针灸诱发减少Limbic-Cortical神经痛大鼠模型的反馈:动态因果模型研究

文摘

背景。臂神经丛后神经性疼痛撕裂仍然盛行,目前棘手的。然而,神经影像研究神经机制或病因是有限和模糊。客观的。本研究旨在调查电针刺激的效果有效连接和神经反应corticolimbic电路在隐式处理疼痛的刺激大鼠臂丛神经疼痛。方法。fMRI扫描了总共16大鼠臂丛神经疼痛,这是均匀分布到模型组和电针刺激组。task-dependent数据的分析确定每组激活疼痛反应。基于这些结果,一些地区包括艾米,S1, h招募了ROI的动态因果建模(DCM)分析比较不同神经元假说的证据描述感兴趣的地区传播的有害刺激和水平比较有效的模型,电针刺激组之间的连接。结果。两组,DCM透露有害刺激很可能是由躯体感觉皮质,与下丘脑和杏仁核和双向传播的交互。同时,针灸的3个月的干预减少h-S1和AMY-S1的有效连接。结论。我们显示的证据表明一个完整的连接模型的大脑网络内臂神经丛疼痛和电针刺激干预减少有效连接从h和艾米S1。我们的研究首次探索大脑相关区域的关系与动态因果模型。它提供了新颖的证据的特点组织cortical-limbic网络和针刺引起的变更。

1。介绍

神经性疼痛(NP)后臂神经丛撕裂(BPA)构成主要患者患有心理健康负担较低的上肢运动和感觉赤字的能力。臂丛损伤后神经痛(BPI)不是一个单一的周围神经损伤的问题,这可能共享相同的病因是幻肢疼痛(1,2]。多个报告显示甚至截肢者对BPI病人不会有助于缓解疼痛(3,4]。这些事实导致理解后神经痛BPI与自我认知或大脑可塑性密切相关5,6]。研究大脑可塑性提供小说信息BPI神经痛的起源。因此,它将有助于发展新的治疗策略。

先前的研究逐渐设法识别疼痛综合征(相应的脑区功能7,8]。几个特定区域包括扣带皮层、丘脑、脑岛,前额叶皮层,顶叶皮层和中小学躯体感觉皮层被发现共享相同的激活模式面临有害刺激,被报道为“痛苦矩阵”(9,10]。这样的知识关于大脑疼痛反应区域仍然健壮在多个研究对神经痛所揭示的近期作品(11- - - - - -13]。然而,它仍然是很难解释的整个机制神经痛根据激活的大脑区域疼痛矩阵。目前,越来越多的研究将重点从单一激活区域对映射描述大脑区域之间的相关性(14,15]。然而,很少有研究提供了任何显式信息分布式活动是如何引起和传播网络内(16]。

我们的初步研究表明,电针刺激周围神经损伤的影响表现为同步激活模式躯体感觉和疼痛相关地区和边缘/旁边缘系统。具体来说,躯体感觉区和疼痛相关地区应对建模,然后压制后电针刺激时应用。边缘/旁边缘地区更多的波动在电针刺激干预(17,18]。因此,我们将选择关键地区task-dependent情况下疼痛反应和使用模型构建一个定向网络语言研究疼痛迂曲的萌生和扩展。

2。材料和方法

2.1。动物

动物的所有协议和程序指南的生物医学资源中心和机构批准的动物保健和使用委员会。模型建立损害T1诱发疼痛的右臂丛C5 30日进行成年女性Sprague-Dawley老鼠(19]。我们筛选大鼠存在的基础上自我伤害行为区分神经性疼痛综合征表现。16在30个老鼠仍在研究中选择后,在数量上也被随机分为两组:模型组和电针刺激(EA)组。

2.2。行为评估和分析(机械撤出阈值(MWT))

大鼠戒断反应的机械和热刺激时测量pre-modeling,月postmodeling,经过三个月的治疗。我们使用一系列的提升力·冯·弗雷单丝(Stoelting, IL)来衡量hindpaws机械敏感性。MWT的阈值是作为最低的力量,唤起的戒断反应,至少两个的四次重复刺激(19]。MWT结果分析了非参数统计分析( )用统计软件包SPSS 20.0。

