疾病Stage-Associated改变在学习和记忆的电针刺激调制皮层小胶质M1 / M2极化与阿尔茨海默病小鼠

文摘

小胶质细胞是主要的细胞发挥免疫功能在中枢神经系统,而且越来越多的证据表明,小胶质细胞作为关键球员在神经退行性疾病的引发,比如阿尔茨海默病(AD)。小胶质细胞表面展示两个矛盾的表型,以应对不同的微环境线索,M1表型和M2表型,分别是有害和有益的发病机理。抑制M1表型与同时促进M2表型被建议作为一种潜在的治疗方法治疗广告。在这项研究中,我们证明了在被羞辱的和Baihui穴位电针刺激16周可以提高学习和记忆的莫里斯水迷宫测试,减少淀粉样蛋白β蛋白质在顶叶皮层和内嗅皮层在小鼠轻度和中度广告。除此之外,在被羞辱的电针刺激,Baihui穴位不仅抑制M1标记(伊诺/ il - 1β)表达式,还增加了M2标记(CD206 / __arg1)表达在这些地区。我们建议在被羞辱的和Baihui穴位电针刺激可以调节小胶质极化,减少一个β斑块,改善轻度AD小鼠的学习和记忆。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,已成为全球第四大死亡原因(1]。超过5000万人受到老年痴呆症,痴呆的估计总成本是8180亿美元(2]。随着人口老龄化,广告已成为人类迫切需要解决的问题。

在过去的二十年里,全球累计投资60万亿美元来找到治愈广告,和超过95%的药物在临床试验中没有(3]。进步的认知功能减退临床特征的广告,但大脑病变临床症状之前好几年了。考虑到之前的失败,美国食品和药物管理局起草了一份指导药物发展的早期广告(4,5),目前的药物设计范式必须从打方法转向研发药物针对多个疾病方面。针灸是一个潜在的治疗过程,证据显示在治疗慢性疼痛的临床疗效和安全性(6)和各种症状和条件与癌症有关7]。电针刺激(EA)已广泛用于治疗神经退行性疾病,包括老年痴呆症(8,9]。EA可以改善患者的细微精神状态检查成绩广告(10)和改善认知障碍动物模型的广告(11,12]。然而,EA如何改善认知功能仍然是未知的。

神经炎症对神经退行性疾病有至关重要的影响。EA是一个神经刺激疗法,使用免疫调节和控制炎症重建生理疾病期间体内平衡。先前的研究发现,EA可能发挥神经保护作用[13)通过增强抗炎活性抑制异常的神经胶质激活,防止神经元在神经退行性疾病的损失14]。小神经胶质细胞,居民哺乳动物中枢神经系统的免疫细胞,神经炎症中发挥关键作用。在一个健康的大脑,小胶质细胞参与调节更高的学习和记忆等认知功能(15,16]。然而,小胶质细胞的功能可能是动态的,因为不同病理阶段的广告。小胶质细胞被归类为分歧的(静止/休息),激活,或变形(实验)。有一个模型,描述了两种截然相反的极化状态的巨噬细胞活化的机理:经典激活炎性巨噬细胞M1和或者激活抗炎M2巨噬细胞。巨噬细胞采用术语描述小胶质细胞的不同功能状态(17]。小胶质细胞有害的复杂角色,有利于广告发病机理:M1表型的特点是生产诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和炎性细胞因子(如il - 1β)和破坏健康的细胞,如神经细胞,导致β积累;M2表型表达甘露糖受体(CD206)和精氨酸酶1 (__arg1)和表达下调神经炎症和删除β斑块。

在早期的广告β寡聚物、淀粉样前体蛋白的水解产物β- - -γ蛋白酶,导致M2表型激活和介绍细胞防止生产过剩的因素β和进一步的病理损伤。然而,慢性β沉积持续刺激小胶质细胞(18),导致M1表型激活增加。在18个月大的老鼠,小胶质激活扩展到海马领域自由的斑块,表明经典M1表型产生细胞毒性影响神经元(19]。伊诺的消融在APP / PS1老鼠可以保护小鼠免受斑块形成和过早死亡20.]。这些矛盾的小神经胶质细胞功能反映了他们的收购不同的M1 / M2表型,以应对不同的微环境线索21,22]。一项研究发现,柚苷配基促进小胶质M2极化和β降解酶表达广告(23),抑制3抑制小胶质细胞因子信号极化的M1表型通过阻断il - 6生产体外(24]。因此,小胶质细胞,中枢神经系统的重要成员,表型和功能的转换可能导致一种新的治疗策略治疗广告。

