听力表型患者的听力损失的纯合子GJB2c。235delc Mutation

文摘

遗传性听力损失的特征是显著的表型异质性。相同的致病突变患者可能出现各种听力损失表型。在中国人口,c。235delC mutation is the most common pathogenic mutation ofGJB2并与遗传密切相关的隐性的听力损失。在这里,我们调查了听力表型的患者听力损失相关的纯合子的c。235年delc突变,特别关注不对称双耳失聪。共有244名患者GJB2c。235delC homozygous mutation encountered from 2007 to 2015 were enrolled. The severity of hearing loss was scaled with the American Speech-Language-Hearing Association (ASHA). Auditory phenotypes were analyzed, and three types of interaural asymmetry were defined based on audiograms: Type A (asymmetry of hearing loss severity), Type B (asymmetry of audiogram shape), and Type C (Type A plus Type B). Of the 488 ears (244 cases) examined, 71.93% (351) presented with profound hearing loss, 14.34% (70) with severe hearing loss, and 9.43% (46) with moderate to severe hearing loss. The most common audiogram shapes were descending (31.15%) and flat (24.18%). A total of 156 (63.93%) of the 244 patients exhibited asymmetric interaural hearing loss in terms of severity and/or audiogram shape. Type A was evident in 14 of these cases, Type B in 106, and Type C in 36. In addition, 211 of 312 ears (67.63%) in the interaural hearing asymmetry group showed profound hearing loss, and 59 (18.91%) exhibited severe hearing loss, with the most common audiogram shapes being flat (27.88%) and descending (22.12%). By contrast, in the interaural hearing symmetry group, profound hearing loss was observed in 140 ears (79.55%), and the most common audiograms were descending (46.59%) and residual (21.59%). Hearing loss associated with theGJB2c。235delC homozygous mutation shows diverse phenotypes, and a considerable proportion of patients show bilateral hearing loss asymmetry.

1。介绍

听力损失(HL)是最常见的人类感觉神经的损伤(1]。世界卫生组织估计在2020年,超过5%的世界人口(约4.66亿人)患有霍奇金淋巴瘤(2]。感音神经性霍奇金淋巴瘤(SNHL)是最常见的霍奇金淋巴瘤,通常是由功能的丧失引起的感觉毛细胞(高碳钢)和支持细胞(SCs)耳蜗内3,4]。高碳钢和SCs发展共同的祖细胞prosensory领域内的发展中耳蜗(5]。高碳钢转移机械振动声电信号,然后通过螺旋神经节神经元传给听觉皮层(胡志明市)。SCs是重要的细胞支持高碳钢和有可能再生高碳钢一旦损坏(6- - - - - -8]。高碳钢和SCs非常敏感,容易受到压力和伤害,分类主要是遗传因素,环境因素,耳毒性的药物,老化,炎症和其他未知病因(9- - - - - -11]。其中,遗传因素是负责大约50 - 60%的病例的霍奇金淋巴瘤(12]。而70%的遗传霍奇金淋巴瘤病例nonsyndromic霍奇金淋巴瘤(NSHL), 30%是综合征。大约80%的NSHL病例是通过一个常染色体隐性遗传模式,而其他情况下是在一个常染色体显性遗传,x连锁或线粒体模式(13,14]。到目前为止,超过100个基因已被证明导致NSHL [15]。尽管如此,最常见的原因NSHL突变GJB2(16,17]。

的GJB2基因编码一个26 kDa缝隙连接蛋白被称为联接蛋白26 (Cx26) [18]。Cx26由一个氨基端螺旋,四个跨膜螺旋(TM1-4),两个细胞外循环(E1和E2),胞质循环(CL)、糖(19]。在内耳Cx26表示,包含SCs,条痕vascularis,螺旋韧带,螺旋异色边缘(20.]。Cx26与蛋白质形成跨膜hexameric缝隙连接通道称为接合质。这些通道被认为扮演一个角色在钾离子的回收从高碳钢内淋巴(21,22]。GJB2参与一系列的生理听觉过程包括耳蜗开发、endocochlear潜在的一代,活跃的耳蜗放大,和第二信使转导23,24]。

