体内跟纹状体的结构和功能异常的病患减少脑源性神经营养因子有关Itpr2^{- / -}老鼠表现出则行为

文摘

背景。先前的研究表明,Itpr2^{- / -}老鼠(肌醇1 4 5-trisphosphate 2型受体基因敲除小鼠)显示则症状;然而,有关的所知甚少在活的有机体内Itpr2神经生物学效应以及特定的大脑异常模式Itpr2^{- / -}老鼠。方法/材料。首先,行为测试,结构磁共振成像(MRI),静息状态功能磁共振成像进行Itpr2^{- / -}老鼠和匹配的健康对照组。分布形态测量学和seed-based voxel-wise功能连通性(FC),分别计算评估灰质体积和大脑的功能活动的体内。第二,相关改变大脑区域提取的样本检测脑源性神经营养因子的表达。最后,为了进一步验证Itpr2缺陷之间的关系,观察到大脑异常,我们进行免疫印迹检测pro-BDNF和mBDNF的表达Itpr2^{- / -}C8-D1A(星形胶质细胞的一种)。结果。与控制相比,Itpr2^{- / -}老鼠则行为以及显著降低脑灰质体积跟纹状体主要周围通用,右frontoparietal皮层以及降低striatal-hippocampal striatal-right顶叶皮层(主要是中小学躯体感觉皮质)足球俱乐部。此外,减少表达mBDNF被发现在这两个示例的纹状体组织Itpr2^{- / -}老鼠和Itpr2^{- / -}C8-D1A。结论。结合生物化学和先生分析,该研究提供了证据支持,Itpr2-related神经病理效应可能是由相关的纹状体异常功能失调的星形胶质细胞Itpr2^{- / -}老鼠在活的有机体内,这样可以帮助我们更好地理解底层机制Itpr2不足则行为及其关系。

1。介绍

肌醇1 4 5-trisphosphate受体2型(IP₃R₂)是一种钙通道受体位于内质网,主要表现在星形胶质细胞以外的其他类型的细胞在大脑中(1]。它被认为是维持正常功能所必需的尤其是在星形胶质细胞的胞外分泌BDNF和ATP释放到细胞外基质(2]。事实上,一系列的神经心理异常的州被发现Itpr2^{- / -}老鼠(3,4]。值得注意的是,先前的研究已经发现Itpr2^{- / -}的老鼠表现出类似抑郁的行为被认为是归因于缺乏在星形ATP释放5]。

有很多研究表明在重度抑郁症脑结构异常(MDD) (6,7),而这些异常的机制尚不清楚。在活的有机体内磁共振成像(MRI)研究显示,参与情绪调节的特定领域,如海马、杏仁核、扣带皮层、基底神经节和前额叶皮层(PFC)可能会通过结构性变化在MDD中患者(8,9]。功能性磁共振成像(fMRI)是最重要的一个研究工具在活的有机体内大脑活动和解剖学10),功能连通性是最常见的一种分析方法的功能磁共振成像(11,12]。结构和功能异常在抑郁中发现了一系列的大脑区域。

星形胶质细胞可以释放多种神经营养因子在正常情况下(13]。先前的研究表明,神经营养因子的减少,尤其是脑源性神经营养因子(BDNF),中枢神经系统中分布最广泛的生成,主要由星形胶质细胞在大脑中,是一个中介参与多巴胺的神经元生存和可塑性,胆碱能和血清素激活的神经元(14]。脑源性神经营养因子参与抑郁症的发病机理,与降低神经元的生长和存活,因此可能会导致灰质萎缩在磁共振成像(15- - - - - -17]。叫做proBDNF BDNF作为前体合成,这是proteolytically裂解生成成熟脑源性神经营养因子(18]。许多先前的研究已经表明压力可以减少脑源性神经营养因子(BDNF)表达的边缘结构包括杏仁核、海马和前额叶皮层。此外,脑源性神经营养因子的减少可能导致某些边缘结构的萎缩(19),减少应激BDNF可能导致脑组织损失(10]。