我们先前的研究已经表明,在AD模型小鼠学习和记忆障碍可以改善由EA (25,26]EA可以抑制小胶质细胞的激活在各种病理模型27,28]。最近,研究表明小胶质细胞的变换成一个席卷国家可能会减少β,但应对小胶质细胞将加速β沉积在广告29日]。因此,我们想知道EA可以调节小胶质极化在不同病理阶段。在目前的研究中,我们选择4 - 12个月大的APP / PS1老鼠来模拟轻度AD和温和的广告,分别,旨在调查EA是否可以调节小胶质偏振调制在不同阶段学习和记忆的阿尔茨海默氏症。

2。方法和材料

2.1。动物

男性APPSwe / PS1B6C3-Tg [B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85 dbo / MmJNju)小鼠和野生型小鼠(C57 / BL6)女性是购自南京大学模式动物研究中心(syxk2013 - 009)繁殖。动物每笼住3 - 4温度(21 - 25日°C)和光(12 h光/暗周期)控制的房间,和免费的食物和水,直到实验结束。对老鼠进行的所有研究进行指导后福建中医药大学动物保健和使用委员会批准了这项研究中使用的所有协议。

2.2。实验设计

数据在本研究中获得动物年龄4个月(轻度AD)和12个月(适度的广告)。轻度AD小鼠的干预开始在4个月大,在8个月大。中度AD小鼠的干预开始12个月大,在16个月结束。治疗持续了16周。莫里斯水迷宫测试进行了两次(微波加工)之前和之后立即干预。试验进行时,老鼠牺牲。

共有48个男性APP / PS1转基因小鼠和16个雄性野生型小鼠被用于这项研究。根据年龄,老鼠分为轻度AD和适度的广告。APP / PS1老鼠被聚合酶链反应(PCR)。根据PCR的结果,转基因APP / PS1小鼠随机分为广告组,EA组,nonacupoint (NA)组。野生型小鼠(WT)同窝出生仔畜匹配年龄代表了WT组。每组8只老鼠。

2.3。莫里斯水迷宫测试

微波加工是一个古典为啮齿动物学习和记忆的行为测试。微波加工设备是一个圆形池分为四个象限的计算机识别系统更好地记录动物的性能。在导航测试,老鼠放入水90秒内找到一个隐藏的平台,位于中心的目标象限。老鼠每天训练四次连续四天。每个鼠标的平台是固定的,但每天swim-start位置是随机的,顺时针方向交替着。每个老鼠找到了平台的时间90秒内被记录(逃避延迟)。如果平台不存在在90秒,调查员指导到平台,保持15秒,在平台和逃跑时延时记录为90秒。地方导航测试后,第五天的太空探索进行了测试。平台被,鼠标放在水侧象限。过境点的数量在原有平台在90秒数来评估小鼠的学习和记忆。

2.4。电针刺激刺激

在基线测量微波加工测试后,电刺激。在EA组接受电刺激小鼠被羞辱的(DU24)和Baihui (DU20)针灸根据我们之前的研究30.]。DU24与正极,DU20与负极连接。老鼠在NA组接受电刺激双方nonacupoints(低于沿海地区,面积2厘米优于后棘优越,,脊柱侧)~ 3厘米。与正极,左侧和右侧与负极相连。针灸针(φ ,Hwato)连接到EA装置(模型G6805;苏州医疗器械厂、上海、中国),disperse-dense波。是1/20 Hz频率,电流强度1马。老鼠刺激了16周,每隔一天一次,每周3次,每次治疗持续了30分钟。广告组和WT组老鼠喂食,抓住在相同条件下没有任何治疗。

