gaba ergic系统在脑缺血的影响:关注认知功能

文摘

在本文中,我们目前的证据的变化gaba ergic系统下的海马缺血环境,这可能是一个潜在的机制ischemia-induced认知赤字。gaba ergic系统,glutamatergic系统相比,被认为发挥抑制作用在中枢神经系统在过去的几十年里。它在精神分裂症和癫痫领域得到了广泛的关注。gaba ergic系统为促进神经发育有显著的影响,当地的大脑神经回路的形成,这是认知功能的结构基础。有很多的评论描述改变gaba ergic系统近年来在脑缺血。然而,没有研究调查系统在海马体的变化在脑缺血性损伤,从而导致认知障碍,特别是在缺血的慢性缺血性阶段和后期阶段。我们现在回顾的变化GABA ergic系统下的海马缺血,包括GABA中间神经元,胞外GABA神经递质和GABA受体。几项研究也列出相关改善认知障碍的调节gaba ergic系统在海马体受损缺血。此外,外源细胞移植,可以改善认知通过调节gaba ergic系统,还将介绍综述带来新的见解和解决策略的认知缺陷由脑缺血引起的。

1。介绍

脑缺血是通过大脑组织血液灌注不足引起的病理或阻塞的血管收缩或缺乏血液循环。瞬态和慢性脑缺血或慢性脑灌注不足可导致伤害或死亡的脑细胞和其他病理生理变化。与此同时,脑灌注不足被认为是血管性痴呆(VD)的一个主要原因1)和一个潜在的病理机制的阿尔茨海默病(AD) [2]。因此,脑缺血的主要威胁之一是认知功能的损害。哺乳动物大脑的GABA ergic系统由GABA-releasing细胞和受体结合的GABA (3]。在近几十年来越来越多的研究表明,gaba ergic系统与认知功能密切相关,在神经系统疾病起着重要的作用,如VD [4,广告5)、抑郁(6),和精神分裂症7]。然而,缺血可导致损坏gaba ergic系统与认知功能有关的大脑区域,如海马、杏仁核和前额叶皮层(8- - - - - -10]。因此,gaba ergic系统的障碍被认为是影响认知的机制之一。与广泛的研究在过去的几年中,海马体和认知功能之间的关系,海马体被观察到认知地图中发挥核心作用。这意味着大脑空间环境的构建一个统一的表示支持内存和指导今后的行动11]。因此,本文的重点是脑缺血的影响引起的认知障碍的赤字gaba ergic系统。我们描述的变化gaba ergic系统海马缺血条件下和总结的一些证据可以改善认知功能通过调节海马的gaba ergic系统。此外,细胞移植扮演了一个重要的角色在几乎每一个近年来医学领域,我们将介绍一些关于细胞移植的研究来改善认知通过gaba ergic系统的贡献。

2。gaba ergic系统的概述

GABA ergic系统涉及GABA-releasing细胞,GABA的生物合成和代谢降解,释放,与受体相互作用。在海马体,gaba ergic中间神经元是少数民族,约占总数的10 - 15%的神经元。他们让一个巨大的差异在皮质电路功能和监管的各个方面由于其显著的多样性,分布广泛,与锥体细胞[亲密接触12]。的基础上的表达特定的分子标记,根据分子分类,可以分为五个主要组gaba ergic中间神经元:小清蛋白(PV)、生长抑素(SOM / SS)、神经肽Y (NPY)、血管活性肠肽(VIP),作用和缩胆囊素(CCK)(中间神经元13]。氨基丁酸(GABA),作为一个首席抑制性神经递质在哺乳动物中枢神经系统发育成熟,从谷氨酸合成谷氨酸脱羧酶(GAD),迦得有两个亚型,GAD65 GAD67。GABA是存储在突触囊泡,在突触间隙神经冲动引发的发行,然后与它的受体。有三个不同类型的GABA受体,即对GABAA受体和GABAC ionotropic和metabotropic GABAB受体在中枢神经系统(14,15]。其中,GABAA和GABAB受体得到了最大的数量的关注在脑缺血16,17]。GABAA受体是ligand-gated pentameric氯通道和由不同的子单元,包括α(子类型1 - 6),β(1 - 4),γ(1 - 3),δ,ε,π,ρ有不同的敏感性GABA和调节药物(18]。此外,GABAA受体有两个主要的操作模式,相位的补剂。GABA的相位的影响中GABA ergic突触,而紧张性抑制是通过extrasynaptic GABA受体报告作为一个卷发射机和设置一个皮质神经元兴奋性阈值(3]。GABAA受体发现extrasynaptically子单元组成的相对罕见,尤其是α4,α6,δ。一般来说,δGABAA受体亚基包含extrasynaptic,但亦然是不正确的19]。α5β1γ2位于postsynaptically,但是α5β2γ2,α5β3γ2亚型extrasynaptic [20.]。作为一种代谢受体,GABAB受体定位在突触前和突触后终端,它有两个子单元,GABAB1和GABAB221]。GABA转运蛋白(GAT1-4)移除GABA突触间隙。这是紧随其后的catabolization GABA转氨酶(GABA-T),一种酶,这种酶将大脑GABA转换成琥珀酸semialdehyde,它可以转化为琥珀酸和进入三羧酸循环。

