小胶质细胞TREM2:电针刺激的作用机制中的潜在作用在一个阿尔茨海默病动物模型

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种世界面临的最严重的公共健康问题。它的特征是存在由于小胶质激活。电针刺激疗法之一用来改善AD患者的情况,但其作用机制仍有待确定。在髓细胞触发受体表达2 (TREM2)是一个microglia-specific受体参与调节神经炎症的广告。在这项研究中,我们应用senescence-accelerated mouse-prone 8老鼠AD动物模型,使用了莫里斯水迷宫,并应用苏木精和伊红染色,免疫荧光双重染色,和西方墨点法,探索影响和电针刺激作用的潜在机制。总之,本研究表明,电针刺激治疗可以提高学习和记忆能力( )和保护神经元。这些影响来自针灸可以上调海马的TREM2表达式( ),这是必不可少的AD动物模型的抗炎作用。然而,还需要进一步的研究来明确无疑地表明广告的电针刺激的作用机制。

1。介绍

是痴呆的最常见原因,阿尔茨海默病(AD)是一个日益增长的全球健康问题与巨大的影响对个人和社会1]。这种神经退行性疾病的特点是由两个标志经典病理:β淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结的过度磷酸化τ(2]。近年来,有越来越多的证据,研究人员考虑广告的新特性(大脑神经炎症3),这是与小胶质激活(4]。小神经胶质细胞,随着居民中枢神经系统的免疫细胞,发挥重要作用在维持组织内稳态和贡献对大脑发育在正常情况下(5]。然而,当有神经损伤或其他侮辱,取决于刺激的类型和大小,将激活小胶质细胞分泌促炎因子增强细胞毒性或抗炎神经因素,帮助伤口愈合和组织修复6]。过度激活小胶质损害周围健康的神经组织,和死亡或垂死的神经元分泌的因素反过来加剧慢性小胶质细胞的激活,导致神经元的逐步丧失(7]。因此,更多研究者直接精力在广告确定调节小胶质激活的机制。

在髓细胞触发受体表达2 (TREM2),作为调节小胶质激活一个新的目标,高度和专门表示小胶质细胞(8]。小胶质表面受体,TREM2与适配器蛋白质DAP12(初学者蛋白质酪氨酸kinase-binding (TYROBP),也称为DAP12)启动信号转导途径,促进小胶质细胞的激活,吞噬作用,和小胶质生存9]。

为了提高患者的生活质量的广告和拖延病情恶化的疾病,针灸疗法被广泛应用特别是在中国(10,11]。因此,针灸作用机理的广告是阐明验证观察治疗效果。尽管一些研究集中在表达过程中TREM2广告,几乎没有证据来解释针灸的机理从调节TREM2的表达方式7,12]。此外,在我们先前的研究[13,14),我们发现,针灸疗法能抑制大脑中促炎因子的表达广告的动物模型,如il - 1β和NTF-alpha。因为TREM2的小胶质细胞参与这些促炎因子的规定,我们要专注于这个过程的上游,探讨针灸是否可以调节TREM2的表达。总的来说,这些方面的研究可以为其提供一种全新的角度证明了针灸机理和科学证据AD患者应用这个模式。

在这项研究中,我们调查是否针灸疗法改善广告通过调节TREM2小胶质细胞上的表达使用公认的AD动物模型。

2。材料和方法

2.1。道德声明

本研究实验协议应用于动物实验伦理委员会批准北京中医药大学(ID:中医药大学- 4 - 2018111701 - 4045)。所有程序符合动物研究:体内实验报告(到达)准则和执行根据国家动物研究机构的指导方针。这项研究的研究人员都是经北京中医药大学动物实验中心。

2.2。动物

个八个月大的senescence-accelerated mouse-prone 8 (SAMP8)老鼠15)和senescence-accelerated mouse-resistant 1 (SAMR1)小鼠称重 购买实验动物中心的第一个天津中医药大学教学医院(动物很多:SCXK (Jing) 2014 - 0003)。动物们被安置在北京中医药大学动物实验中心在控制温度( )和黑暗下12 h /光周期,与无菌饮用水和标准颗粒的饮食可以随意。所有老鼠都适应于环境实验前五天。

