Neuropharmacological Mesaconitine的影响:证据从分子和细胞神经回路的基础

文摘

Mesaconitine (MA)、乌头根diester-diterpenoid生物碱,被认为是最重要的生物活性成分。在这次审查中,我们总结了其neuropharmacological效果,包括镇痛效果和antiepileptiform效果。Mesaconitine可以对中枢去甲系统和5 -羟色胺系统;表现得像去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药,增加去甲肾上腺素水平应激抑郁。因此,未来的研究可能的角度对大萧条的马进行了讨论。马在抑郁症的药理作用值得进一步研究。

1。介绍

许多抗抑郁药物开发基于儿茶酚胺不足假说,但是这些药物并不能满足人们的需求。抗抑郁药疗效的潜伏期是重度抑郁症的问题(MDD)治疗因为抑郁状态往往与自杀的风险更高(1,2]。代表抗抑郁剂NA再摄取抑制剂(背景)和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)需要长期治疗(3,4]。除此之外,目前只有约50%的MDD病人抗抑郁药(广告)完全缓解,包括一些药物试验有或没有并发心理治疗,但多达80%的病人显示部分响应(5]。三环类抗抑郁药可能有毒性和副作用atropine-like [6]。许多新抗抑郁药变异经典抗抑郁药,有类似的限制(7,8]。因此,有必要发展出更好的抗抑郁药。

Mesaconitine (MA)是一个主要的、有代表性的组件中包含的生物碱的植物的属乌头9]。马具有多种药理活性,如vaso-relaxing效应(10- - - - - -12],镇痛作用[13),和antiepileptiform效果(14]。目前,只有内斯特洛等人报道,马具有抗抑郁活性(15]。然而,马在镇痛的机制和antiepileptiform类似抗抑郁药物的效果。马的生物和医药属性可以提高了结构修改(图1)。马在萧条的药理效应是值得进一步研究。在这次审查中,我们总结了镇痛效果和抗癫痫作用。此外,未来的研究可能的观点的抑郁症马进行了讨论。

2。Neuropharmacological马的影响

2.1。马镇痛的影响

Mesaconitine (MA)拥有antinociceptive活动在疼痛的测试模型,如扭动和尾浸泡试验(16- - - - - -18]。同时,几个组件Fuzi(属乌头)具有止痛效果,如海帕乌头碱,fuziline, neoline,乌头碱,songorine, mesaconitine [18- - - - - -20.]。Benzoylmesaconine,水解质mesaconitine [21),拥有antinociceptive行动在痛觉过敏的老鼠(22]。在这些生物碱中,mesaconitine表现出最强的镇痛效果(23]。Mesaconitine发挥镇痛效应通过中脑导水管周围灰质(PAG),细胞核网状带gigantocellularis (NRGC),腰扩大,中缝核马格纳斯(全国抵抗运动),细胞核网状带paragigantocellularis (NRPG) [17,22,24]。显微镜下注射的mesaconitine NRPG、全国抵抗运动和PAG产生剂量依赖性镇痛活动;马在全国抵抗运动的镇痛效果和敏感PAG NRPG更有效。(22]。镇痛活性benzoylmesaconine (BM)可能是通过激活全国抵抗运动(22]。在延髓,全国抵抗运动参与血清素激活的下行抑制系统和NRPG行为去下行抑制系统。在中脑导水管周围灰质是参与疼痛下行抑制系统。镇痛作用的马和BM似乎通过降5 -羟色胺系统。MA促进去甲肾上腺素的流动率脑干和脊髓。去甲肾上腺素激活腺苷酸环化酶β-adrenoceptors,从而显著增加的水平环腺苷酸(营),马的镇痛活性增强(25,26]。村上教授等人报道,在孤立的天竺鼠输精管,MA促进去甲肾上腺素的释放通过兴奋交感神经纤维。其镇痛作用可能的结果从神经末梢释放去甲肾上腺素和受体敏感性增加26]。马的镇痛效应增强是由注射去甲肾上腺素、异丙肾上腺素intracerebroventricularly (i.c.v)和减毒β-adrenoceptors拮抗剂(17,26]。因此,马的镇痛效应似乎是通过去系统的激活和血清素激活的下行系统。此信息表中列出1和图2。