3所示。脑缺血对gaba ergic系统:海马

脑缺血后,大量的研究表明,许多变化发生在海马区gaba ergic系统使用体内模型和体外oxygen-glucose剥夺(OGD)实验。GABA中间神经元的生存和功能和细胞内和细胞外的GABA水平神经递质,GABA信号传输,脑缺血诱导的过程在下面讨论的GABA ergic系统病理变化。

3.1。GABA中间神经元

尽管一些报告显示GABA中间神经元对缺血,而主要神经元(22),其他几个人表明,海马的中间神经元容易缺血。例如,除了兴奋性细胞,SS, NPY-expressing中间神经元丢失的齿状门之后缺血性损伤。同时在CA1,只包含NPY神经元的数量减少,而神经元表达NPY和SS增加肽表达的中间神经元改变了模式(23]。PV免疫反应性改变了缺血后两天。然而,在缺血后5至14天,观察明显减少PV免疫反应性的中间神经元,海马CA1部门。此外,PV免疫反应性明显降低被发现的中间神经元,海马CA3部门(24]。在另一项研究中,短暂脑缺血后(双边颈动脉闭塞2分钟)在沙鼠的gaba ergic中间神经元(标记为GABAA受体a1-subunit)开发严重串珠树突在所有层的CA1区3 - 4天后,静脉曲张和支离破碎的a1-subunit-positive树突五周后观察缺血。然而,没有ischemia-induced变化与树突immunolabeled a1-subunit CA3区域内或齿状回25]。相反,一个更大的人口多刺的中间神经元从门消失了(反馈抑制中间神经元)和CA3的透明层(前馈抑制性中间神经元)的一个完整的前脑缺血模型由four-vessel闭塞12 - 14个月后(26]。因为有不同的想法关于海马GABA中间神经元对缺血,有几种可能的解释这种差异。其中包括(1)一个了不起的多样性的GABA中间神经元导致塑造其功能多样性的时空动态神经回路操作底层的认知,这反过来,展示不同的敏感性在海马缺血。也许,检测标记表示GABA的中间神经元是截然不同的。GABA, GAD67/65 GABA受体,PV,海温,等等。一些标记不能替代所有的GABA中间神经元(27]。此外,这些标记物的表达是受脑缺血性损伤的病理过程。例如,一项研究显示神经元coexpressing SS和NPY在缺血前添加到缺血后神经元仅包含学生的数量(23]。然而,不同的反应缺血带来截然不同的结果。在缺氧条件下,表示HIF-1的中间神经元α更宽容的恶劣环境(28]。另一项研究表明,抵抗的中间神经元缺血性损伤可能与pH-sensitive泄漏钾离子通道的表达水平较低(任务)电流相比,锥体细胞(29日]。(2)GABA中间神经元有不同的代谢系统主要神经元。例如,GABA分流是另一个能量代谢途径除了克雷布斯循环,发挥了至关重要的作用在脑灌注不足产生ATP帮助中间神经元生存(我们将在下面讨论)。(3)GABA中间神经元在不同地区的海马体对缺血的敏感性不同。肽的表达模式的改变,中间神经元在CA1领域似乎更容易生存相比,齿状回和CA3子域(26]。(4)不同持续时间的缺血导致不同的充满敌意的环境。如上所述,有不同的缺血模型,如短暂的缺血和慢性低灌注和一个独特的血管闭塞的持续时间。然而,由于不同的实验目的,GABA中间神经元缺血后的检测时间是不同的,这意味着中间神经元可体验到病理状态,从损伤到损失。尽管GABA海马的中间神经元有一定耐缺血与主要的细胞相比,但是,长期慢性缺血可以影响其子结构和功能。例如,詹等人表明,中间神经元的兴奋性CA1拒绝由于受损Na +通道激活在短暂脑缺血模型中,这可能是其中一个原因会导致锥体细胞死亡(30.]。