2.3。分组和干预

十SAMR1雄性老鼠被放置在对照组,30 SAMP8雄性小鼠随机分为三个实验组,每组10老鼠:广告模型对照组(广告组),药物组和电针刺激组(EA组)。药物组,盐酸多奈哌齐片(卫材中国公司H20050978)溶解在蒸馏水和交付给小鼠口服剂量的强饲法0.65μg / g。在EA组,老鼠固定化在鼠标袋。Baihui(GV20)和Yintang(GV29)被选为每天15分钟,电针刺激与横向穿孔深度使用一次性无菌针灸针(4 - 5毫米 )(北京中研泰和医药公司)。针的录音和连接到HANS-LH202电针刺激装置(北京大学神经科学研究所和北京华魏工业发展公司,北京,中国),与稀疏波2赫兹,2 V, 0.1 mA。对照组的小鼠,广告组和药物组接受相同的15分钟的限制EA组。

2.4。莫里斯水迷宫测试

15天干预后,老鼠从莫里斯水迷宫的每组进行评估(16]。莫里斯迷宫由一个圆形水箱(直径120厘米;高度50厘米)充满了不透明的水,呈现与奶粉30厘米的深度。摄像机(完全的- 450 d,日本)固定在天花板和连接到一个录像机自动跟踪系统(中国Daheng集团中国)被用来收集数据。一个可移动平台(直径9.5厘米;高度,30厘米)放置在池(在第三象限)。游泳池区域概念上分为四个象限(I、II、III和IV)的大小。不同形状的视觉线索放在每个象限的舱壁显而易见的老鼠。

2.4.1。隐藏的平台试验

这个试验是申请测试小鼠的空间学习能力。所有幸存的老鼠标准莫里斯水迷宫训练的一个隐藏的平台。象限I和II被选为入口点。每个鼠标释放2分,60年代寻找隐藏的平台。连续5天每天两个试验进行,视觉线索保持不变。

2.4.2。调查试验

这个试验是用于测试小鼠的空间记忆能力。这个平台被隐藏后的第二天试验平台。池中的每个鼠标放置一次60年代,从相同的初始位置中使用隐藏的试验平台。穿越时光的平台测试期间的记录。

2.5。苏木精和伊红染色(他)

观察海马齿状回神经元的每一组,每组三个老鼠随机选择莫里斯水迷宫测试后,麻醉,拿走他们的大脑受到他染色。组织脱水,石蜡包埋,切片(厚度、10毫米/片),其次是在二甲苯脱蜡三次5分钟,然后放入无水乙醇5分钟,其次是90%乙醇、70%乙醇、蒸馏水,每2分钟,然后进行染色。此后,部分通过增加浓度的乙醇脱水,二甲苯。海马齿状回的每个样本在显微镜下(奥林巴斯,BX53;放大,×40)。

2.6。免疫荧光双重染色

免疫荧光双重染色法用于检测小胶质细胞和coexpression TREM2海马齿状回的表达式。部分脱蜡、水化,放置在特里同x - 100(质量分数0.5%)10分钟,封锁与牛血清白蛋白(质量分数2%),在室温下,休息1 h。抗体TREM2(美国Proteintech;1:150)是混合抗体Iba-1(美国Proteintech;1:150)和孵化部分一夜之间在4°C和冲洗三次磷酸盐(PBS)。FITC使二级抗体(1:200)是混合TRITC使二次抗体(1:200),孵化的片在室温下2 h,然后用PBS冲洗。片进行扫描和数字化病理切片成像扫描仪(NanoZoomer S210,滨松,C13239-01)后干燥,然后分析。