2.5。免疫荧光

通过4%多聚甲醛灌注小鼠麻醉后被牺牲了。大脑是切成5μ石蜡包埋后米厚片。脱蜡和组织抗原修复后,部分被孵化5%山羊血清1小时在室温和在初级抗体在一夜之间在4°C。第二天,部分与荧光素二次抗体2小时孵化。在这个实验中使用的主要抗体和浓度包括anti-Iba1 (1: 500;ab5076 Abcam) anti-iNOS(1: 300年,ab49999 Abcam) anti-IL-1β(1:100年,ab9722 Abcam) anti-Arg1(1: 100年,16001 - 1 - ap, Proteintech), anti-CD206(1: 200年,ab8918 Abcam)和anti-6E10(1: 1000年,803001年,Biolegend)。二次抗体使用如下:驴anti-goat-Alexa 594 (1: 1000;ab150132 Abcam),驴anti-mouse-Alexa 488 (1: 1000;ab150105 Abcam),驴anti-rabbit-Alexa 488 (1: 1000;ab150061 Abcam),和驴anti-mouse-Alexa 594 (1: 1000;ab150108 Abcam)。后引用老鼠大脑立体定位坐标(31日),我们选择了顶叶皮层(PtA,坐标:从前囱-1.82毫米到-2.06毫米,冠串行部分,采取其他部分进行分析)和内嗅皮层(Ent坐标:从前囱-2.92毫米到-4.24毫米,冠串行部分,以每五个部分分析)感兴趣的区域(roi)。四个视图捕捉每一块被随机选择。倒置的激光扫描共焦显微镜(LSM780蔡司)用于免疫荧光colabeling成像,和阳性细胞的数量是手动计算。荧光显微镜(DM4000 B,徕卡)是用于一个β斑块成像,斑块的数量和斑块面积分数的野外观测被ImageJ计算软件。所有图片和量化都是由调查人员对实验分组也不清楚。

2.6。定量实时聚合酶链反应

小鼠麻醉后被斩首,脑组织分离。在细节,从组织总RNA孤立RNAiso +和反向转录成cDNA使用HiScriptIIQRT SuperMix试剂盒(R223-01 Vazyme)。最后,cDNA被qPCR量化使用SYBR qPCR大师混合(Q311-02 Vazyme)。计算的信使rna表达水平2^{- - - - - -ΔΔCt}方法标准化后M1标记(伊诺/ il - 1的表达β),M2标记(CD206 / __arg1),或GAPDH。所有的实验进行了一式三份,至少重复三次。每组四只老鼠被用于统计分析。

2.7。统计分析

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。实验数据表示为 。Mauchly球形的测试是用来评估重复测量的相关数据。重复测量方差分析进行了导航测试的地方。单向方差分析时申请其他数据正态性假设和等于方差(测试)得到满足;否则,将使用等价的非参数检验。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。电针刺激改善在APP / PS1转基因小鼠学习和记忆

首先,我们确定EA刺激是否能延迟/反向学习和记忆障碍在APP / PS1转基因小鼠。在温和的广告,逃跑时延时下降( ,图1(一)),平台口岸数量的增加( ,图1WT组(b))广告组相比微波加工测试。广告组之间无显著差异,EA组,NA组在基线。经过16周的干预,避免延迟的EA组下降比较广告组( ,图1(c)),有一个EA组和NA组之间的显著差异( )。在空间探索试验,小鼠在EA组执行平台交叉比老鼠在广告组( ,图1(d))。EA组之间有显著差异和NA组( )。

在适度的广告中,我们还发现WT组小鼠逃避延迟较低( ,图2(一))和多平台跨越时间( ,图2比广告组(b))。广告组之间无显著差异,EA组,NA组在基线。治疗后,老鼠在EA组花更少的时间找到平台比广告组( ,图2(c)),有一个EA组和NA组之间的显著差异( )。EA组的小鼠显示出更多平台比老鼠穿越时代广告组( ,图2(d))。EA组之间有显著差异和NA组( )。

这些数据表明,APP / PS1的小鼠学习和记忆赤字在早期,随着年龄的增长而恶化。EA在DU24 DU20推迟小鼠的学习和记忆障碍和轻度和中度广告。

3.2。电针刺激减少一个β斑块在APP / PS1转基因小鼠

鉴于EA刺激可以提高学习和记忆在APP / PS1老鼠,我们下一个评估其影响β斑块和执行免疫荧光和6 e10。本地化PtA和Ent地图显示为3 a和b。对于轻度AD小鼠,代表的图片β艾滋病患者斑块被显示在图3(c)。APP / PS1老鼠与EA显示数量和面积分数较低β艾滋病患者斑块比广告老鼠PtA ( ,数据3(d)和3(e))。在一个没有显著差异β斑块数量或地区分数之间的Ent广告组和EA组。对于中度AD小鼠,代表的图片β艾滋病患者斑块被显示在图3(f)。我们发现,EA组显示出减少β艾滋病患者斑块数量相比,PtA和Ent广告组( 和 ,分别,图3(g))。然而,没有显著差异在广告组之间的斑块面积分数和EA组在PtA和Ent(图3(h))。