3.2。GABA的神经递质

兴奋性神经递质谷氨酸的对立面,GABA对正常神经功能至关重要(31日]。在缺血的初始阶段,提高兴奋性氨基酸的毒性作用被认为是细胞死亡的原因之一,和增强细胞外GABA水平早日有神经保护作用[32]。然而,细胞外的GABA水平在脑缺血不同时期之间存在着显著的差异。一项研究显示增加GABA双边颈动脉结扎后的5分钟,再灌注60分钟的沙鼠海马(33]。黄等人表明,大脑中动脉闭塞的永久(pMCAO)模型和瞬态脑局部缺血(tMCAO)模型,GABA的含量降低后7天(34]。另一个研究表明,GABA在海马CA1分区明显减少一个月后在永久双边颈总动脉闭塞(two-vessel阻塞2 vo)程序35]。迦得、手枪和GABA-T,合成、运输、GABA和分解工具,分别可以影响的GABA水平当他们有一个改变在脑缺血性损伤。然而,就像GABA的时间变更,他们中的一些人有在CA1区缺血而发生明显改变。迦得亚型的免疫反应性明显升高在30分钟postischemia CA1区,然后恢复到基线3 h,但GAD67的强度,而不是GAD65在24 h postischemia明显增加。GAT-1表达升高在CA1区12 h postischemia,参与GABA的反向传输,不会再吸收,提高细胞外GABA水平,作为一种抑制性神经递质。与此同时,GABA-T免疫反应性在CA1区同时下降。相比之下,在24 h postischemia GAT-1 (GABA)参与再摄取和GABA-T表情在CA1区是增强的,这被认为是一个退化的GABA作为神经递质,但增强的代谢物(36]。因此,这些变化可以解释为什么在缺血早期细胞外GABA水平增加和减少慢性阶段(我们将在下面讨论)。重要的是,所有的这些异常变化不仅会有一个很大的影响在海马体和当地圆还有其他大脑区域。例如,小清蛋白缺乏GAD67抑制性中间神经元产生赤字传输和网络抑制解除鼠标前额叶皮层(37]。细胞外的GABA水平的变化在不同时间缺血,罗谢尔等人总结了几种机制在缺血早期细胞外增加GABA (38]。关于减少,后期可以提出几种解释,包括:(1)GABA中间神经元的功能障碍,释放GABA的神经递质。GABA的中间神经元展示他们对早期低灌注的不敏感(就像我们上面讨论),但他们的子结构和功能与缺血时间的延长会受损。(2)释放和再吸收的衰落GABA (39]。Volgyi等人表明,GABA ergic突触transmission-related蛋白质,钠和氯的依赖GABA转运体1 (SLC6A1)和GABA类型B受体亚基2 (GABABR2)在慢性脑灌注不足有所下降(40]。(3)GABA分流:除了作为一种神经递质,GABA也是一个代谢物质。GABA分流器是一个能量守恒的代谢途径,从氨基酸,从而生成琥珀酸是三羧酸循环的anaplerotic通路产生ATP (41]。GABA分流器由三个酶催化反应的谷氨酸脱羧酶(GAD), GABA转氨酶(GABA-T)和琥珀semialdehyde脱氢酶(SSADH),可激活脑灌注不足(34,36,40,42]。在慢性阶段,适应葡萄糖不足和缺氧的状态,GABA中间神经元改变能量代谢途径获得ATP。所以,这可能是原因之一GABA中间神经元生存,但也的原因在日后的GABA水平较低的阶段。一般来说,GABA水平的变化是适应大脑缺血的病理过程。

3.3。GABA受体

众所周知,GABAA和GABAB受体在认知中扮演着重要的角色。低灌注后,除了正常的GABA水平神经递质,GABA信号传输中也扮演着重要的角色。然而,许多研究表明,GABAA和GABAB受体的表达通常是减少急性和慢性阶段(10,25]。例如,在一项研究中,动物治疗2 vo过程表明,GABAB受体1的表达(GABABR1)海马CA1分区(一个月后显著降低35]。同样,在另一项研究中,有一个显著的减少在mRNA和蛋白表达的GABA亚型(GABAA和GABAB)在大鼠不同脑区2 vo后30天,尤其是在海马体(43]。在OGD研究探讨改变的蛋白质含量GABAB1 GABAB2受体亚基在大鼠海马切片organotypic文化ischemia-like挑战,结果表明显著减少的总水平GABAB2(~ 75%),尽管没有明显的变化水平的GABAB1后24小时(44]。此外,有不同的亚基的表达和受体的位置。在体外实验中,暴露的海马切片OGD 90分钟以上的所有差别显示了对这些突触GABAAR ~ 40%的子单元α1亚基,~ 20%α2单元,~ 35%β3和γ2单元,但没有影响被发现的δ亚基(45]。刘等人表明,五周后诱导的低灌注,表面对GABAA受体的表达α1亚基明显降低,但对GABAA受体的胞内表达α1亚基是显著增加46]。因此,GABA受体的变化不仅缺血后的表达下降,还包括选择性表达子单元和本地化的稳定。Mele等人表明GABAAR的内化是依赖于谷氨酸受体激活和脱磷酸作用介导的β3亚基在丝氨酸408/409,phosphomimetic突变GABAAR的表达β3单元阻止受体内化和保护海马神经元缺血细胞死亡(45]。因此,这是其中一个原因GABA受体减少缺血的早期阶段对GABAA和Ser408/409磷酸化β3单元,Ser892 GABAB 2亚基会增加诱导率和老鼠的海马LTP 2 vo级(43]。

总之,GABA中间神经元可能保持相对完整脑缺血后细胞形态,但工程完整性的GABA中间神经元,胞外GABA的正常水平,和自然GABA受体的功能需要定期网络如海马体的功能。

4所示。改善脑缺血后认知功能通过调节gaba ergic系统

就像我们上面总结,脑缺血对GABA ergic系统有巨大的影响,特别是在海马体,包括GABA中间神经元的丢失或功能障碍,GABA水平异常神经递质,选择性的表达模式,减少活动GABA受体。众多研究表明,gaba ergic系统有很强的与认知功能的关系。因此,调节gaba ergic系统在脑缺血后海马是另一种提高认知。与此同时,在缺血海马的神经保护,可以通过gaba ergic调制系统,很多有助于认知功能(32]。出于这个原因,它将在这一节中讨论。