2.7。西方墨点法

测试在海马体TREM2蛋白质的表达,每组7只老鼠被牺牲在麻醉收获他们的海马。蛋白质提取后,SDS -聚丙烯酰胺凝胶电泳进行使用10%的分离胶和5%的叠加凝胶。蛋白质被转移到一个0.45μm聚偏二氟乙烯膜。膜阻止了使用5%脱脂牛奶Tris-buffered盐水补充0.1%渐变20。膜中孵化主要抗体(美国Proteintech;TREM2鼠标1:1000)在一夜之间在4°C。二级抗体(1:2000)添加了颤抖和孵化之前在室温下1 h。HRP-ECL明亮的液体补充说,x射线胶片曝光完成后在黑屋子里开发和修复。校准控制标记后,扫描和分析发现系列数量,版本4.6,相对和标准化水平的caspase-3和τ表达式比较每组中。

2.8。统计分析

使用SPSS统计分析软件,版本25.0 (IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国),和数据被表示为 。多元方差分析(方差分析)和重复措施用于使用SPSS软件的一般线性模型和两两比较采用不同的群体和不同的测量时间。首先,Mauchly球形的测试是用来评估是否有重复测量数据之间的关系。的结果 ,多元方差分析或Greenhouse-Geisser校正。治疗的效果评价主客体之间方差估计。重复测量的影响及其交互作用与治疗组被试估计的方差评价。Bonferroni测试被用来执行成对比较的多次测量数据在每个治疗组不同测量时间。多元方差分析被用于成对比较每个测量的数据在不同的组。单向方差分析后使用正态分布和方差齐性被证实对于其他日期。

3所示。结果

3.1。EA可以提高学习和记忆能力的AD动物模型

莫里斯水迷宫测试的结果呈现在图1。从图1(一),我们发现每一组的逃跑时间缩短根据培训天积累。有趣的是,在第四天隐藏平台的测试,EA组小鼠的逃跑时间超过的第三天,在第五天(训练的最后一天),这些数据大大减少,甚至短于第三天。第四天隐藏平台的试验后,我们重新检验设备,发现故障,应用纠正措施。此后,我们评估了老鼠的EA组和考虑是否连续3天的训练造成过度疲劳,防止他们找到平台。因此,在第五天隐藏平台的试验,我们只休息EA组小鼠,检测后的老鼠实验的三组被测试。从获得的结果,我们的假设证明是正确的。

从图1 (b),我们发现广告组小鼠的越狱时间明显长于对照组小鼠每天( ),这意味着SAMP8小鼠的空间学习能力显著降低。然而,第三和第五天,EA组小鼠的逃跑时间显著缩短(第三天, ;第五天, ),更短的药物组(最后一天 )。这些结果说明电针刺激治疗可能改善SAMP8小鼠的空间能力。

图1 (c)每个小组展示了平台象限穿越时间。对照组小鼠有显著差异,三个实验的小鼠组( )。此外,EA组小鼠比广告组小鼠在这个数据( ),这暗示空间记忆能力也提高了电针刺激治疗。

3.2。EA可以在海马体神经保护的AD动物模型

图2显示了他的染色结果海马齿状脑回。对照组小鼠证明clear-dyed神经元排成整齐的整洁,戴着圆核和不同的内核在齿状脑回。相反,与模糊神经元往往是分散和不规则,内核和齿状核固缩广告组小鼠的脑回。主观,神经元的老鼠药和EA组更整齐的排列在行和清晰结构少核凝结,相比广告组的老鼠。此外,组织样本EA组老鼠似乎是最类似于对照组。这些在一定程度上表明,电针刺激可能是神经。

3.3。EA可以上调TREM2小胶质细胞上的表达

探讨电针刺激潜在的神经保护作用的AD动物模型从小胶质细胞的角度调节神经炎症和测试TREM2蛋白质的表达,我们应用免疫荧光双重染色法和免疫印迹。

红灯被用于标签TREM2和绿色光标签小胶质细胞(Iba-1)(图3)。这是观察到TREM2蛋白质主要是表示对小胶质细胞的细胞膜和海马齿状回;TREM2对照组小鼠的表达高于广告组的老鼠。