2.3。针灸干预

穴位“Jiaji”(EX-B2)选择EA治疗(20.]。老鼠一直在白手起家的木制隔间没有麻醉装置,后暴露出来。三个一次性不锈钢针( ,Huatuo针灸针)插入到侧Jiaji点沿着C5-C7受伤的水平。顶部和两针连接到输出终端的刺激和刺激密集驱散一波又一波的2/15 Hz频率和0.2 mA强度15分钟(21]。针灸干预后1个月开始建模和持续了5天,每周5次3个月。

2.4。功能磁共振成像采集和预处理

对于每一个老鼠实验中,五分钟的fMRI录音和一块设计序列获得7 T磁共振扫描仪(力量公司、德国)。血氧等级相关的参数设置(粗体显示)信号被称为我们的之前的工作19]。fMRI数据更正为升级(放大10×),剥离none-brain组织,重新定位,slice-timing,调整,coregistration,空间扭曲,重新取样MNI模板的空间,和一个各向同性高斯内核空间平滑(半宽度)两倍体素的大小。

2.5。整个大脑分析

第一级为每个老鼠进行了分析通过构建一个一般线性模型(GLM),使用每个试验的个体发生和持续时间的刺激的任务。头部动作参数来源于重组过程退化模型。一个样本 - - - - - -测试规范的对比图像刺激回归量是用于获得任务相关的统计参数映射大胆的信号变化。阈值被设定为体素水平,2-tailed 。然后,两个示例的二级分析 - - - - - -测试采用识别不同的感官刺激反应之间的EA和模型组三次点。明显的阈值设置 。和外显率地图计算为每个转达的空间一致性比较大胆的跨河鼠组信号变化。

2.6。动态因果模型(DCM)

扩张型心肌病是用于选择最合理的内在连接和驱动输入组合通过贝叶斯模型选择(从给定的数据22]。上面描述的功能磁共振成像分析确定了活跃的大脑区域在右前肢刺激,但是他们不允许因果关系的推理。DCM因此用来比较竞争模型的相互作用可能来自我们的数据。与DCM模块SPM分析,使用双线性微分方程和模型参数化。

2.6.1。感兴趣的区域(ROI)

在我们的研究中,我们重点分析疼痛处理网络模型包括躯体感觉皮质、下丘脑,在左半球和杏仁核,基于组级别task-dependent功能磁共振成像结果,下列事项:(1)躯体感觉皮质区域作为感觉系统的一部分,是直接和敏感的疼痛刺激(23),(2)下丘脑与疼痛有关监管和参与整合情感和上下文信息(24),(3)在emotional-affective杏仁核的作用,认知效果的疼痛处理(25]。

感兴趣的选择和功能定位的卷(VOI)定位重要的个体层面的激活集群内每组分别。老鼠的个人球形看到高峰集中在体素(半径5毫米, )在各自的对比,和第一eigenvariate提取作为所有活动的汇总统计VOI内压。

2.6.2。模型规范

16个模型结构是基于指定组级别大胆的信号和神经生理学的考虑先验知识。每个代表一个不同的假说有关连接,这里被称为信号通路。驾驶输入指定产生躯体感觉,这里指的是广场波形代表刺激发作/持续时间(26- - - - - -28]。因此,我们与所有可能的内在连接模式包括模型在模型空间中三个区域。这意味着,我们指定的双向(向前或向后)或单向(向前)为每个区际联系的内在联系,产生16指定和假设的模型(图1)。

2.6.3。模型比较

贝叶斯模型选择(BMS)使用自由能,下界近似log-model证据,会计对于模型精度和模型复杂度(29日,30.]。我们使用固定后果(FFX) BMS计算超过数概率模型的家庭在给定的模型为每个组两个步骤。首先,模型分为三个家庭基于三个假设,传播和家庭层次推理被用来确定最可能的传播途径的家庭。最后,其余8模型相比,使用模型级推理来确定最可能的方向性的区际联系。应用了贝叶斯因子作为科学理论的比较评分标准。最合理的家庭或模型被确认为最高的贝叶斯因子和超过数概率(31日]。

2.6.4。有效连接的比较

然后,我们提取获得的参数模型来进一步推断,是否连通性模型中特定的耦合调制的改造或治疗。因此,我们进行连接的多个双向方差分析分组分析参数使用GraphPad prism 7.0和土耳其的多个比较测试控制错误发现率( )。