4.1。在海马体神经保护通过调节gaba ergic系统

正如已经建立,海马体在认知功能提供了一个重要作用。海马的神经元的基本结构或宪法,服务于当地的电路和处理信息。因为海马神经元的丢失将引起认知障碍(47),具体来说,海马体神经元损失是广告的主要病理过程(48),这是最常见的痴呆症。因此,保护海马神经元缺血造成的损害是一个重要的战略来减少认知损伤。Muscimol和巴氯芬GABA受体和GABA受体激动剂,分别是经常使用在体内和体外实验研究。在体内研究中,muscimol和巴氯芬coapplied four-vessel阻塞引发的脑缺血模型(4-VO)。结果表明,这种干预明显降低海马CA1区神经元的损失。有趣的是,在这个实验中另一个发现是,巴氯芬的保护远远弱于muscimol [49]。这对海马体神经保护作用的受体可以在各种各样的缺血模型,包括大脑中动脉闭塞(MCAO) [50),瞬态脑灌注不足(51),慢性脑灌注不足(46],OGD (52]。有几种机制来解释的神经保护效应通过调节GABA ergic系统:(1)细胞凋亡的抑制作用:一项研究表明,B coactivation GABA受体和GABA受体触发的添加剂神经保护海马CA1神经元PI-3K / Akt通路的激活和抑制ASK1-c-Jun氨基蛋白激酶级联(49]。直接Akt基质,糖原合成酶激酶3 (GSK-3)后将增强脑灌注不足53]。这个过程是参与细胞凋亡的病理过程,导致认知问题[54]。然而,GSK-3会抑制一种蛋白激酶磷酸化。(2)ATP的恢复:安定,GABA受体的另一个受体激动剂,应用于成年老鼠暴露在OGD海马切片,表明安定能完全恢复ATP和阻止线粒体细胞色素c的释放55]。因为这可以促进caspase-3激活,导致神经元细胞凋亡,这可能是另一种抑制细胞凋亡。(3)抑制自噬:巴氯芬在慢性脑低灌注模型中,应用结果表明,激活GABAB受体抑制不仅cytodestructive自噬活动通过一种蛋白激酶/ ERK-Bcl2-Beclin1信号通路还调节GABAA receptor-CX43保护性自噬的激活/ CX36信号通路(46]。(4)抗兴奋性毒性:coactivation GABA受体和GABA受体B muscimol和巴氯芬鼠4-VO缺血性模型表明,干预保护神经元免受神经元死亡通过下调NMDA受体的功能通过衰减的酪氨酸磷酸化NR2A亚单位(56]。在另一个OGD研究中,对GABAA受体的激活JM - 1232 (-) (JM)的高度降低细胞内钙离子浓度在OGD (57]。总之,海马体神经保护是非常重要的,因为海马的结构是其功能的基础。因此,应用gaba ergic药物抵抗各种死亡途径应该是治疗的首选。

4.2。改善认知功能通过调节gaba ergic系统

正如我们上面所讨论的,脑缺血导致损失或GABA中间神经元的功能障碍,GABA水平异常神经递质,选择性的表达模式,减少活动GABA受体。考虑的困难恢复失去的中间神经元,促进GABA的释放神经递质,调节GABA受体的活动更多的是可行的。因为GABAA受体有两个主要的操作模式,相位的补剂,这两个受体调节不同生理过程在正常情况下。然而,在缺血的病理过程,这两个受体介导效应有很大的不同。例如,尽管对GABAA受体激活的神经保护作用,然而,S44819的应用,一种选择性extrasynapticα5-GABAA受体抑制剂,可以改善认知能力在血管性认知障碍的临床前模型(VCI)永久性阻塞引起的右颈总动脉(rUCO) [58]。然而,抑制紧张性抑制过早卒中后可能产生相反的效果,也就是说,增加细胞死亡(58,59]。集体中,药物,有选择性地针对GABAA受体亚型干扰gaba ergic神经传递似乎是一个有前途的战略促进卒中后康复和/或防止认知缺陷。GABAB受体是另一个潜在的网站发挥认知增强的作用。巴氯芬,GABAB受体受体激动剂,显著改善记忆障碍,缓解神经损伤引起的2 5周后签证官。机制是巴氯芬减毒的减少表面的表达GABAB R1和R2 GABAB和恢复平衡的表面表达HCN1 / HCN2 coregulated神经元兴奋性与GABA受体大鼠海马CA1区(4]。在另一个研究中,巴氯芬改善认知障碍2 vo的老鼠通过提高BDNF信号和反向Kir3通道表面表情海马CA1 [60]。已经证明,激活GABA (B)受体触发脑源性神经营养因子的分泌,促进成熟的GABA ergic新生小鼠海马中突触(61年]。此外,在海马脑源性神经营养因子信号起着重要的作用(LTP)和突触可塑性(长期电位化62年]。180天posttransient脑缺血,内源性神经祖细胞分化成新的发现gaba ergic神经元,贴上谷氨酸脱羧酶67 (GAD67),通过BDNF-TrkB通路。同时,新的gaba ergic神经元介导的恢复认知障碍(63年]。有趣的是,可乐定的α2-adrenergic受体激动剂,可以改善认知障碍和神经损伤引起的慢性脑低灌注通过upregulation GABABR1和海马CA1 GAD67。这可能是相关的同时通过刺激肾上腺释放GABA受体(64年]。