到目前为止,人们很少知道在活的有机体内Itpr2神经生物学效应以及特定的大脑异常模式Itpr2^{- / -}老鼠。基于现有的研究结果,我们假设Itpr2^{- / -}老鼠则行为的倾向,可以观察到大脑中与特定的结构和功能异常在活的有机体内,可能与降低脑源性神经营养因子水平由星形胶质细胞由于Itpr2缺陷的影响。为此,我们结合动物磁共振成像技术和生化实验方法来测试假设在这个研究。

2。材料和方法

2.1。老鼠

Itpr2^{- / -}老鼠所产生的交叉germline-heterozygous-null突变Itpr2^{+ / -}老鼠,这是一个礼物教授Tian-Ming高(5]。后代基因分型的PCR使用鼠标尾部DNA和野生型(5 - - - - - -GCTGTGCCCAAAATCCTAGCACTG-3 ;3 - - - - - -CATGCAGAGGTCGTGTCAGTCATT-5 )和突变allele-specific引物(neospecific引物5 - - - - - -AGTGATACAGGGCAAGTTCATAC-3 ;3 - - - - - -AATGGGCTGACCGCTTCCTCGT-5 )。PCR和溴化乙锭染色产品可视化。

2.2。细胞

C8-D1A(星形I型克隆、GFAP阳性)克隆小鼠小脑(20.]。细胞被维护在杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM;生物色素,柏林,德国)含有葡萄糖,heat-inactivated 10%胎牛血清(FCS);σ,圣路易斯,密苏里州),和1%的谷酰胺(Gibco,奥克兰,新西兰)。Itpr2^{- / -}C8-D1A是由慢病毒转染推倒蛋白质表达的IP₃R₂,GCCCAGAAGCAATACTGGAAA和目标序列。

2.3。行为测试

2.3.1。蔗糖消耗试验

蔗糖消耗量进行了测试Itpr2^{- / -}老鼠( )与健康对照组( )。同时两瓶被放置在每个笼子里,这两个包含1%蔗糖水25毫升,老鼠可以自由饮用24 h。然后,一瓶含有1%蔗糖水25毫升与另一个包含25毫升的自来水。老鼠能有自由选择24 h。之后,测试是由给老鼠提供两瓶之间的自由选择(一瓶含有1%的蔗糖溶液和其他瓶子装有自来水)2 h。消耗的糖水和自来水被称重计算两组同时包含液体的瓶子。对蔗糖的偏好是根据消费的百分比来计算蔗糖溶液对液体的总量。

2.3.2。尾部测试(TST)

结核菌素被实现Itpr2^{- / -}老鼠( )与健康对照组( )。这个实验被称为实验模型建立了Steru et al。21]。短暂,老鼠听觉上和视觉上孤立和暂停60厘米以上地板在倒置的位置坚持医疗胶粘布大约2厘米的老鼠的尾巴大约2厘米。这段时间小鼠测试期间保持决心6分钟。老鼠被认为只有当老鼠无法放弃任何斗争,立着不动。

2.3.3。强迫游泳测试(置)

置上实施Itpr2^{- / -}老鼠( )与健康对照组( )。这个测试是根据描述的方法进行Porsolt et al。22]。每个鼠标放置在一个圆柱形容器(10厘米直径;装满水的高度,25厘米)到9厘米22±1°C。静止的时间记录的最后4分钟6分钟测试期间。静止时间被定义为没有挣扎,只有轻微的肢体动作保持漂浮。

2.3.4。开放田地试验(OFT)

公平贸易局实验进行了控制老鼠和16日28Itpr2^{- / -}老鼠。老鼠的随意运动和行为评估使用公平贸易局。公平贸易局盒子是正方形盒子以下尺寸:身高、35厘米;长度,60厘米;和宽度,60厘米,分为4个象限;每个象限分为36个等边象限。实验是在一个安静的实验室进行的房间在60瓦的灯下。每个鼠标轻轻放置在中心广场的盒子里,每隔5分钟观察。被使用的设备有75%乙醇和干每个鼠标测试之前。运动检测软件(EthoVision 7.0; Noldus, Wageningen, The Netherlands) was used to record the center time (CTRTIME) for each mouse.

