增殖。结果表明,在对照组细胞增殖是类似于图1(一)的细胞增殖增加浓度的方式统计差异在5μm .,与对照组相比,β_1-42诱导细胞增殖显著增加REST-knockdown组,表明可能抑制β全身BV-2细胞增殖(图3 (c))。

3.4。其他压抑BV-2细胞迁移

作为主要的先天免疫细胞在大脑中,小胶质细胞总是检测周围环境的变化通过连续收缩和扩展(17]。当有不利因素激活小胶质细胞,趋化因子微环境能促进迁移的小胶质细胞病变(18- - - - - -20.]。神经胶质细胞的迁移能力在小胶质细胞的功能中起着重要作用。为了研究在细胞迁移的影响,BV-2 transwell细胞迁移测试的试验在其他实验组sh-RNA撞倒了。PC12细胞接种在下议院transwell系统和处理5μ米一个β_1-42而BV-2细胞接种在参议院。结果如图3 (d),与对照组相比,移民与REST BV-2细胞低表达显著增加( , )无论在下议院PC12细胞治疗β_1-42与否,这表明其他可能作为阻遏BV-2细胞迁移。

3.5。其他被压抑的促炎细胞因子的表达和分泌

慢性疾病和进步,整个广告的特点是神经炎症疾病。炎性细胞因子的表达是广告的主要功能21]。评估炎症细胞因子诱导的基因表达变化β_1-42,qPCR被用来分析mRNA BV-2细胞的促炎细胞因子水平。结果如图4(一),一个β_1-42提升促炎细胞因子TNF -α,il - 1β和il - 6的表达。如图4(一)随着浓度的增加的β_1-42肿瘤坏死因子-α信使rna水平诱导;upregulation统计学意义时的浓度β_1-42达到5μ米( )。il - 1的mRNA水平β在三个β_1-42治疗组明显高于对照组( , ,和 )。所以il - 6,信使rna的il - 6在三个水平β_1-42治疗组明显高于对照组( , ,和 )。

当其他基因是可拆卸的,促炎细胞因子TNF -α,il - 1β信使rna, il - 6水平与对照组相比显著调节(图4 (b))。和ELISA分析显示,基因数的其他基因导致的重大upregulation proinflammation细胞因子TNF -α,il - 1β,il - 6分泌细胞上清液(图4 (c))。这些观察表明,其他可能抑制促炎细胞因子的表达和分泌TNF -α,il - 1β,il - 6。

4所示。讨论

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病,老年性痴呆的最常见的类型,其主要症状是进步的认知能力下降和记忆缺失。胞外β-淀粉样蛋白(β)斑块和胞内神经原纤维缠结在大脑中有两个经典广告的病理特征。的逐步深化理解的毒性β,哈代和希金斯提出了“β的病因理论”广告在1990年代,这表明中央的广告是相应的神经毒性机制引起的异常沉积β在大脑中,对后来的研究有深远的影响22]。除了β毒性,科学家还发现有明显的小胶质细胞增殖AD患者的大脑和广泛的激活的小胶质细胞在广告23,24]。增殖和活化的小胶质细胞被证明有重要影响的广告(5]。在这项研究中,BV-2细胞处理合成一个β_1-42呈现明显的增殖和活化。活跃BV-2细胞呈现缩短流程和肿胀的躯体,以及活化表型标记变更,MHC II表达显著调节,表明小胶质细胞被激活成为抗原递呈细胞”。精氨酸酶1 (__arg1)对小胶质细胞激活的抑制作用,由于其能力分解精氨酸是必要的小胶质细胞激活明显下调的刺激β_1-42,这表明一个β_1-42可以促进类型我激活小胶质细胞,但抑制II型激活。

RE-1沉默转录因子(REST)证明了广告中发挥重要的神经保护作用[11,12]。正常老年人神经元有一个高水平的其他为了抑制相关基因的表达神经元死亡和广告发展,在AD患者和动物模型,神经休息是明显下调,甚至缺失,导致大量的神经元死亡和认知能力下降(12]。在这项研究中,合成一个β_1-42诱导小胶质upregulation和核translocalization BV-2细胞,这是观察小胶质细胞中发挥重要作用。

小神经胶质细胞,先天免疫细胞在大脑中,不断移动检测大脑中的微环境的变化和发挥作用作为监护人的中枢神经系统25,26]。小胶质细胞迁移功能是非常重要的。在这项研究中,PC12细胞作为另一种神经元coculture transwell BV-2细胞系统。PC12细胞的细胞系克隆大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤,被广泛用于神经系统疾病的体外研究由于其神经元相似的特征。先前的研究已经显示β能促进小胶质细胞迁移。在这项研究中,当PC12细胞在众议院被治疗β_1-42BV-2细胞迁移超过对照组,表明PC12细胞遭受β_1-42能促进BV-2细胞迁移。也就是说,一个β_1-42和PC12遭受β_1-42能促进BV-2细胞迁移。在这项研究中,击倒其他推广BV-2细胞无论PC12细胞的迁移在众议院被治疗β_1-42,这表明其他功能抑制BV-2细胞的迁移。在广告的大脑,小胶质细胞通常是附近发现一个β斑块(5,27]。一种解释可能是小胶质细胞和神经元的刺激β释放趋化因子招募小胶质细胞或巨噬细胞在血液里,其余的则是调节的结果β神经毒性的招募小胶质细胞或巨噬细胞,限制小胶质细胞的迁移。因此,小胶质细胞保持在一个β板限制老年斑的传播。此外,慢性单核细胞轮回也可能导致微妙的损害血脑屏障(BBB) [28];抑制小胶质细胞迁移的功能有保护作用的血脑屏障(BBB)在某种程度上。

作为一种慢性进行性疾病,慢性神经炎症反应在整个课程中存在的广告(29日- - - - - -31日]。在这项研究中,TNF的表达α,il - 1β,il - 6显著增加β_1-42对待BV-2细胞。长期持续的炎症因素可以损害大脑和加强突触变性和神经细胞凋亡32]。在这项研究中,击倒其他可以促进促炎细胞因子的表达和分泌TNF -α,il - 1β,il - 6表明休息可能发挥保护作用的广告通过抑制炎症因子的表达和分泌。

5。结论

我们的发现提高的可能性β全身的其他表达抑制小胶质细胞激活的小胶质细胞有保护作用包括细胞增殖、迁移,炎症细胞因子的分泌。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

回族Tongya Yu,和徐房co-first文章的作者,他们的贡献同样这项工作。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81771131)和重大项目上海市科学技术委员会(17411950100)。

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