5。外源性神经干细胞的影响对gaba ergic系统

近年来,细胞移植技术发展更有前途。有趣的是,尽管很难操作,这种技术带来了新的启示。神经干细胞移植可以替代细胞已经丢失或失去功能,由于其固有的能力分化成不同的细胞表型。此外,移植细胞能够分泌营养因素调节的分子组成的组合环境从居民唤起反应细胞(65年,66年]。因为gaba ergic系统遭受损伤在脑缺血,导致其功能障碍,调节gaba ergic系统和恢复其正常功能成为另一种方法来保护神经元,提高认知,如上总结。然而,这些药物的受体,它不能修复受损神经元。为了弥补GABA中间神经元的丢失,细胞移植技术是引人注目的。在一项研究中,苯环己哌啶(PCP),非竞争性NMDA受体拮抗剂,用于引起功能障碍gaba ergic抑制性中间神经元的前额叶皮层(PFC)和认知障碍。田中等人表明,移植胚胎内神经节隆起(兆欧)细胞,可以分化成特定类的gaba ergic中间神经元到前额叶皮层(PFC),可以防止认知和感觉的感应电动机控制赤字,卡式肺囊虫肺炎。具体来说,预防效果没有复制通过皮质投射神经元前体细胞移植到mPFC兆欧的细胞移植或枕叶皮质区。所以,在这一领域的特定细胞类型损伤导致认知障碍,需要指定的细胞类型修复在正确的位置(67年]。最近的文献显示,导致gaba ergic中间神经原障碍和异常的海马神经元活动由载脂蛋白E4 (apo)和淀粉样蛋白-β(一个β)肽可能是另一个病理过程AD-related小鼠模型和人类可能导致学习和记忆赤字(68年]。通等人将胚胎中间神经原祖细胞移植到apoE4兄弟老老鼠的海马门有或没有β积累。移植的结果是抑制性中间神经元发展成为成熟的中间神经元,功能集成到海马电路,并恢复正常的认知功能在两个广泛使用AD-related小鼠模型(69年]。此外,确保移植外源性神经干细胞的疗效和更好的适应新环境,Martinez-Losa等人做了一个遗传modification-Nav1.1-overexpressing移植细胞来源于胚胎内神经节隆起(兆欧),其中许多分化到原位gaba ergic中间神经元。结果表明Nav1.1-overexpressing组增强behavior-dependent伽马振荡活动,减少网络hypersynchrony和改善认知功能在人类淀粉样前体蛋白(没说完)转基因小鼠,模拟的关键方面的广告,相比野生组(70年]。重要的是,除了替换的功能,外源性神经干细胞也显示他们的旁分泌行为,它发布了一个广泛的营养因素,把内源性细胞修复。的bmsc移植能够改善认知障碍通过上调海马GABA ergic系统慢性脑低灌注大鼠模型(通过上调海马GABA, GAD67 GABABR1表达在慢性脑低灌注大鼠模型)(35,71年]。在治疗创伤性脑损伤(TBI)模型,移植的神经干细胞(nsc)可以有效地减轻神经胶质瘢痕的形成,提高海马神经元的存活率,改善大鼠创伤性脑损伤后认知功能障碍。底层的机制可能与抑制释放Glu nsc的影响和维护GABA的含量(72年]。外源性神经干细胞的移植修复gaba ergic系统受损区域和减轻认知功能障碍。由于gaba ergic系统由脑缺血受损,移植的神经干细胞将会是另一个新的可行的治疗方法来改善脑缺血后的认知功能。

6。结论

在这次审查中,我们总结了GABA ergic系统的变化在海马缺血,主要包括工程损失,有些则是永久的GABA中间神经元的损失,时间不同的细胞外GABA神经递质和功能失调的GABA受体。我们还概述了证据表明gaba ergic功能下降后缺血导致认知障碍,但它可以通过调节gaba ergic改善系统在许多动物实验。在本节中,潜在机制涉及保护海马神经元和GABA信号通路异常的规定,如对GABAA受体激活突触和抑制extrasynaptic受体。但只有少数临床研究表明缺血引起的认知障碍的缓解了gaba ergic药物的使用。gaba ergic药物的副作用可能会限制他们的使用在改善认知73年]。此外,外源性细胞移植可以改善认知通过调节gaba ergic系统在许多动物模型。然而,动物研究参与移植的神经干细胞拯救脑缺血引起的认知障碍是不够的。然而,它带给我们新的见解和策略来解决这个巨大的障碍引起的认知障碍脑缺血性损伤。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持由中国自然科学基金会(国家自然科学基金委)(81774404和81774404号)。