的GJB2突变是最常见的致病因素之一有关遗传HL和GJB2通常是第一个耳聋基因在临床诊断评估由于观测GJB2是人类最常见耳聋基因在几乎所有人口研究到目前为止。目前,超过300的突变GJB2已报告(人类基因突变数据库)25]。值得注意的是,一些等位基因被发现在某些人群:特别丰富。35 delg在欧洲,美国,北非和中东地区;c。71G>A in India and Pakistan; c.167delT in Ashkenazi Jews; and c.109G>A in East and Southeast Asia [16,26- - - - - -28]。的贡献GJB2突变基因霍奇金淋巴瘤不同的种族,但这种突变的主要原因是先天性severe-to-profound常染色体隐性NSHL全球(高达50%)29日,30.]。此外,轻度和中度霍奇金淋巴瘤与相关联GJB2常见的突变,如c。35 delg和c。109G>A, showing diverse hearing phenotypes [31日,32]。在中国人群中,最常见的GJB2突变是c。235delC (68.9%) [33]。基地删除创建一个移码突变,提前终止的翻译产生了一个非功能蛋白质(34]。尽管severe-to-profound霍奇金淋巴瘤患者最常见的临床表现GJB2c。235delC, various hearing phenotypes have been reported, and the HL caused by the mutation exhibits clinical heterogeneity [35,36]。

理解genotype-phenotype关系为分子诊断提供新的见解,遗传咨询,和基因治疗。许多方法,如人工耳蜗手术,基因治疗,细胞疗法,用于治疗GJB2有关的霍奇金淋巴瘤(37- - - - - -39]。自2009年以来,胚胎植入前的基因诊断(PGD),一个有效的方法来防止遗传HL的复发,已成功应用于保护婴儿免受GJB2有关的霍奇金淋巴瘤(40,41]。我们相信更多的治疗方案将在未来对这些病人。在这里,我们分析了听觉的244名患者的数据GJB2c。235delC homozygous mutation-induced HL and explored the phenotypic diversity of HL in patients withGJB2c。235delC with a focus on the symmetry (or lack thereof) of binaural hearing.

2。材料和方法

2.1。临床数据

病人来说,完整的听力学数据和访问的分子诊断中心从2007年到2015年中国人民解放军总医院被包括在内。入选标准和完整的听力(1)双耳SNHL历史,体检数据和详细ENT检查,和听力学测试结果;(2)DNA序列的患者被证实GJB2c。235delC homozygous mutation; and (3) no syndromic HL or ear-related diseases (e.g., acute or chronic otitis media, advanced Meniere’s disease, acoustic neuroma, meningoencephalitis, or trauma). A total of 244 subjects (130 males and 114 females) were included.

2.2。研究方法

2.2.1。基因组DNA提取

从手臂静脉外周血样本收集,白细胞基因组DNA的提取(42]。

2.2.2。检测突变的编码区GJB2

我们进行引物设计,PCR扩增,和直接测序戴descrbied的使用方法等。43]。我们比较野生型序列的结果(GJB2使用GeneTool Lite版本:NM_004004)。1.0。

2.2.3。Audiologic评价

听力学测试听力中心进行的中国人民解放军总医院。测试包括纯音听力测定(或行为听力测定) 岁,多频听觉稳态诱发反应ASSR测试 岁了。

(1)HL严重性。我们推导出平均空气传导(AC)纯音听力阈值或ASSR响应阈值为0.5,1,2,4 kHz的耳朵。如果数据无法获得在任何使用最大输出频率,输出被听到或响应阈值。使用美国演讲语言听力协会(ASHA) (44),我们按比例缩小的听力正常(阈值:≤25 dB),轻度霍奇金淋巴瘤(阈值:25.1 -40分贝),中度霍奇金淋巴瘤(阈值:40.1 -55分贝),中度严重霍奇金淋巴瘤(阈值:55.1 -70分贝),严重的霍奇金淋巴瘤(阈值:70.1 -90分贝),而深刻的霍奇金淋巴瘤(阈值:> 90分贝,包括总耳聋)。根据世卫组织标准(45),禁用HL称为HL大于40 dB在成年人和更好的听到耳朵HL大于30 dB的更好的儿童听力耳( 岁)。霍奇金淋巴瘤进展被定义为海拔平均听力> 15分贝或响应阈值的一个或两个耳朵听力图之间。只有多听力图患者经过4个月的差距,至少听力图包含在分析进步霍奇金淋巴瘤(46]。

(2)听力图形状。我们公认的七个形状的听力图:纯音阈值下降(≥15分贝霍奇金淋巴瘤差异(更好的)平均阈值在250和500赫兹和4000和8000赫兹),平(≤15分贝HL差别阈值从125年到8000 Hz),山谷就像(≥10 dB HL区别最贫穷midfrequency(1000 - 2000赫兹)阈值和那些在高和低频率),提升(≥15分贝HL区别平均阈值在250和500赫兹(更好的)平均阈值4000和8000赫兹),剩余(残余听力只有一个或两个频率),总耳聋(没有听力在任何频率输出最大时),和非保密(以上)。我们定义下,平坦,山谷,提升,残余,和总耳聋形状为“普通”听力图。