一些研究表明,马芳香酯组绑定到站点2的Na⁺渠道,导致钠离子流入,导致神经元去极化,最终抑制疼痛的传输(18]。此外,马最高浓度aconitine-type生物碱的水提取的川乌Carmichaeli吴(栓)的高效液相色谱量化;水提取物的镇痛和抗炎活性可能是由于高浓度的马(13]。Heishunpian、Baifupian Yan-Fuzi Fuzi的加工产品。有趣的是,相比Heishunpian Baifupian, Yan-Fuzi拥有更少的有毒和antinociceptive Yan-Fuzi原油Fuzi(类似活动27),这可能是处理方法的差异,导致不同的生物碱含量28]。

2.2。Antiepileptiform马的影响

从上面的语句,我们已经知道mesaconitine发挥镇痛效应通过刺激去系统。Mesaconitine也抑制癫痫领域的潜力α-adrenoceptors浓度的方式。痫性放电的重要组成部分包括突触前纤维山峰,第一个突触后人口激增,和随后的峰值,这定义痫性活动。Stimulation-triggered痫性活动(名义毫克^{2 +}无灌注液)和自发性癫痫样的活动(名义毫克^{2 +}无灌注液和K +浓度升高(5毫米))由马(30 nM),抑制素引起的α-adrenoceptors拮抗剂育亨宾(麻)[14]。然而,马(300海里和1μ米)完全抑制trigger-induced痫性活动和育亨宾不能对抗马的抑制作用14]。这些结果表明,马(30 nM)激活α-adrenoceptors时抑制实验诱导epilepsy-like海马的活动。

去甲肾上腺素被认为是抽搐和抗惊厥的影响取决于受体被激活(29日]。海马体的去甲肾上腺素纤维接收散射投影蓝斑,和去活化的传入影响海马神经元活动(24]。者的激活受体减少痫性放电,而该项受体的激活增加海马的痫性放电。苦味毒或引起的放电率升高的细胞外钾([K +]_oNA(≥10)放缓μ米)(29日]。这两个α₁肾上腺素能受体受体激动剂(去甲肾上腺素)和α₂肾上腺素能受体拮抗剂(育亨宾)放缓痫性放电率(29日]。然而,一些学者报道,由去甲肾上腺素的抗惊厥的活动α₂肾上腺素能受体,α₂选择性受体激动剂抑制痫性放电(30.,31日]。NA的antiepileptiform机制的差异可能是由于不同的大脑部分,应用药物的浓度。一致,antiepileptiform效果所α肾上腺素能受体,它是特定有待证明α肾上腺素能受体工作。据报道,mesaconitine诱导豚鼠的收缩输精管的增强神经元释放去甲肾上腺素(32]。所以,马(如受体激动剂)可能会采取行动α肾上腺素能受体促进去甲肾上腺素的释放和发挥antiepileptiform效果(图3)。此外,马antiepileptiform影响的具体分子机制需要进一步澄清。

2.3。抗抑郁作用的马

我们先前的研究已经表明,Fuzi总生物碱对抗癫痫和抗抑郁作用33,34]。同时,马的antiepileptiform活动报道。一些学者已经证明了马的抗抑郁作用,可能是因为对5 -羟色胺的敏感性的改变15]。它类似于马的镇痛效应的机制。可能有其他的理由支持进一步药理研究马对抑郁的影响。