2.4。磁共振扫描

所有14日进行了核磁共振扫描控制老鼠和15Itpr2^{- / -}使用7小鼠t力量扫描仪(Pharmascan我们70/16)装备有86毫米鸟笼仅传输射频线圈和一个只收交表面线圈。在扫描之前,老鼠和3%异氟烷麻醉,然后用1 - 1.5%异氟烷机械通风。在考试期间,老鼠放在一个塑料摇篮与头部固定牙条和塑料螺丝在耳道。水循环系统用于维护动物的体温。麻醉水平监测和呼吸率一直高于每分钟60次。结构磁共振成像,在t2加权像3 d (3 d-t2wi)进行扫描使用涡轮罕见的序列使用以下参数: , , , ,32片, 。静息状态功能磁共振成像的一个旋转回声echo-planar成像(SE-EPI)序列是500年使用时间点, , , , ,15片, 。

2.5。核磁共振成像预处理和分析

预处理之前,所有的结构和功能核磁共振成像的大小10倍。3 d T2-WI使用SPM12所有老鼠的图片处理软件(Wellcome认知神经生物学、伦敦大学学院、英国)对VBM的分析。首先,图像线性注册(参仿射)近似C57Bl6的大脑空间,这是一个先前建立模板特定C57小鼠的大脑解剖23]。此后,结构图像划分为通用、白质和脑脊液图像基于概率地图提供的组织C57Bl6模板。根据细分结果,通用图像空间标准化模板,然后可比调制。最后,合成通用图像平滑高斯内核使用一个8毫米的半最大值宽度。

分析rs-fMRI,静息状态的前十册扫描被丢弃。结果490卷是纠正片时机和头部运动(最小二乘方法和six-parameter空间转换)。然后,脑功能磁共振成像是空间标准化模板,按照建立的转换3 d T2-WI正常化图像,与体素的大小重新取样4×4×4毫米³。之后,一个8毫米应用高斯内核用于平滑功能磁共振成像,和voxel-wise消除趋势,过滤带通滤波器为0.01 -0.08赫兹,和回归的白质信号,脑脊液信号,意味着全球信号,和头部运动(Friston 24)是先后完成的。

计算seed-based FC地图做了如下。首先,感兴趣的种子区域(ROI)被指VBM的结果选择以及先前建立的小鼠大脑的阿特拉斯(24]。第二,整个大脑静息状态的FC地图是由计算静息状态时间序列之间的皮尔逊相关系数从种子中提取ROI和时间序列与所有其他脑压。这里,费舍尔z变换是为了增加俱乐部的正常数据,计算是局限于正相关。

2.6。免疫荧光染色的小鼠大脑组织

老鼠的大脑首先固定4% PFA在4°C 24小时,和大脑后在15%和20%蔗糖cryoprotected PBS 24小时在4°C。冠状部分(40μ米晶体被削减。部分被封锁与山羊血清含有Triton x - 100 2 h在室温下然后孵化兔脑源性神经营养因子抗体(1:50 0稀释;Abcam;ab108319)一夜之间在4°C。部分被洗,后来孵化Alexa的1:50 0稀释488 -共轭山羊antirabbit抗体在室温下1 h。

2.7。免疫印迹

纹状体和细胞分离均相在里帕裂解缓冲和蛋白酶抑制剂的鸡尾酒在4°C和量化使用BCA蛋白质分析工具包(Beyotime生物技术)。60毫克的蛋白质分离通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳,被转移到PVDF膜(微孔)。Immunolabeling执行使用兔脑源性神经营养因子抗体(1:1000稀释;Abcam;ab108319),鼠标IP₃R₂抗体(1:1000稀释;Santacruz;sc398434)、鼠单克隆抗体肌动蛋白(1:400稀释;博士德;BM0627)和兔单克隆抗体微管蛋白(1:1000稀释;博士德;BM3885)。结果被可视化增强化学发光(通用电气医疗集团超便宜,乌普萨拉,瑞典)。电荷耦合器件图像捕获和记录系统(镜像站2000毫米;柯达,罗切斯特,纽约,美国)。 Quantitative analysis of the images was performed using Molecular Imaging Software (version 4.0, as part of the Kodak 2000MM System).