我们公认的七个形状的ASSR听力图:降序(≥15分贝霍奇金淋巴瘤(更好的)之间的区别意味着阈值在500和1000赫兹和2000和4000赫兹),平(≤15分贝HL差别阈值从500年到4000 Hz),山谷就像(≥10 dB HL区别最贫穷midfrequency(1000 - 2000赫兹)阈值和那些在高和低频率),提升(≥15分贝HL区别均值阈值在500和1000赫兹(更好的)意味着阈值2000和4000赫兹),剩余(残余听力只有一个或两个频率),总耳聋(没有听力在任何频率输出最大时),和非保密(以上)。同样,我们首先定义了6个形状的听力图听力图“常规”。

(3)不对称听力表型。(1)不对称HL的严重性(A型不对称):双耳听力图形状类似,但听力阈值不同,用一个 至少四个频率,一个 在两个频率,或一个 在一个频率(图1(一))。

(2)不对称的听力图形状(B型不对称):HL两侧相似(平均听力阈值 )但听力图形状不同,至少有一只耳朵展出正则听力图(例如,递减类型在一只耳朵,但其他单位类型;图1 (b))。

(3)不对称HL的严重程度和听力图形状不对称(C型):平均听力阈值差异> 15分贝。此外,如果听力图形状是不同的,至少有一只耳朵经常听力图展出。如果两个听力图是不规则的,双耳听觉阈值差异被认为是不对称的。另外,如果听力阈值差异在两个频率≥15分贝从0.125 8 kHz,或≥10 dB在三个频段,有可能C型不对称(图1 (c))。

3所示。结果

3.1。病人的人口统计

患者年龄从3个月到45年:138例0 - 4年,60人5 - 71年,46岁成熟女性是18 - 45年。明确患者的发病年龄在166年被发现,范围从出生到24年(平均1.9年)。注意六个病人的兄弟姐妹从三个家庭(每个家庭两个);其余患者散在病例。

3.2。HL严重性

HL严重性(双耳)为所有244例表所示1。深刻的霍奇金淋巴瘤最常见(71.93%,351/488),紧随其后的是严重的霍奇金淋巴瘤(14.34%,70/488)和适度严重霍奇金淋巴瘤(9.43%,46/488)。更少的患者表现出温和的霍奇金淋巴瘤(4.10%,20/488)或轻微的霍奇金淋巴瘤(0.2%,1/488)。所有的病人禁用霍奇金淋巴瘤。只有五个病人符合纳入进步霍奇金淋巴瘤的标准分析,但没有一个人进步的霍奇金淋巴瘤。

3.3。听力图

在244例(488耳),下降(30.94%,151/488)和平板(24.39%,119/488)是最常见的听力图形状,其次是残余(15.57%,76/488),总耳聋(5.53%,27/488),谷像(5.33%,26/488),提升(2.05%,10/488)。非机密的形状构成了16.19%(79/488)的波形图。表2显示,40.16%(98/244)的病例表现出相同的(普通)耳朵听力图形状。

3.4。双耳听力不对称

总共有88的对称的霍奇金淋巴瘤244例严重程度和波形图的形状。相比之下,156(63.93%)例不对称的听力图形状和/或霍奇金淋巴瘤严重性(14 A型,106 B型和C型36)。在后者,211耳(67.63%)表现出深刻的HL和59(洗耳恭听的18.91%)表现出严重的霍奇金淋巴瘤。在对称霍奇金淋巴瘤患者,140耳(79.55%)表现出深刻的霍奇金淋巴瘤(表3)。

156年的不对称双耳霍奇金淋巴瘤患者,87耳(27.88%)表现出平坦,69(22.12%)下降,37(11.86%)剩余听力图。与对称双耳霍奇金淋巴瘤的88例病例中,82耳(46.59%)表现出递减,38(21.59%)残留,32例(18.18%)平听力图(表4)。

3.5。HL严重程度和听力图在不同的年龄群体

我们分类年龄分为四组:第1组(≤6岁),组2(6.1 -12岁),组3(12.1 -18岁),4组(≥18岁)。有156,29日,17日,42个病人组1、2、3和4分别。

HL严重性不同年龄组(耳朵)如表所示5。在所有组中,深刻的霍奇金淋巴瘤是最常见的类型的霍奇金淋巴瘤。在组1和4,严重的HL是第二个最常见的类型的霍奇金淋巴瘤,其次是中度严重和温和的霍奇金淋巴瘤。相比之下,在2组、中度严重和温和的HL是第二个最常见的类型的霍奇金淋巴瘤,紧随其后的是严重的霍奇金淋巴瘤。同样,在3组,中度严重HL是第二个最常见的类型的霍奇金淋巴瘤,和一个更小的比例的患者显示中度和重度霍奇金淋巴瘤。然而,只有一个病人在1组表现出轻微的霍奇金淋巴瘤。