总的来说,这些结果表明,EA DU24和DU20可以减少淀粉负荷轻度AD小鼠的家长会。

3.3。电针刺激改变了小胶质在APP / PS1转基因老鼠偏振状态

表明EA刺激减少β斑块,我们下一个旨在调查EA刺激是否可以调节小胶质偏振状态和诱导的表达不同的表型。小胶质细胞被贴上Iba-1,我们对小胶质细胞的形态学特征(M1小胶质细胞产生伊诺/ il - 1β,M2小胶质细胞表达CD206 / __arg1)在回答EA干预。在温和的广告,代表伊诺和il - 1的照片β与小胶质细胞colocalization PtA和Ent如图4(一)-4(d),我们观察到iNOS-Iba1 ( Ent的人物4(f))和il - 1β-Iba1 ( 家长会, Ent的人物4(g)和4(h)) colocalizations广告老鼠与与WT同行相比显著增加。EA组显示iNOS-Iba1和il - 1下降63.96%和64.22%β分别-Iba1 colocalizations Ent ( ,图4(f)和 ,图4(h),分别)。代表的照片CD206 __arg1 colocalization与小胶质细胞在PtA和Ent如图5(一)-5(d),广告组小鼠的CD206-Iba1 colocalization ( Ent的人物5(f))和Arg1-Iba1 colocalization ( 在PtA和Ent,数字5(g)和5(h))与WT组相比显著降低。Ent的CD206-Iba1 colocalization增长55.56% ( ,图5(f)), Arg1-Iba1 colocalization PtA和Ent增加了55.55%和42.14%,分别为( ,数据5(g)和5(h))。

在适度的广告,代表伊诺和il - 1的照片β与小胶质细胞colocalization PtA和Ent如图6(一)-6(d)。我们发现iNOS-Iba1 colocalization和il - 1β-Iba1 colocalization公元WT组小鼠相比下降( 在PtA,数字6(e)和6(g)和 Ent的人物6(f)和6(h))。EA在DU24 DU20减少iNOS-Iba1 colocalization各领域(55.36%的家长会, ,图6(e);Ent的32.94%, ,图6(f))和IL -β-Iba1 colocalization Ent (45.62%, ,图6(h)与广告相比,老鼠。代表的照片CD206 __arg1 colocalization与小胶质细胞在PtA和Ent数据所示7(一)-7(d)。CD206-Iba1 coexpression和Arg1-Iba1 coexpression减少PtA和Ent广告组与WT组( 或 ,数据7(e) -7(h))。没有显著差异之间的PtA和Ent CD206-Iba1 EA组和广告组(数字7(e)和7(f))。EA在DU20 DU24增加了Arg1-Iba1 colocalization Ent相比广告组( ,图7(h))。

这些结果表明,EA DU24和DU20可以调节小胶质偏振状态,促进小胶质细胞M1表型和M2抑制小胶质细胞表型。此外,在轻度AD小鼠这些效果更明显。

3.4。电针刺激监管M1 / M2 mRNA水平APP / PS1转基因小鼠

我们测量了M1(伊诺/ il - 1β)和M2 (CD206 / __arg1)由qPCR mRNA水平。在温和的广告,我们发现il - 1β信使rna水平增加(5,数据8(一)和8(b)), CD206和__arg1 mRNA水平相对较低( ,数据8(c)和8(d))广告组与WT组。干预后,信使rna伊诺和il - 1的水平β在PtA和Ent(减少 ),CD206的mRNA水平和__arg1 PtA和Ent增加( 或 )EA组。

在适度的广告,伊诺和il - 1βmRNA水平增加而CD206和__arg1 mRNA水平相对较低在PtA和Ent广告组与WT组( ,数据9(一)-9(d))。在伊诺没有显著差异,il - 1βPtA、CD206 __arg1 mRNA水平之间的广告组和EA组。EA组il - 1β信使rna水平下调,CD206 Ent mRNA水平调节( )相比之下,广告组。