首先,至少一半的患者慢性疼痛和瘙痒都伴随着抑郁和焦虑;慢性疼痛和瘙痒可以在多达60%的抑郁症患者。三环类抗抑郁药止痛,止痒的效果。治疗精神病的药物可用于镇痛、镇痛药物还可用于抑郁症(35]。我们已经知道,马有止痛的效果。第二,一些学者已经证明,蓝斑神经元去α₂肾上腺素能受体在功能上是stress-depressed州的阻塞。注射α₂肾上腺素能受体激动剂intra-clonidine减少神经元活动的频率和改变动物的抑郁状态(36]。挡住了我妈的antiepileptiform效应α₂肾上腺素能受体拮抗剂(14]。所以,妈妈可能会采取行动α₂肾上腺素能受体如可乐定。第三,双作用抗抑郁药如5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri类)以及去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(ndri)比一个系统有更好的效果,因为多系统的单胺能的途径。他们是临床医生的主要选择在减少残余症状和缓解37,38]。马发挥镇痛效应通过肾上腺素能系统和5 -羟色胺系统。也可以通过这两个系统发挥抗抑郁作用。

此外,缺乏不仅被认为是重度抑郁症的主要原因(MDD),和一些抗抑郁药工作通过增加大脑中单胺水平(39]。抗抑郁药如瑞波西汀(代表40),以41),和去甲替林42)抑制去甲转运蛋白,增加大脑中去甲肾上腺素。据报道,马从神经元可以促进去甲肾上腺素的释放24]。神经递质去甲肾上腺素起着重要的作用在认知、行为、应激反应,提高警惕43- - - - - -45]。成年动物的海马的神经发生时被辐照,抗抑郁药(消失的行为影响46]。抑郁会导致海马神经元的萎缩。抗抑郁药增强海马神经发生(47- - - - - -49)和反向海马体积收缩以及海马神经元损失(39]。NA大大增加齿状gyrus-derived神经前体细胞(npc)扩散激活β₂肾上腺素能受体(50]。雅等人报道,增加数量的NA激活神经源性干细胞前体和通过β₃肾上腺素能受体(51]。去甲肾上腺素增加抗抑郁剂促进海马神经发生通过增加新的颗粒细胞的存活和分化(DG) [52]。去甲肾上腺素作用于马可能增加海马神经发生β肾上腺素能受体。

最后,注射去甲肾上腺素或异丙肾上腺素intracerebroventricularly马(i.c.v)增强镇痛效果,这效果减弱了β-adrenoceptors拮抗剂(17,26]。马似乎被激活产生镇痛效应β-adrenoceptors。的β-adrenoceptors可以激活Gs。然后Gs激活腺苷酸环化酶(AC)生产环腺苷酸(营)。夏令营营地的进一步促进磷酸化反应元件结合(分子),进而产生脑源性神经营养因子(BDNF) (53)(图4)。去甲肾上腺素激活交流通过β-adrenoceptors和增加了营地的水平25]。它与前面的描述是一致的MA促进去甲肾上腺素的释放。此外,一些抗抑郁药物作用于/ BDNF分子通路(54- - - - - -57]。增加BDNF的表达被认为是一个重要的突触可塑性机制(58- - - - - -60和神经发生61年- - - - - -63年]。分子中扮演一个重要的角色在神经发生和减少小鼠抑郁症状(64年]。β₃肾上腺素能受体受体激动剂降低小鼠强迫游泳的不动时间测试。NA的增加去甲肾上腺素再摄取抑制剂在突触间隙BDNF表达增加齿状回(DG)的海马体β₃肾上腺素能受体(39]。抗抑郁作用似乎需要激活β₃肾上腺素能受体。马可能激活β₃肾上腺素能受体通过去甲肾上腺素(图4)。