听力图(双耳)在不同年龄组如表所示6。在组1中,最常见的听力图塑造持平(28.53%)。一组2 - 4,下行是最常见的听力图塑造(50% - -61.76%)。在所有组中,总耳聋相对少见。

不同年龄段的两耳听力不对称表所示7。而B型不对称(50.64%)是最常见的类型在组1中,对称性是最常见的一组2 - 4 (~ 41 - 53%)。在组1 - 3,A型不对称是最常见的,而在组4 C型不对称是最常见的。

3.6。HL三组的兄弟姐妹

由两个姐妹(图1集2(一个))。他们听力正常的父母c.235delC杂合的运营商。姐姐(II-1)患有中度和重度HL在左和右耳朵。妹妹(II-2)患有双耳温和霍奇金淋巴瘤。姐姐是降序和非机密的听力图(每一只耳朵)。妹妹持平的听力图在两个耳朵。姐姐C型非对称HL展出,妹妹表现出对称霍奇金淋巴瘤。由两个兄弟(图2集2 (b))。他们听力正常的父母c.235delC杂合的运营商。两兄弟(II-1和II-2)面对双耳深刻的霍奇金淋巴瘤。哥哥是降序的听力图在两个耳朵。弟弟的听力图降序和持平(每一只耳朵)。哥哥表现出对称的HL和弟弟B型非对称HL展出。设置3是由一个姐姐和一个弟弟(图2 (c))。他们的父母和姐姐都是杂合的航空公司的c。235年delc和没有听力问题。兄弟姐妹(II-1和II-3)表现出类似的双耳中度到重度的HL降序和平坦的听力图(之一)。都表现出B型不对称霍奇金淋巴瘤(图3和表8)。

4所示。讨论

霍奇金淋巴瘤已成为一个全球性的公共健康问题。除了沟通障碍,霍奇金淋巴瘤与语言延迟有关,社会适应问题,甚至痴呆(47]。遗传SNHL基因异构,致病性突变已确定在大约50 - 60%的情况下(48]。GJB2突变是遗传NSHL的主要原因,大多数突变是位于编码区(49]。多达50%的病例常染色体隐性NSHL归因于GJB2突变在许多全球人口(29日,30.]。因此,基因检测GJB2突变是主要筛选过程的分子诊断霍奇金淋巴瘤。正如我们前面所提到的,GJB2突变谱不同种族和地理位置。在中国人口,c。235delC homozygous mutation is the most common mutation inGJB2(33]。这个基因编码联接蛋白26 (Cx26)的蛋白质。相邻细胞的缝隙连接蛋白允许交换信息和材料;电解质、第二信使和代谢物通过这些渠道,潜在的细胞间通讯和耳蜗液体的内稳态,内淋巴和外淋巴50,51]。突变GJB2影响蛋白质编码区可引起移码翻译和缝隙连接蛋白结构,导致缺陷蛋白(52]。的GJB2c。235delC mutation causes early termination of translation and produces a nonfunctional Cx26 protein. The null Cx26 can induce apoptosis and oxidative damage in the cochlear duct, reduce the release of glutathione from connexin hemichannels, and decrease nutrient delivery to the sensory epithelium via cochlear gap junctions, thereby leading to HL. Cx26-deficient mouse models showed congenital HL and cochlear developmental disorders [53- - - - - -55]。GJB2有关的霍奇金淋巴瘤通常是双耳(42,56),在所有244名患者在这项研究中。深刻的霍奇金淋巴瘤是最常见(71.93%,351/488)HL在我们的病人,紧随其后的是严重(14.34%,70/488),中度严重(9.43%,46/488),和温和的霍奇金淋巴瘤(4.10%,20/488)。温和的HL是只有0.2%(1/488)的病例。赵et al。35]回顾性分析了听力表型的一大群中国HL患者所致GJB2c。235delC biallelic mutations and found that most patients exhibited severe or profound HL, with only a few showing moderate HL. We also found that profound HL was most common; however, a considerable proportion of our cases exhibited moderate (4.10%) or moderately severe (9.43%) HL. HL phenotypes thus differ. All patients in our study showed disabling HL, indicating thatGJB2有关的霍奇金淋巴瘤通常对生活质量有负面影响,听的能力在嘈杂的环境中,与他人沟通,和理解能力,无论听力的两只耳朵是对称的。分析的进步霍奇金淋巴瘤,所有5个病人符合显示稳定的霍奇金淋巴瘤的标准。我们的结果是一致的与Chorath et al。46总结出发展的)GJB2有关的HL是罕见的。不幸的是,包括病人的数量是有限的,和未来的研究需要更多的后续数据。一些研究人员使用以下定义分类听力图(57,58]:降序(> 15分贝霍奇金淋巴瘤差异(更好的)平均阈值在500和1000赫兹和4000和8000赫兹),平(< 15分贝HL区别所有阈值从250年到8000 Hz), midfrequency u型(> 15分贝HL区别最贫穷midfrequency(1000 - 2000赫兹)阈值和较高和较低的频率),和提升(> 15分贝HL区别平均阈值在500和1000赫兹(更好的)阈值在4000和8000赫兹)。然而,在我们的诊所,我们发现,结果产生了使用这些定义有时不同意听力图的特点。因此,我们修改了定义。首先,我们改变的差异从> dB霍奇金淋巴瘤15分贝≥15分贝的下行和上行类型,从< 15分贝≤15分贝的平面类型,并从> 15分贝≥10 dB valley-like类型。其次,我们使用250和500赫兹(不是500和1000赫兹)的低频下行和上行类型、2000米和4000赫兹(不是4000和8000赫兹)的高频率在评估ASSR数据。此外,当定义ASSR的平面型,我们使用从500年到4000赫兹的频率。第三,我们认为剩余和总耳聋类型是“常规”类型。我们发现下降(30.94%)和平(24.39%)是最常见的类型,其次是残余(15.57%),总耳聋(5.53%)、valley-like(5.33%),和提升(2.05%)类型。我们的研究结果类似于王et al。57]在大多数听力图降序,平坦或残留。