引用

1. f . j .种h . i Zonneveld a·霍夫曼et al .,“脑灌注和痴呆的风险,”循环,卷136,不。8,719 - 728年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j . h .公园,j . h, s . w . Lee et al .,“慢性脑低灌注的影响阿尔茨海默病的病理:老鼠的正电子发射断层扫描研究,“科学报告,9卷,不。1,第14102条,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s . g . Brickley和i Mody Extrasynaptic GABAA受体:疾病,中枢神经系统的功能和影响”神经元,卷73,不。1,23-34,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c·j·李,y, m .周et al。”GABAB受体的激活改善认知障碍通过恢复HCN1平衡/ HCN2表面表达在慢性脑低灌注大鼠海马CA1区,“分子神经生物学,50卷,不。2、704 - 720年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j .郑H.-L。李:田et al .,“积累磷酸化τ中间神经元损害成人海马神经发生通过抑制gaba ergic传播,”细胞干细胞,26卷,不。3、462 - 466年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. c·费、m . Banasr和e . Sibille”Somatostatin-positiveγ-氨基丁酸中间神经原赤字抑郁症:皮质微电路和治疗观点,“生物精神病学,卷82,不。8,549 - 559年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . y .徐和a . h . c . Wong“gaba ergic抑制性神经元作为认知障碍在精神分裂症的治疗靶点,”Pharmacologica学报,39卷,不。5,733 - 753年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. t . Teramoto j .秋J.-C。用羽毛装饰的,m·a·莫斯科维茨“EGF放大更换parvalbumin-expressing纹状体中间神经元缺血后,“临床研究杂志,卷111,不。8,1125 - 1132年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. b .刘董,s . Zhang et al .,“mGluR1 5激活保护皮质星形胶质细胞和神经元gaba ergic ischemia-induced障碍,”神经科学研究,卷75,不。2、160 - 166年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h·李·r·e·西格尔,r·d·施瓦兹”快速下降GABAA受体亚基mRNA表达短暂脑缺血后海马在沙鼠,”海马体,3卷,不。4、527 - 537年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·a·爱泼斯坦e . z . Patai j·b·朱利安·h·j·施皮尔,“人类的认知地图:空间导航,”自然神经科学,20卷,不。11日,第1513 - 1504页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k . a . Pelkey r . Chittajallu m·t·克雷格l . Tricoire j . c .西风和c·j·麦克贝恩,“海马gaba ergic抑制性中间神经元,”生理上的评论,卷97,不。4、1619 - 1747年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . DeFelipe p l . Lopez-Cruz r . Benavides-Piccione et al .,“新见解皮质gaba ergic中间神经元的分类和命名,“神经系统科学自然评论,14卷,不。3、202 - 216年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n . g .包厘街,a·l·哈德逊,g . w .价格,“GABAA和GABAB受体部位分布在大鼠中枢神经系统,”神经科学,20卷,不。2、365 - 383年,1987页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j·鲍曼和a . Feigenspan“GABAC受体,”神经科学的趋势,18卷,不。12日,第519 - 515页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p·r·斯科菲尔德,“GABAA受体:分子生物学揭示了一个复杂的画面,“药理科学趋势,10卷,不。12日,第478 - 476页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Chen x周,j .他z谢,s .夏和g . Lu”GABA在缺血再灌注损伤的作用在中枢神经系统和周围器官,”氧化医学和细胞寿命卷,2019篇文章ID 4028394, 19页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j·g .最好、c·j·史塔哥和a·丹尼斯,“其他重要代谢产物:yyo-inositol, GABA,谷氨酰胺和乳酸,”核磁共振光谱学:神经科学研究和新兴临床应用的工具斯塔德c和d·罗斯曼,Eds。,pp. 122–138, Elsevier Inc, 2014.视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d . Belelli n·l·哈里森j . Maguire r·l·麦克唐纳·m·c·沃克和d . w .应付,“GABAA受体Extrasynaptic:形式、药理学和函数,“《神经科学杂志》上卷,29号41岁,12757 - 12763年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. x, a . Keramidas和j·w·林奇的生理和药理性质由抑制性突触后电流α5β1γ2,α5β2γ2,α5β3γ2 GABA受体。”神经药理学卷,125年,第253 - 243页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c .徐w·张,p . Rondard j . p .销和j·刘,“复杂GABAB受体复合物:如何生成多个功能不同的单元从一个受体,”在药理学领域,5卷,p。12日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . p . Voytenko诉Lushnikova, a . v . Savotchenko et al .,“海马gaba ergic中间神经元coexpressing alpha7-nicotinic受体和connexin-36能够改善神经可行性oxygen-glucose剥夺,”大脑研究卷,1616年,第145 - 134页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r·白令a . Draguhn n . h .吴廷琰f·f·约翰森,“缺血改变coexpression海马生长抑素和神经肽Y的中间神经元,”大脑研究实验,卷115,不。3、423 - 429年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . Himeda:按照h . Tounai m .佐h·加藤和t .荒木,“改变的中间神经元短暂脑缺血后海马沙鼠:pitavastatin的影响,“神经精神药理学,30卷,不。11日,第2025 - 2014页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j·r·英格c·a·威尔逊和r·d·Schwartz-Bloom“短暂性脑缺血对gamma-aminobutyric acidA受体α1-subunit-immunoreactive中间神经元的沙鼠海马CA1,”海马体,7卷,不。