突触可塑性是目前被认为是一个重要的基础学习和记忆的形成。它是神经科学发展最快的研究领域。突触可塑性包括结构可塑性和功能可塑性。结构的可塑性是指突触形态和数量的变化引起的重复突触活动。功能的可塑性是指突触传递效率的变化,包括长期势差(LTP)和长期的抑郁症(有限公司)65年]。各种形式的压力损害长期势差现象,提高长期抑制(66年- - - - - -69年]。三环类抗抑郁药增加突触可塑性在不同级别(70年]。去甲肾上腺素可以促进或诱发LTP通过人口的增加β肾上腺素能受体(53]。激活β肾上腺素能受体增加阵营的浓度,其次是激活蛋白激酶A (PKA)和增殖作用的蛋白激酶(MAPK) [71年]。norepinephrine-induced长期势差也可能需要激活N-methyl-D-aspartic酸受体(门冬氨酸)受体72年]。钙离子进入细胞通过NMDA受体激活,然后与细胞内钙调蛋白结合并激活腺苷酸环化酶提高营水平(73年]。激活腺苷酸环化酶、PKA、MAPK参与长期势差感应(74年- - - - - -77年]。此外,去甲肾上腺素降低了LTP的阈值通过磷酸化AMPA受体亚基GluR1 [78年]。因此,马英九可能影响突触可塑性通过增加去甲肾上腺素。抗抑郁作用的可能机制引起的马是图中概述4。

3所示。马的副作用

Mesaconitine,乌头根diester-diterpenoid生物碱,被认为是最重要的生物活性成分和有毒成分(79年]。了解马的毒性和毒性动力学对马和风险控制的应用很重要。马的治疗窗狭窄(80年:研究显示,半数致死量(LD₅₀)的单一口服马是动物(1.9毫克/公斤81年)和马的半衰期约为2.8 - -5.8 h (82年]。静脉注射的LD₅₀老鼠的价值是0.068毫克/公斤(83年]。数据从马毒理学测试提出了周et al。84年)(表2)。虽然有一些马毒性的报道,三个主要的二萜生物碱乌头碱(AC),马,海帕乌头碱(HA)可能毒性机制相似,因为类似的核心结构(79年]。Aconitine-type生物碱不稳定和不安全28,84年- - - - - -86年]。马在生物体的新陈代谢的研究报告(10,87年]。然而,一个全面的马代谢数据库仍然需要构建未来的药理研究和临床应用80年]。为了更好地理解马的毒性,心电图等先进方法,组织病理学,血清生物标志物,lipidomic剖面变化需要应用(79年]。

二酯的二萜生物碱与乙酰基(DAs) 8的位置和酯组碳14(有毒苯甲酰84年]。酯键水解,马的毒性降低(83年,87年]。然而,其药理活性没有影响(84年]。因此,它可以提高生物和制药马通过结构性修改的属性(19]。

4所示。结论

马对镇痛效果和抗抑郁作用通过5 -羟色胺系统。此外,马英九对镇痛和antiepileptiform通过去系统的影响。如去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药,马也可以提高去甲肾上腺素水平,可能通过去甲肾上腺素作用于相关目标产生多个neuropharmacological效果。因此,马在抑郁症的药理作用值得进一步研究。此外,彻底了解马的毒性和毒性动力学是需要通过先进的方法。

缩写

脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
分子:	cAMP-response元件结合蛋白
NRPG:	网状带paragigantocellularis核
全国抵抗运动:	中缝核马格努斯
神经生长因子:	神经生长因子
PAG:	中脑导水管周围灰质
BM:	Benzoylmesaconine
阵营:	环腺苷酸
LD50:	半数致死量
拿拿淋:	去甲肾上腺素
PKA:	蛋白激酶
MAPK:	增殖蛋白激酶
LTP:	长期势差
门冬氨酸:	N-methyl-D-aspartic酸受体。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

zh型、LHZ LMY,王寅起草文章。所有作者都修改了手稿至关重要的知识内容和出版批准了最终版本。

确认

这项工作是支持由中国自然科学基金会(国家自然科学基金委)(81971276),中国国家重点研发项目(批准号2018 yfc1311600),和吉林省医疗卫生人才(2019 sczt007和2019 sczt013)。

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