基因的表型HL仍然知之甚少。我们分析了244例纯合的听力图GJB2c。235delC-associated HL. No consensus definition of “asymmetry” in the context of binaural HL has emerged. Early studies [59- - - - - -61年)提出,纯音的耳间差异(s) 在两个频率或≥15分贝频率构成不对称霍奇金淋巴瘤。在2007年的听力图分类系统(AMCLASS) [62年,63年],听力图被认为是不对称如果至少有三个不同频率≥10 dB,两个≥15分贝,或者一个≥20 dB / 0.25 8 kHz。2009年,马佐里et al。64年不对称的HL定义为 至少两个频率。这些标准只关注HL的严重性,不听力图形状;这张照片是不完整的。为了更好的描述不对称,我们把它分为三种类型,参照听力图形状和HL严重性。大部分情况下,双耳HL展出两耳不对称的听力图形状和/或霍奇金淋巴瘤严重性。共有156名(63.93%)患者表现出不对称HL: 14的HL严重性(A型),106年的听力图形状(B型)和36 A型和B功能(C型)。我们的数字差别很大的王et al。36),发现非对称HL的速度37.37%的患儿biallelic protein-truncating突变。这种差异可能是由于不同的定义双耳不对称霍奇金淋巴瘤。然而,很明显,GJB2c。235delC mutation is associated with significant variation in the binaural HL phenotype, evidencing a high level of genetic heterogeneity.

在我们156个病人表现出双耳HL不对称,211耳(67.63%)受到深刻的HL和59例(18.91%)遭受了严重的霍奇金淋巴瘤。相比之下,在140年88例证明对称双耳霍奇金淋巴瘤,耳(79.55%)显示深刻的霍奇金淋巴瘤。因此,HL在这样的病人可能是深刻的或严重的无论对称或不对称。值得注意的是,在对称的双耳霍奇金淋巴瘤患者,日常与他人沟通将是一个挑战,因为大多数遭受两国深厚的霍奇金淋巴瘤。不对称霍奇金淋巴瘤患者当中,听力图(为了)持平(27.88%),下降(22.12%),和残余(11.86%)。相比之下,在对称霍奇金淋巴瘤患者,听力图(为了)下降(46.59%),剩余(21.59%),和平板(18.18%)。这些细微的差别可能归因于HL严重程度的变化。在所有不同年龄的群体,深刻的霍奇金淋巴瘤是最常见的。HL严重倾向于更严重的组1(≤6岁)和组4(≥18岁)。在 ,最常见的听力图形状降序和持平,而在成人患者中,最常见的听力图形状降序和残余。的差异也可能归因于HL严重程度的变化。在 ,B型不对称是最常见的。然而,在 ,对称是最常见的。在三兄弟对HL严重性相似,但听力图形状不同。不对称可能由一个或多个遗传,表观遗传学,和/或环境。然而,的机理GJB2有关的HL仍不清楚。更多的临床资料,结合full-exome和全基因组测序,是必要的。

5。结论

相当比例的患者纯合的GJB2c。235delC mutation exhibit significant variation in their binaural HL phenotypes, reflecting a high degree of bilateral HL asymmetry.