2.8。统计分析

分析了数据使用SPSS统计软件包(版本17.0;IBM公司,美国纽约阿蒙克)。使用未配对的平均值进行比较 - - - - - -测试;韦尔奇的校正时使用方差是不平等的。值< 0.05被认为是具有统计学意义。voxel-wise统计比较通用的图像和FC地图使用SPM12完成。一个两个示例 - - - - - -测试采用的群体间的比较意义阈值 (AlphaSim校正P= 0.05)。

3所示。结果

3.1。Itpr2^{- / -}老鼠表现出则行为

我们首先测试了是否Itpr2^{- / -}老鼠表现出行为则通过执行行为的测试Itpr2^{- / -}老鼠和控制。结果显示,Itpr2^{- / -}老鼠表现出更少的蔗糖消耗( , , , , )(图1(一))和增加尾部固定两个测试的持续时间( , , , , )(图1 (b))和强迫游泳测试( , , , )(图1 (c))与控制。在开放田地的测试中,我们首先分析了移动速度的两组老鼠排除运动能力对行为表现的影响,以及两组之间没有显著差异(补充材料图1)。尽管有一个中央保留时间的增加而减少Itpr2^{- / -}老鼠,差异无统计学意义( , , , )(图1 (d))。

3.2。Itpr2的灰质数量减少^{- / -}老鼠

VBM分析表明Itpr2^{- / -}小鼠组被发现显著降低灰质卷在双边跟纹状体,中脑导水管周围灰质的问题,正确的frontoparietal皮质与对照组相比 ,AlphaSim纠正(图)2),而没有发现区域的灰质体积显著增加Itpr2^{- / -}老鼠。

3.3。Itpr2异常功能连接与纹状体^{- / -}老鼠

基于结果的部分3所示。2纹状体被选为种子ROI进一步FC分析(图3(一个)),因为这一地区被认为是高度相关的情绪调节和抑郁的先前的研究。双边的RSFC地图跟纹状体是高度相关的。因此,限制数量的统计检验和方便的解释结果,双边的RSFC地图跟纹状体是平均每个鼠标和随后对比组。与控制相比,显著降低双边海马和纹状体FC发现右顶叶皮层(主要是中小学躯体感觉皮质)Itpr2^{- / -}老鼠( ,AlphaSim纠正);然而,与FC(图增加没有区域标识3 (b))。

3.4。减少Itpr2跟纹状体脑源性神经营养因子的表达^{- / -}老鼠和Itpr2^{- / -}C8-D1A

免疫荧光染色显示拒绝跟纹状体脑源性神经营养因子的水平Itpr2^{- / -}老鼠(图4(一))。和的跟纹状体Itpr2^{- / -}老鼠和控制(图4 (b)),以及细胞包括Itpr2^{- / -}C8-D1A和控制(图4 (c)),后来使用anti-BDNF抗体进行免疫印迹。在所有样品测试,我们发现14 - 28 kDa BDNF-immunoreactive乐队代表赞成和成熟的脑源性神经营养因子,分别。pro-BDNF带的强度没有明显不同Itpr2^{- / -}样本和控制在老鼠和星形胶质细胞,而成熟的BDNF的表达明显减少Itpr2^{- / -}样品与控制在老鼠(相比 , , , , )和星形胶质细胞( , , , , )。

4所示。讨论

本文证实了以前的发现Itpr2^{- / -}老鼠展览则症状如大多数行为测试除了OFT所示。然而,经常是主要用来测试是否小鼠表现明显的焦虑和探索性的意图,这说明Itpr2^{- / -}老鼠没有执行这些症状。在此基础上,我们进一步揭示在活的有机体内大脑异常包括纹状体的体积减少,相关功能连通性Itpr2^{- / -}老鼠。此外,进一步的研究在活的有机体内先生发现,我们进行了生物化学分析,发现降低BDNF表达在这两个示例的纹状体组织Itpr2^{- / -}老鼠和Itpr2^{- / -}C8-D1A。因此,这些发现可能共同支持Itpr2的遗传缺陷之间的关系和当前所观察到的在活的有机体内大脑异常。