总的来说,我们的结果表明,EA DU24 DU20可以调节M1和M2标记mRNA水平轻度AD小鼠。

4所示。讨论

在这项研究中,我们证明了EA DU24和DU20可以改善学习和记忆,开车的衰减β,调节小胶质M1 / M2极化在温和的广告和适度的广告。

逐渐失去记忆和认知障碍的主要临床表现是广告,和微波加工测试是一种传统的方法来测量动物的学习和记忆。的研究已经表明认知逐渐下降可以发现在大多数6至18个月大的APP / PS1老鼠,和年轻的(小于或等于5个月大)APP / SP1老鼠逃跑的下降趋势之间的延迟后重复训练与WT(小鼠相比32]。一项研究表明,没有显著差异逃脱延迟WT - APP / PS1老鼠在3个月的年龄,而逃避延迟大大延长了5个月大的孩子APP / PS1老鼠比同行在微波加工测试(33]。因此,我们选择了4 APP / PS1老鼠来模拟温和的广告阶段。另一方面,一个β斑块在APP / PS1观察老鼠的3个月的年龄,与月龄线性增加,但增长缓慢观察后12个月的年龄(33]。因此,我们选择了起来。APP / PS1老鼠来模拟适度的广告阶段。

DU24 DU20位于州长船,和他们的刺激是广泛报道来提高认知(34- - - - - -37]。我们先前的研究证明,EA DU24和DU20改善认知障碍(34)和介导大鼠梗死周围海马CA1区突触可塑性的缺血性中风后(38]。此外,EA刺激DU24 DU20可能激活cognition-related大脑区域(37]。Ent是关键结构之间的信息传递与内存相关大脑皮层和海马,这是第一个影响广告(39,40]。PtA通常被认为是神经成像的大脑区域和明显的病理变化(41]。证据从[18 f] flortaucipir宠物和t1加权磁共振成像显示,外侧和内侧PtA和外侧颞叶皮层最相关的广告认知下降(42]。

一个β、反应性胶质增生和神经炎症是广告的标志(43]。长期被认为是神经退化二次事件,microglia-related通路已经被认定为广告的核心风险和发病机理44,45]。我们证明了双向调节DU24 DU20刺激小胶质极化:它表达下调M1表现型小胶质细胞和调节M2表型小胶质细胞在温和的广告。EA抑制伊诺和il - 1β和提升CD206 __arg1 8个月大的APP / PS1老鼠。然而,EA不能移植M2表型小胶质细胞在适度的广告。我们发现伊诺和il - 1βcolocalization减少,但CD206和__arg1没有区别在免疫荧光和16个月大的mRNA水平APP / PS1老鼠。可能阐述EA AD小鼠在不同阶段的效果是不同的。因此,轻度AD小鼠的EA是更有效的比中度AD小鼠。EA不仅抑制小胶质极化的M1表型也促进了小胶质极化M2轻度AD小鼠的表型。

小胶质细胞可以神经退化β斑块对的类似行动β积累(46]。然而,年龄相关性增加数量和大小β广告的斑块可能反映在小胶质细胞吞噬能力降低(47]。在目前的研究中,我们发现在DU24 EA, DU20减少一个β艾滋病患者斑块PtA,而不是花在轻度AD小鼠。这可能是针对相关大脑区域在不同的穴位。研究已经证明,EA DU20和右Qubin (GB7、针灸)可能会增加葡萄糖代谢的顶叶(48]。然而,我们发现只有数量的变化β在该地区艾滋病患者斑块,而不是分数适度广告老鼠。这可能表明,EA的效果是有限的,它无法消除的积累β在16个月大的APP / PS1老鼠。此外,它还需要进一步的研究。

5。结论

EA在DU24 DU20减少一个β斑块,改善轻度AD小鼠的学习和记忆。这一发现是有关小胶质M1 / M2极化诱导EA。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者声明没有金融或商业利益冲突。

作者的贡献

力点陈京道设计实验。Jiayong张和盛黄进行了实验。刘团长,王知府,Shengxiang梁分析数据。李长和李Le准备纸和同样促进了这项工作。

确认

本研究得到了国家自然科学基金(没有。81774424,81774424,81704149)和福建省自然科学基金(2016 j01391)。

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