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

本研究经伦理委员会批准的中国人民解放军总医院(参考号码s2016 - 120 - 02)。

信息披露

投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

张郭和黄Sha-Sha同样这项工作。

确认

我们衷心感谢所有家庭成员的参与和合作研究。这项研究是由国家支持的重点研发项目(2016 yfc1000700 2016 yfc1000704),中国国家自然科学基金(81730029,81730029),和北京自然科学基金(7191011)聚氨酯戴;从北京自然科学基金资助(7192234)和中国国家自然科学基金(81570929)雪高;中国国家自然科学基金的资助Sha-Sha黄(81870731);和国家重点研发项目的资助(2016 yfc1000706),中国国家自然科学基金(81873704)、中国人民解放军总医院和培育基金的国家杰出青年科学基金学者(2017 - jqpy - 001) Yong-Yi元。

引用

1. s . Ahmadmehrabi j .黑雁d·j·爱泼斯坦m . j .,这些患者都患有和d·j·雷德”遗传学postlingual感音神经性听力损失,”的喉镜,2020年,页1 - 9。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. “耳聋和听力损失,”2020年3月,https://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss。视图:谷歌学术搜索
3. j . y . Liu气,陈x et al .,“血影蛋白在听力发展和耳聋的重要作用,“科学的进步,5卷,不。4、2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c . j .气y . Liu楚et al .,“细胞骨架结构揭示了超分辨率荧光成像技术在内耳毛细胞,”细胞的发现,5卷,不。1,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r .海滩,j . m . Abitbol b·l·奥尔曼j·l·Esseltine邵,d . w . Laird,“GJB2突变与听力损失展览微分贩运和功能性缺陷作为cochlear-relevant细胞透露,“细胞和发育生物学的前沿,8卷,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 张,y, y董et al .,“击倒Foxg1支持细胞增加了trans-differentiation支持细胞新生小鼠耳蜗毛细胞,”细胞和分子ence生活,卷77,不。7,1401 - 1419年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l . y . c . Cheng Wang郭et al .,“与年龄相关的转录组变化Sox2 +支持细胞在小鼠耳蜗,”干细胞研究与治疗,10卷,不。1,p。365年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 美国张、刘董y et al .,“Frizzled-9 +支持细胞祖细胞的生成在产后小鼠耳蜗毛细胞,”前沿分子Neuroence,12卷,p。184年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. z l .郭,他y蜀et al .,“自噬对neomycin-induced保护听觉毛细胞损伤。”自噬,13卷,不。11日,第1904 - 1884页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. w·刘,x, z粉丝,g .太阳,韩y和d·张,“Wnt信号激活TIGAR和防止cisplatin-induced小鼠耳蜗螺旋神经节神经元损伤,”抗氧化剂和氧化还原信号,30卷,不。11日,第1410 - 1389页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. Z.-h。他,S.-y。邹,李m . et al .,“核转录因子Foxg1影响的敏感性模拟老化头发细胞炎症通过调节自噬途径,”生物氧化还原第101364条,卷。28日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k . w . Chang“遗传学的听力损失,Nonsyndromic”北美Otolaryngologic诊所,48卷,不。6,1063 - 1072年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. h . k . Kurtulgan e·e·Altuntaşm . e . Yıldırım O。奥兹德米尔,b . Bağcıİ。Sezgin,“分析GJB2、GJB3 GJB6基因突变遗传non-syndromic听力损失患者生活在中部瑟瓦斯省,“《国际先进耳科学杂志》上,15卷,不。3、373 - 378年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m . Koohiyan艾哈迈迪,f . Koohian希达,b . Amiri和m . Hashemzadeh-Chaleshtorica”谱和频率的更新GJB2突变导致伊朗南部的听力损失:一个文献综述,”国际小儿耳鼻喉科学杂志》上卷,119年,第140 - 136页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 徐x, y, j . et al .,“分子流行病学的中国汉族聋患者bi-allelic和mono-allelic GJB2突变,”Orphanet罕见疾病杂志》上,15卷,不。1,p。29日,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Koohiyan f . Azadegan-Dehkordi、f . Koohian和m . Hashemzadeh-Chaleshtori“遗传学的听力损失在伊朗北部人口:谱和频率的更新GJB2突变,”听力学和耳科学杂志》上,23卷,不。4、175 - 180年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j .品川h . Moteki S.-y。西y野口勇和我。GJB2突变Usami”,单体型分析:奠基者效应或突变热点吗?”基因,11卷,不。3,p。250年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . Kabra p·k·辛格,沙玛,m . Ghosh s s Shastri n Gupta,“光谱GJB2基因变异与non-syndromic印度儿童听力损失,”印度医学研究杂志》上,卷147,不。6,615 - 618年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Maeda,中川,m .