3所示。结果

3.1。群体差异的行为评估

在第一个观察点(presurgery)和第二个观测点(对象),群体之间的行为分析是微不足道的( (在右边hindpaw presurgery时间点), (在左边hindpaw presurgery时间点, (在一个对象的时间点影响hindpaw),和 (在一个对象的时间点上影响hindpaw))。当时只有三个月治疗后,参与者团体之间的双边hindpaws显示显著( (影响hindpaw), (不受影响hindpaw)),引起的神经性疼痛减少后的MWT建模和增加与EA(图。3个月的治疗后2)。

3.2。组块设计扫描激活的差异

在所有16个老鼠,共有10刺激事件记录在扫描仪进行了分析。从右翼刺激任务的分析,两组之间的统计分析显示,类似的模式,广泛地区的额叶,顶叶、颞叶、扣带回、孤立的皮质,边缘系统被发现有明显的大胆的信号变化占任务在不同的时间点。特别是,大胆的信号增加在EA组治疗3个月后侧运动皮层,躯体感觉皮层,上丘,和同侧背中线丘脑,躯体感觉皮质、杏仁核。大胆的信号减少指出在侧硬膜尾状,杏仁核,梨状皮层,胼胝体语料库,侧鼻中隔(图3)。

3.3。家庭层面上和模型级的结果

图4显示结果的FFX BMS和家庭层次推理模型级推理为EA组在不同时间点(即。premodeling (a), postmodeling (b),并在治疗后3个月(c))。家庭3的三个区域合并一个封闭循环,后验概率为1,是最合理的。模型16展示了最合适的EA组(在postmodeling premodeling后验概率为0.999,0.826,和0.773在3个月;贝叶斯因子在premodeling 60, postmodeling 66.2, 44.8在3个月)。

图5FFX BMS的结果显示在不同的时间点(即模型组。premodeling (a), postmodeling (b),并在治疗后3个月(c))。同样,家庭3的后验概率1是最合理的;16模型演示了最适当的模型组(在postmodeling premodeling后验概率为0.999,0.826,和0.773在3个月;贝叶斯因子在premodeling 60, postmodeling 66.2, 44.8在3个月)。

3.4。有效连接的结果

这些变量的时机可能特别重要,需要研究纵向调查。分析表明,h到S1的耦合是重要premodeling和postmodeling之间在两组(调整模型组中值为0.0014,0.0084,EA组),postmodeling EA组和3个月的治疗(调整值是0.0025)。此外,它显示了艾米的耦合到S1在三次重要的点在EA组(premodeling vs postmodeling: ,postmodeling vs干预3个月: )(图6)。横断面研究时需要明确EA的潜在作用,只能从h的内在耦合S1和艾米S1联轴器之间的3个月的干预后两组显著(premodeling vs postmodeling: ,postmodeling vs干预3个月: )(图6 (c))。

4所示。讨论

我们的研究调查了有毒stimuli-dependent cortical-limbic系统的功能体系结构网络使用DCM在疼痛处理期间。具体来说,我们使用一个动态评估活动和任务相关的模式连接在大脑区域支持疼痛处理和,随后,是否和电针刺激调节有效连接的网络。我们的研究结果建议三个主要结论。首先,我们证实了早些时候的研究表明,躯体感觉皮质躯体的直接反应区域监管是对有害刺激特别敏感。我们的数据表明,在处理疼痛,边缘系统包括杏仁核和下丘脑强烈激活。其次,该模型比较结果直接证明cortical-limbic网络的关键区域的活动期间疼痛处理是最好的解释为双向上下文调制有效的连接。因此,处理疼痛直接诱导cortical-limbic电路中的耦合强度的变化。第三,我们发现的证据的微分效应调制之间的耦合区域的艾米和S1和h和S1。这不仅表明,边缘系统接收信号的集成从S1 S1治疗期间还不断施加影响的电针刺激。

臂神经丛的活跃区疼痛空间重叠在神经性疼痛与大脑区域涉及认知障碍(32- - - - - -35]。疼痛被认为是多维和由分布式神经模式(7,36]。以前有研究指出在疼痛处理疼痛的作用矩阵,和他们已经意识到几个互动网络激活痛苦的刺激,即疼痛[neurosignature模式37]。此外,最近的研究提出了一个三级网络进化的疼痛矩阵的概念。一级处理是一个疼痛的皮质矩阵,然后从伤害感受二阶感知矩阵,包括后顶叶、额叶,和前岛地区。他们共同激活是必要的意识知觉,注意力调制和控制植物的反应。最后,三阶网络,包括前额和pregenual /边缘网络,仍然可以修改的函数信仰,情感,和期望(37]。