5,511 - 523年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d . Arabadzisz和t·f·弗洛伊德,”河鼠海马兴奋和抑制性电路的变化完成前脑缺血12 - 14个月后,“神经科学,卷92,不。1,27-45,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. f . x Wang高,j·朱et al .,“Immunofluorescently标签谷氨酸脱羧酶65加上共焦成像识别gaba ergic somata大鼠齿状gyrus-a与标签谷氨酸脱羧酶67年”化学神经解剖学杂志卷,61 - 62年51 - 63,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p . Ramamoorthy h·史,“缺血诱发不同程度的缺氧诱导因子- 1α在中间神经元和锥体神经元蛋白表达,”Acta Neuropathologica通信,卷2,不。1,p。51岁,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 美国餐馆,t . Tkatch a·e·梅茨和m .玛蒂娜”任务之间的通道的不同表达水平中间神经元和鼠海马锥体细胞,”《神经科学杂志》上,25卷,不。40岁,9162 - 9170年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. r·詹z . j . v .纳德勒,r·d·Schwartz-Bloom”发射和钠离子通道功能受损在CA1短暂脑缺血后海马中间神经元,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,27卷,不。8,1444 - 1452年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. ,的o·a·c·彼托夫“GABA和谷氨酸在人类的大脑,”神经学家,8卷,不。6,562 - 573年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. w·陈许,y l .秋和a . Shuaib“神经活动tiagabine焦栓塞性脑缺血模型,”大脑研究,卷874,不。1,第77 - 75页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. x c .唐·m·r·拉奥g . Hu和h . Wang”氨基酸水平的改变从纹状体、海马和全球脑缺血引起的大脑皮层在沙鼠,”Pharmacologica学报,21卷,不。9日,第823 - 819页,2000年。视图:谷歌学术搜索
34. 问:黄,c·李:夏et al .,”神经化学变化单侧大脑半球在局灶性脑缺血再灌注大鼠的亚急性阶段:一个体外1 h核磁共振光谱学研究中,“大脑研究卷,1684年,第74 - 67页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 问:长,y喜,问:罗et al .,“bmsc移植改善认知障碍通过上调海马gaba ergic系统在慢性脑低灌注大鼠模型,”神经科学卷,311年,第473 - 464页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 苏耿赋。康,研究。公园,I.-K。黄et al .,“时空改变GABA分流在沙鼠海马短暂缺血后,“大脑研究,卷944,不。1 - 2日,10 - 18,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m . s .拉撒路,k . Krishnan, z . j .黄”GAD67缺乏小清蛋白在抑制中间神经元产生赤字传输和网络抑制解除在小鼠前额叶皮层,“大脑皮层,25卷,不。5,1290 - 1296年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·d·Schwartz-Bloom和r .长官,”γ氨基丁酸acidA神经传递和脑缺血”,神经化学杂志,卷77,不。2、353 - 371年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c·弗拉姆c . Haupt f . Weinandy g·西格尔,c . Bruehl和o·w·威特”调节GABA运输车信使rna和蛋白质在老鼠大脑photothrombotic梗塞后,“《比较神经学》杂志上,卷478,不。2、176 - 188年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. k . Volgyi p . Gulyassy托多罗夫et al .,“慢性脑低灌注诱导突触蛋白质组大鼠大脑皮层的变化,“分子神经生物学,55卷,不。5,4253 - 4266年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Salminen p . Jouhten t . Sarajarvi a . Haapasalo和m . Hiltunen“缺氧和GABA分流激活在阿尔茨海默病的发病机制,“国际神经化学卷。92年,24里面,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j.y. Seo, c·h·李,j·h·曹et al .,“ebselen对缺血/再灌注损伤的神经保护涉及GABA分流酶”神经科学杂志》上,卷285,不。1 - 2、88 - 94年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 黄l . l . b .赵z . y . Yu et al .,“长期抑制Rho-kinase恢复LTP受损在慢性前脑缺血大鼠对GABAA和GABAB受体,通过调节”神经科学卷,277年,第391 - 383页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h . Cimarosti s Kantamneni和j·m·亨利“局部贫血不同调节GABA (B)受体亚基在海马切片organotypic文化中,“神经药理学卷,56号8,1088 - 1096年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . Mele l·里贝罗A . r . Inacio t . Wieloch和c·b·杜阿尔特“GABA (A)受体脱磷酸作用其次是内化耦合在体外缺血神经元死亡,”疾病的神经生物学卷,65年,第232 - 220页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c·j·l . Liu, y陆et al .,”巴氯芬介导神经保护海马CA1锥体细胞通过自噬的调节慢性脑低灌注下,“科学报告,5卷,不。1,第14474条,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. x h . g . Li Cheng Zhang et al .,“海马神经元损失与SAMP8小鼠认知缺陷,”神经系统科学,34卷,不。6,963 - 969年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m·j·西p·d·科尔曼·d·g .洪水和j·c . Troncoso”模式的差异海马神经元损失在正常老化和阿尔茨海默氏症,”《柳叶刀》,卷344,不。8925年,第772 - 769页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. j .徐c .李x h .阴和g . y .张“添加剂神经保护的GABA和B GABA受体受体激动剂在脑缺血性损伤通过PI-3K / Akt通路抑制ASK1-JNK级联,”神经药理学,54卷,不。7,1029 - 1040年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. c . Jackson-Friedman p·d·赖登Nunez, a·金和r . Zweifler”高剂量巴氯芬是神经保护,但也会引起脑内出血:量子生物测定研究使用阻塞管腔内的缝合方法,”实验神经学,卷147,不。