作为奖励的关键角色之一和情绪调节网络,纹状体接收到皮质和多巴胺能预测;它位于中心的功能电路,影响运动和认知方面的行为(25- - - - - -27),经常在情绪调节策略的研究讨论,发现有助于决策(28,29日];抑郁和纹状体之间的关系进行了广泛的研究。先前的研究报道,纹状体的体积异常或跟纹状体的一部分,如重度抑郁障碍的豆状核(MDD)患者。松尾等人指出,首次治疗抑郁症患者有明显较小的纹状体和右尾状(纹状体的一部分)卷相比健康受试者(30.),这表明抑郁密切依赖于纹状体的结构和功能31日- - - - - -34]。

减少脑源性神经营养因子在大脑中已被建议作为一个可能的候选人参与抑郁症(35]。先前的研究表明,水平的提高BDNF的纹状体与改善则行为(36]。此外,本研究发现在纹状体成熟BDNF的表达减少,这可能导致纹状体的体积减少,则行为Itpr2^{- / -}老鼠;这是自,BDNF减少会导致组织的损失。

正如上面提到的,IP₃R₂主要表达在星形胶质细胞在大脑和脑源性神经营养因子主要由星形胶质细胞产生和释放。出于这个原因,我们进一步发现星形胶质细胞缺乏Itpr2 BDNF的表达水平(Itpr2^{- / -}C8-D1A),发现它下降。所以,在组织与我们的研究结果相一致,这一结果支持跟纹状体中BDNF的衰落Itpr2^{- / -}小鼠诱导的星形胶质细胞缺乏Itpr2的BDNF表达减少。

记忆的强度由海马体与FC海马和纹状体之间的水平(37]。先前的研究显示,海马和纹状体之间的FC显著增加记忆训练一段时间后,促进了FC负责长期记忆的形成(38]。我们的研究结果表明,减少FC海马和纹状体可能会导致记忆的削弱能力在抑郁症是一种常见的症状。此外,较低的纹状体和右顶叶皮层之间的FC(主要是中小学躯体感觉皮质)可能参与的痛苦的身体症状通常出现在抑郁症。

核磁共振作为一种无创性工具可以提供线索在活的有机体内功能连通性和体积异常,然后结合生化分析验证和解释可能的发病机制Itpr2^{- / -}老鼠从功能失调的星形胶质细胞的角度。这样的结合研究的价值,尤其是对于精神疾病如抑郁症,因为它可能揭示神经病理机制的角度在活的有机体内神经异常,可能是这项工作的力量。然而,在这篇文章中,我们没有进一步研究的具体机制缺乏Itpr2导致星形胶质细胞BDNF的表达减少,而且我们也缺乏研究小鼠的学习和记忆能力下降有关的FC striatums-hippocampus而痛苦的身体症状与FC降低striatums-right顶叶皮层。因此,在未来,我们应该继续学习在星形胶质细胞缺乏Itpr2底层机制和补充其他实验完成研究。

5。结论

结合生物化学和先生分析,本研究显示,Itpr2-related神经病理效应可能是由相关的大脑尤其纹状体的结构和功能异常Itpr2^{- / -}老鼠在活的有机体内在纹状体与BDNF减少由于生产的BDNF减少星形胶质细胞缺乏Itpr2;因此,它可以帮助我们更好地理解底层机制缺乏Itpr2以及它与抑郁关系的行为。

数据可用性

数据集用于支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Shanmei曾庆红和刘凯,同样促进了这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81701674),国家自然科学基金(81801682)、广东省自然科学基金(2018030310296)、广东省自然科学基金(2017 a030313903),广东省自然科学基金(2020号a1515019469),结合广东省科学技术工程部门的科技和广东省中国中医科学院(2014 a020221011),和广东省中医药局科研项目(没有:20151024,20161161,20171284)。

补充材料

图1所示。Itpr2的移动速度^{- / -}和对照组。(补充材料)

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