我们的数据显示显著增加roi我们选择活动和相互关系,提出在建模和模型和EA组疗程。因此,我们的研究结果可能反映疼痛编码是最有可能由前躯体感觉皮质传播杏仁核和下丘脑。皮质司机在神经性疼痛的活动已经确定在一项研究38,39]。在解剖学上,躯体感觉皮质完全与脊髓感觉神经元响应过程沟通感觉输入(40]。疼痛的皮质,研究表明stimulus-evoked S1 corticofugal神经元的反应可以通过调节躯体感觉处理有毒spinothalamic系统输入(23]。

范式的有害刺激激活下丘脑区域,一个区域包含在边缘系统。下丘脑的事实有许多相互连接与其他边缘区域表明他们可能产生对有害刺激的情绪反应的关键。下丘脑神经元的激活也可以调解自主应对创伤痛苦的经历(24]。压力反应主要由重叠的电路从脊髓通路等边缘系统和下丘脑中心神经内分泌和自主神经系统(41]。有关行为反应诱导通过刺激下丘脑,众多研究暗示下丘脑负责维护的关注/唤醒和调解之间的联系可能更高的认知状态和生理反应性(42- - - - - -45]。

疼痛带有负面情绪价和被认为是封闭的焦虑和抑郁46- - - - - -48]。杏仁核是现在公认的关键球员的情绪和情感障碍的痛苦(45,49,50]。大量的动物和人类的研究表明,杏仁核调节对有害刺激的行为反应,作为神经疼痛知觉的调制(中心51- - - - - -54]。在目前的研究中,我们发现,激活杏仁核的变化起到至关重要的作用在调节反应与疼痛刺激和我们进一步确定底层与躯体感觉皮层和丘脑下部的交互机制。

鉴于S1分布式时间序列信号,h,在疼痛处理期间和艾米,我们测试了这些大脑区域如何在功能上是相互耦合的调解signal-guided传播。因此,我们采用扩张型心肌病(26]推断最有可能生成模型的有效连接。然而,无论哪一组时间点,最合理的疼痛在臂丛神经模型被确认为完整的定向模型的所有相关地区与另一个有一个相互关系。

在一起,这些数据表明,ROI区域我们选择的交互可能负责信号交换特征的神经性疼痛。神经性疼痛与变化在每一个层次的集成。参与的所有区域中矩阵的处理有害信号允许连续信息传递和不断改造和创建一个动态的交互模式。观察到的信号变化可能反映task-dependent便利,而不是自发的反应。这不仅是最近的理论分布,地区之间的合作处理痛苦的刺激(12,55),但也提供了直接证据的想法cortical-limbic电路改变其功能状态支持适当的心理功能对于一个给定的上下文。

此外,我们还研究了电针刺激是否有效耦合的影响。确实,我们集中在h之间的耦合和S1,艾米和S1。所有的边存在自然的内在联系;然而,建模和电针刺激有意义主要耦合的h S1和艾米S1。说,h和S1之间cortical-limbic有效连接,艾米和S1是针灸的重要在疼痛的处理与管理。通常,痛觉边缘区域和躯体感觉皮层之间的耦合动态模型可以反映出认知衰减痛苦的刺激,这将最终产生一个适应感官反应介导的艾米和h。然而,电针刺激机制差别可能反映了对这些抑制诱导增加连接到S1的边缘地区痛苦的刺激信号。这些结果提供可再生的共享交互的信息流的证据在大脑网络的疼痛通路和强调潜在的机制,电针刺激导致的疼痛路径和逆转重构(56- - - - - -58]。

5。结论

我们的结论是,针灸干预从h和艾米SI降低有效连接。这可能是一个皮质机制导致疼痛的治疗效果。我们的研究首次探索大脑相关区域的关系与动态因果模型。它提供了新颖的证据的特点组织cortical-limbic网络和针刺引起的变更。理解认知机制的动态集成疼痛处理网络的变化可能是关键的神经痛的病因的进一步解释和针灸治疗的机制。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者声称,没有利益冲突。

作者的贡献

Jian-Guang徐陆Ye-Chen构思和设计。甄蛰马收集和分析数据,并写了手稿。陆Ye-Chen修订后的手稿。吴佳佳,Xiang-Xin兴,Xu-Yun功能性核磁共振分析华献出了自己的宝贵的建议。所有作者同意的最终版本。

确认

本研究支持的上海重点实验室开放项目周围神经和显微外科(批准号17 dz2270500)。

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