2、346 - 352年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . Sarnowska m . Beresewicz b Zablocka, k . Domanska-Janik”excitotoxic安定神经保护和氧化应激包括线粒体机制附加GABAAR和体温过低的影响,“国际神经化学,55卷,不。1 - 3、164 - 173年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. p . e . Bickler d s华纳,g . Stratmann和j·a·斯凯勒”Gamma-aminobutyric acid-A受体导致异氟烷在organotypic海马神经保护文化,”麻醉与镇痛,卷97,不。2、564 - 571年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . ElAli p Theriault、p·普雷方丹和李维斯特,“轻度慢性脑灌注不足导致神经功能紊乱,引发周边β-淀粉样蛋白大脑条目和聚合,”Acta Neuropathologica通信,1卷,不。1,p。75年,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 答:摩纳哥,a·j·马塔莫罗斯GSK3条件和w·j·高。β删除在parvalbumin-expressing中间神经元强化兴奋性突触功能和学习在成年老鼠,”Neuro-Psychopharmacology &生物精神病学的进展第109901条,卷。100年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. f . Galeffi美国森纳尔州和r·d·Schwartz-Bloom“安定促进ATP恢复和防止细胞色素c的释放在体外缺血后海马切片,“神经化学杂志,卷75,不。3、1242 - 1249年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. f·张,李,王r . et al .,“激活GABA受体变弱通过抑制神经细胞凋亡NR2A酪氨酸磷酸化的Src脑缺血和再灌注后,“神经科学,卷150,不。4、938 - 949年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. t . Ogura t .岩漠t松井et al .,“神经保护jm - 1232(-)对oxygen-glucose deprivation-induced损伤大鼠海马切片文化”大脑研究卷。1594年,52-60,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. Gacsalyi, k . Moricz g . gigl k . Megyeri p . Machado f·a·安东尼,“持续治疗效果的小说α5-GABAA受体拮抗剂在啮齿动物血管性认知障碍的临床前模型,”欧洲药理学杂志卷,834年,第125 - 118页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. a·n·克拉克森黄b s, s . e . Macisaac i Mody、和s·t·卡迈克尔,“减少过度GABA-mediated紧张性抑制促进卒中后功能恢复,”自然,卷468,不。7321年,第309 - 305页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. y, c·j·李,c . Chen等人“激活GABAB2子单元减轻慢性脑hypoperfusion-induced焦虑行为:脑源性神经营养因子的作用信号和Kir3频道,“神经药理学部分,卷。110年,第321 - 308页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. h .佛罗伦萨,n . Kuczewski d Diabira et al .,“GABA (B)受体激活触发器BDNF释放和促进GABA ergic突触的成熟,“《神经科学杂志》上卷,29号37岁,11650 - 11661年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 陆b、g . Nagappan和y,“BDNF和突触可塑性、认知功能和功能障碍,”实验药理学的手册卷,220年,第250 - 223页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. j·c·李,j . h .公园,j·h·安et al .,“新gaba ergic神经发生在沙鼠的海马CA1区模型的瞬态脑缺血性损伤后长期生存,”大脑病理学,26卷,不。5,581 - 592年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. y, c·李,周m . et al .,“可乐定改善慢性脑灌注不足引起的认知障碍通过上调GABABR1和GAD67在大鼠海马CA1,”药理学、生物化学和行为卷,132年,第102 - 96页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p . r . Baraniak和t·c·麦克德维特“干细胞旁分泌的行动和组织再生,”再生医学,5卷,不。1,第143 - 121页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. c·m·威利斯a . m .他l . Peruzzotti-Jametti和s . Pluchino”检查参与组成分泌腺神经干细胞及其在大脑修复作用,”大脑研究第146615条,卷。1729年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. d·h .田中k . Toriumi k . Kubo说t .锅岛窑瓷器和k,只是“gaba ergic前体移植到前额叶皮层防止phencyclidine-induced认知赤字,”《神经科学杂志》上没有,卷。31日。40岁,14116 - 14125年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l . Verret e·o·曼,g . b . et al .,“抑制赤字链接改变中间神经元网络活动和认知功能障碍在老年痴呆模型中,“细胞,卷149,不。3、708 - 721年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. l . m .通b . Djukic c·阿诺德et al .,“抑制性中间神经元前体细胞移植恢复正常学习和记忆ApoE4没有或敲入小鼠β积累。”《神经科学杂志》上,34卷,不。29日,第9515 - 9506页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Martinez-Losa t·e·特蕾西马k . et al .,“Nav1.1-overexpressing中间神经原移植恢复脑节奏和认知在阿尔茨海默病小鼠模型,”神经元,卷98,不。1,页75 - 89。e5, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. e . Sammali c .艾莉雅g . Vegliante et al .,“静脉输液的人类骨髓间充质基质细胞促进功能恢复和神经可塑性在小鼠缺血性中风后,“科学报告,7卷,不。1,p。6962年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. >。王罗l .锅l . et al .,”的nsc移植促进认知功能的恢复通过调节神经递质在大鼠创伤性脑损伤,”神经化学研究,44卷,不。12日,第2775 - 2765页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. a·j。Schwitzguebel, c . Benaim s Carda a . m . Torea Filgueira, r . Frischknecht和p . a .列宾”gaba ergic吸毒和全球、认知和卒中后运动功能的结果,“物理和康复医学的史册卷,59号5 - 6,320 - 325年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020胡安·李等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。