日本须贺et al .,”结构的联接蛋白26缝隙连接通道分辨率3.5,“自然,卷458,不。7238年,第602 - 597页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 徐黄h .夏x h . et al .,“GJB2 c。235delC variant associated with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss and auditory neuropathy spectrum disorder,”遗传学和分子生物学,42卷,不。1,48-51,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. h .江y妞妞,l, x, x,和g .唐,“一种新型复合杂合的GJB2基因的突变与non-syndromic听力损失在一个中国家庭,”生物科学的趋势,12卷,不。5,470 - 475年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. f . Mammano”内耳联接蛋白通道:角色在耳蜗功能的开发和维护,”冷泉港医学视角,9卷,不。7日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. l . l .美陈、宗庆后et al .,”一个耳聋的二基因的机制Cx26 (GJB2)和Cx30 (GJB6)突变:减少endocochlear潜在的差距交界功能障碍的耳蜗侧壁,”疾病的神经生物学卷,108年,第203 - 195页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 李x, x, g . et al .,“听力后果GJB2敲入小鼠:影响人类的p。V37I突变。”老化,11卷,不。18日,第7441 - 7416页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. http://www.hgmd.cf.ac.uk/。
26. h . Kaheel a . Breßm·a·哈桑et al。”c的频率。35delG mutation in GJB2 gene (connexin 26) in Syrian patients with nonsyndromic hearing impairment,”遗传学研究国际,卷2017,3页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. h·谢赫a . m . Waryah a . k . Narsani et al .,“non-familial聋患者的基因检测CIB2 GJB2突变:表型和遗传咨询,“生化遗传学,55卷,不。5 - 6,410 - 420年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·h·Bouzaher c·p·沃顿,a . Jeyakumar”系统回顾致病性GJB2基因变异的拉丁裔人口,”耳科& Neurotology,41卷,p。2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. n . Kecskemeti m . Szonyi a Gaborjan et al .,“GJB2突变分析和临床表现在一个大匈牙利队列”欧洲Oto-Rhino-Laryngology档案,卷275,不。10日,2441 - 2448年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . m .谢菲尔德和r . j . h·史密斯,“耳聋的流行病学,”冷泉港医学视角,9卷,不。9日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. J.-C。莱克勒,M.-S。广汽,c . Le Marechal c . Ferec和r . Marianowski”GJB2突变:690年一群基因型和表型相关听力受损的病人,向一个新的突变?”国际小儿耳鼻喉科学杂志》上卷,102年,第85 - 80页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. y茶,陈d, l .太阳et al .,“纯合子的p。V37I GJB2与多样的听力表型变异,”临床遗传学,卷87,不。4、350 - 355年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. b . p .戴f . Yu汉et al .,“GJB2突变谱2063年中国nonsyndromic听力障碍患者,”转化医学杂志》,7卷,不。1,p。26日,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. p . f . Yu戴,d . y .汉”GJB2基因突变,prelingual世袭non-syndromic聋。”耳鼻咽喉科外国医学科学卷,29号6,359 - 361年,2005页。视图:谷歌学术搜索
35. 之。赵,Y.-B。霁,D.-Y。王et al .,“Phenotype-genotype关联295年中国聋人科目biallelic病因GJB2基因的突变,”基因检测与分子生物标志物,15卷,不。9日,第625 - 619页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. x x Wang l .黄赵et al .,“儿童GJB2基因突变有各种各样的听力学表型,”生物科学的趋势,12卷,不。4、419 - 425年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. b·乔治- c .鼠尾草,a . a . Indzhykulian et al .,“救援的听力基因传递到内耳毛细胞使用外来体——相关AAV”分子治疗,25卷,不。2、379 - 391年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·米塔尔·d·阮,a . p . Patel et al .,“最近的进步在听觉毛细胞的再生和听力恢复,”前沿分子Neuroence,10卷,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 高x, y,诉喇嘛et al .,“治疗常染色体显性听力损失的体内基因组编辑人员,“自然,卷553,不。7687年,第221 - 217页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. g . Altarescu t . Eldar-Geva b·布鲁克斯et al .,“胚胎植入前的基因诊断(PGD) nonsyndromic耳聋极体和卵裂球活检,”辅助生殖和遗传学》杂志上,26卷,不。7,391 - 397年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. y . w . p .熊d . y . Wang高et al .,“生育管理通过PGD的集成和MPS-based无创性产前筛查和诊断对于GJB2-associated听力障碍的一个家庭,”中国科学生命科学,卷。58岁的没有。9日,第838 - 829页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 戴z y, b . c .太阳,黄s . s . et al .,“听力学特征/ GJB2突变基因型的相关性,”中国日报的耳科,卷1,34-36,2014页。视图:谷歌学术搜索