图4显示TREM2蛋白质的浓度在免疫印迹的海马。的浓度TREM2对照组小鼠的海马被发现高于广告组小鼠( )。此外,TREM2浓度的EA组和药物组小鼠的海马也高于广告组小鼠( ,分别)。只有数字的优点和浓度无显著差异的TREM2 EA组和药物组小鼠。

4所示。讨论

虽然研究的临床和病理特征广告跨越近120年,仍然没有有效的治疗方法来修改或扭转这种疾病(17]。因此,管理与疾病相关的危险因素和改善认知障碍或减缓疾病的进程是当前策略(18]。

针灸疗法,中医治疗方法,被广泛认可和使用在世界上许多国家和地区。目前,应用针灸疗法改善多种中枢神经系统疾病:痴呆(19,20.)、中风(21,22),帕金森病(23- - - - - -26),脊髓损伤(27,28],等等29日,30.]。广告的临床研究发现这种疗法是安全的,耐受性良好,有效改善认知功能(10]。

在这项研究中,这是表明,电针刺激可以提高空间学习和记忆能力和在海马体神经。这些与我们先前的研究结果一致31日,32]。虽然越狱时间EA组小鼠在隐藏在莫里斯水迷宫试验平台第四天显著高于前一天,他们表现最好的三个实验SAMP8小鼠组中第五天。

本研究的目的是不仅决定电针刺激的影响,也探讨其可能的作用机制。根据最近的研究,现有的证据,我们认为存在大脑激活小胶质细胞可能是“第三病理特征”的广告(33,34]。小胶质激活的大小取决于外在和内在条件,例如,侮辱的类型,力量的刺激,刺激的距离,和直接的微环境35]。研究涉及淀粉样蛋白β蛋白质在AD的发病机制相关的内源性配体TREM2 [36,37]。此外,当前的研究利用AD小鼠模型以及人体组织发现,失去TREM2阻止小胶质细胞积累淀粉样斑块,导致赤字的屏障,有限的神经元损伤(9]。因此,TREM2小胶质细胞上的表达可以增殖广告的发展和作为靶蛋白证明针灸的作用机理。另一项研究试图阐明针灸疗法在改善脑缺血的作用机制表明,TREM2可能是一个潜在的目标EA治疗脑缺血/再灌注后衰减炎性损伤(38]。然而,由于几乎没有研究评价的角色TREM2表达广告的针灸治疗的作用机制,本研究试图探讨任何协会的存在。

在我们的研究中,免疫荧光双重染色法和免疫印迹说明的变化表达TREM2在AD动物模型海马的小胶质细胞后电针刺激治疗。结果表明,电针刺激可能被上调海马的神经TREM2小胶质细胞上的表达。在这项研究中,我们只专注于核心蛋白的表达在海马体TREM2。基于我们进行研究,我们发现的upregulation TREM2促炎的差别可能会引起对这些因素,如il - 1β和肿瘤坏死因子-α。然而,我们都知道,神经炎症反应激活小胶质细胞是一个复杂的过程,它与多种蛋白质,细胞因子和促炎因子(39]。因此,必须有一些其他蛋白质参与在这个过程中,我们不能检查在这项研究。所以,在进一步的研究中,我们不仅要努力探索TREM2的监管,但也尽量考虑其他相关蛋白,特别是TREM2下游蛋白质。

5。结论

总之,本研究表明,电针刺激治疗可能上调TREM2表达式,为抗炎作用是至关重要的保护神经元和改善学习和记忆能力的AD动物模型。然而,显然需要更多的研究来阐明广告的电针刺激的作用机制。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

没有利益冲突的披露。

作者的贡献

静江设计研究。静江和李洁具是co-first作者。江京旗唐修订这个手稿。静江洁具李Huiling田,避开Wang子东王,益杨,宇浩Liu任执行这项研究。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金青年基金项目(批准号818041787)。

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