43. p .戴f . Yu D.-y。康et al .,“诊断方法和诊所申请mtDNA A1555G GJB2聋患者SLC26A4基因,”中国耳鼻喉科学头颈外科杂志》上,40卷,不。10日,769 - 773年,2005页。视图:谷歌学术搜索
44. t . Koffler k乌沙科夫和k·b·亚伯,“遗传学的听力损失:综合征”,北美Otolaryngologic诊所,48卷,不。6,1041 - 1061年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss。
46. k·h·李,d·a·拉尔森肖特g . et al .,“Audiologic和颞骨感音神经性听力损失患者的影像学表现和GJB2突变,”喉镜,卷119,不。3、554 - 558年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. k . t . Chorath m·j·威利斯n . Morton-Gonzaba w . j . Humann和a . Moreira”间充质干细胞对感音神经性听力损失:协议的系统回顾临床前研究,“系统评价,8卷,不。1,p。126年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m·m·科恩和r . j .治疗“流行病学、病原学和遗传模式,”遗传性听力损失及其症状,r . j .戈林h . v . Toriello和m·m·科恩,Eds。,页9胜,牛津大学出版社,牛津,1995年。视图:谷歌学术搜索
49. g . Lucotte和f . Dieterlen 35 delg联接蛋白26个基因的突变(GJB2)与先天性耳聋:欧洲载波频率和它的起源在古希腊的证据,”基因检测,9卷,不。1、20 - 25,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 托德,h·c·亨利·d·Basta和a·恩斯特“前庭功能障碍患者的突变联接蛋白26日”Neuroreport,16卷,不。11日,第1181 - 1179页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. s . l . Johnson, f . Ceriani o .休斯顿et al .,“Connexin-mediated信号在非感觉细胞的发展是至关重要的感官在小鼠耳蜗内毛细胞,”《神经科学杂志》上,37卷,不。2、258 - 268年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m·布兰查德b·蒂埃里s马林,f . Denoyelle“先天性感音神经性听力损失的基因方面,”档案de Pediatrie,19卷,不。8,886 - 889年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. y . j·陈,陈、朱、c .梁和H.-B。赵,”引起的耳聋联接蛋白26 (GJB2)缺乏症并不取决于endocochlear潜力减少(EP)但与耳蜗发育障碍有关,”生物化学和生物物理研究通信,卷448,不。1,28-32,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h·b·赵”假说的K +回收缺陷并不是一个主要耳聋Cx26机制(GJB2)不足,“前沿分子Neuroence,10卷,不。126年,2017年。视图:谷歌学术搜索
55. a . r . Fetoni诉圭f . Paciello et al .,“Cx26部分损失由氧化还原的不平衡导致加速老年性耳聋,Nfr2通路的失调,”生物氧化还原,19卷,第317 - 301页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. f . Denoyelle马林,d . Weil et al .,“临床特征的普遍形式的儿童耳聋,DFNB1,由于connexin-26基因缺陷:影响遗传咨询,“《柳叶刀》,卷353,不。9161年,第1303 - 1298页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. x z, a . Pandya安吉丽et al . s .,“GJB2听力学特征(联接蛋白26)耳聋,”耳朵和听力,26卷,不。3、361 - 369年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. k·a·王,t . Makishima c . k . Zalewski et al .,“200年听觉表型和核型分析女性特纳综合症,”耳朵和听力,28卷,不。6,831 - 841年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. n . y . Bu-Saba e·e·Rebeiz s·d·萨尔曼·a·r·桑顿和c西方,“假阳性的意义听觉脑干反应:临床研究中,“美国耳科学杂志》上,15卷,不。2、233 - 236年,1994页。视图:谷歌学术搜索
60. r·a·亨德里克斯、r . m . Dedio和a . p . Sclafani”诊断检测的使用不对称感音神经性听力损失,”头颈外科,卷103,不。4、593 - 598年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. s . l .及其m . s .贝宁格,n . d . Gibbens”不对称感音神经性听力损失在社区的人口,”头颈外科,卷120,不。6,809 - 814年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. r·h·马戈利斯和g·l·莎莉”,对听力损失的标准描述,”国际期刊的听力学,46卷,不。12日,第758 - 746页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. r·h·马戈利斯·g·l·莎莉,“不对称的听力丧失。”耳科& Neurotology卷,29号4、422 - 431年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m·g . v . c .马佐里g . Van营地,诉牛顿,n . Giarbini f . Declau和a . Parving”建议的描述基因和听力学资料有nonsyndromic遗传性听力障碍的家庭,”听觉的医学,1卷,不。2、148 - 150年,2009页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2020张郭et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。