藏红花素痛苦减轻痛觉过敏在友邦老鼠通过抑制脊髓Wnt5a /β连环蛋白信号通路和神经胶质激活

文摘

目前,大部分的药物几乎没有影响类风湿关节炎(RA)的病理过程。镇痛是一个重要的衡量治疗RA和也是一个标准来判断疾病的治疗效果。一些研究发现,藏红花素,一种中药,可以有效地减轻疼痛敏感疼痛模型大鼠,但机制尚不清楚。新兴的证据表明,藏红花素可以抑制肺癌和肝癌细胞的转移的乳腺癌通过抑制Wnt /β连环蛋白和RA的Wnt信号通路密切相关。Wnt5a属于Wnt蛋白质家族和先前被认为是只有在模Wnt信号通路。最近的研究表明,Wnt5a既有刺激抑制对古典Wnt信号通路的影响,所以,Wnt5a吸引了越来越多的关注。这项研究表明,藏红花素显著增加的机械阈值adjuvant-induced关节炎(AIA)老鼠,表明藏红花素能缓解神经性疼痛。藏红花素显著降低的因素和胶质激活疼痛反应的水平。Wnt5a Foxy5,激活,抑制上述影响友邦藏红花素的老鼠。此外,鞘内注射友邦Wnt5a抑制剂显著降低痛觉过敏的老鼠。这个研究表明藏红花素可能在友邦保险缓解神经性疼痛大鼠通过抑制通过Wnt5a /疼痛相关分子的表达β连环蛋白通路,阐明藏红花素缓解神经性疼痛的机制,为治疗提供一种新的思维方式的友邦保险的痛苦。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)的特点是关节疼痛和畸形引起的慢性退行性关节软骨的变化,严重影响生活质量。目前,大多数药物类风湿性关节炎对风湿性关节炎的病理过程几乎没有影响。镇痛是一个重要的衡量治疗RA和也是一个标准来确定疾病的治疗效果(1,2]。

Wnt信号通路是一个复杂和古老的信号转导系统内和细胞之间。许多重要的生理功能密切相关,如类风湿性关节炎、应力、损伤、修复,免疫力,重构和新陈代谢3]。

尽管Wnt信号通路最近才研究在RA,它可以作用于风湿性关节炎的病理过程以不同的方式和发挥重要作用在RA的发生和发展。Wnt /β连环蛋白信号通路是一个古典Wnt信号途径,也是目前最详细和最重要的Wnt信号途径的研究。Wnt /β连环蛋白途径会影响RA的过程和预后影响的扩散呈synoviocytes和调节炎症因子的分泌和骨代谢/骨破坏4- - - - - -7]。

Wnt蛋白质可以激活经典(β连环蛋白依赖)或模(β连环蛋白独立)Wnt信号通路,这两个生理和病理过程中发挥着重要作用。Wnt5a属于Wnt蛋白质家族和先前被认为是只有在模Wnt信号通路。最近的研究表明,Wnt5a既有刺激抑制对古典Wnt信号通路的影响,所以,Wnt5a吸引了越来越多的关注8- - - - - -10]。

在神经系统的发展,Wnt蛋白质家族中扮演一个重要的角色在调节轴突再生和神经性疼痛的发病机制。Wnt5a扮演着一个重要的角色在中枢敏感化和神经可塑性在急性和慢性疼痛11- - - - - -13]。

Wnt5a的表达及其受体在脊髓调节脊神经结扎(SNL)老鼠14],HIV-gp120 [15,16)或capsaicin-induced疼痛模型(17实验性自身免疫性脑脊髓炎,)(实验性自身免疫性脑脊髓炎老鼠。具体Wnt5a抑制剂Box5可以减弱CCI引起的机械痛觉过敏(18,19];相反,Wnt5a活化剂Foxy5可以促进机械痛觉过敏(20.]。

Wnt信号通路的激活可以刺激生产的促炎因子TNF -α和il - 1β和加剧神经性疼痛的进步21- - - - - -23]。此外,cox - 2,下游目标分子Wnt5a /β连环蛋白通路(24,25),会影响细胞的功能通过调节进气阀打开的表达。

众所周知,神经性疼痛和风湿性关节炎疼痛也有类似的分子机制。新出现的证据表明,Wnt5a脊髓中可能发挥重要作用在调节慢性疼痛和风湿性关节炎。然而,目前尚不清楚Wnt5a通路在脊髓在风湿性关节炎疼痛中发挥作用。

近年来,中药在anti-AIA疼痛方面取得了一些进展,已成为研究的热点之一。藏红花素是一种化学成分提取藏红花(中药)。番红花不仅降低血压,调节血脂和免疫力,保护肝脏和肾脏还有镇痛的效果。它的主要镇痛组件是藏红花素(26- - - - - -29日]。

藏红花素是一种多羟的类黄酮,抗炎,抗氧化,抗抑郁作用[26]。近年来,一些研究发现,藏红花素可以有效地减轻疼痛敏感CCI和STZ大鼠模型(30.- - - - - -34),但机制尚不清楚。

在以前的研究三阴乳腺癌(TNBC),藏红花素抑制肺癌和肝癌细胞的转移从乳房通过抑制Wnt /β连环蛋白和增加重量、存活率和小鼠肿瘤的体积。藏红花素减少转移、入侵和细胞外TNBC细胞粘附方式存在剂量依赖的相关性,及其相关机制是抑制下游因素FZD7, NEDD9, VIM, VEGF-a [35,36]。

结合上述研究,我们假设藏红花素扮演的角色对风湿性疼痛通过调节Wnt5a /β连环蛋白通路。在这项研究中,我们建立了一个友邦鼠模型探讨藏红花素对友邦保险的影响与Wnt5a /疼痛及其关系β连环蛋白及其下游的因素。

2。材料和方法

2.1。材料

SPF雄性SD大鼠(8 - 10周大,体重180 - 220克)是由徐州医科大学实验动物中心提供。所有动物实验动物伦理委员会批准徐州医科大学。藏红花素(σ);•冯•弗雷(中国医学科学院生物工程研究所);鼠标anti-Wnt5a,β连环蛋白/ cox - 2和伊诺多克隆抗体,羊anti-mouse抗体(合)获得Abcam(英国);ELISA试剂盒(TNF -α,il - 1β(eBioscience,维也纳,奥地利))。

2.2。实验方法

2.2.1。动物模型和鞘内导管37]

麻醉后,腰4腰之间的间隔3尖尖的过程被曝光。两厘米的一个清晰的大脑PE-10导管(15厘米长,10μl体积)插入穿过破裂。18 g硬膜外穿刺针经过皮下隧道的老鼠。的另一端导管被送到脖子的后面。两厘米的导管被曝光和固定。对外开放是用打火机密封以防止脑脊液溢出。青霉素是肌内注射手术后3天,以防止感染。与脊髓损伤并不包括在老鼠实验。手术后第二天,2%盐酸利多卡因(20μl)是通过PE-10导管注射。后双脚瘫痪的老鼠是柔软和恢复约30分钟;因此,鞘内导管是成功的。

2.3。友邦保险模型建立(38]

鞘内导管插入术7天后,老鼠麻醉和皮内注射0.1毫升弗氏完全佐剂(CFA)(1毫克/毫升的heat-inactivated结核分枝杆菌溶解在85%石蜡油和15% mannide油酸酯;σ)建立佐剂关节炎的动物。对照组注射0.1毫升生理盐水。

机械撤出阈值(MWT)手术前后测量1天。友邦保险模式被认为是成功当MWT下降了超过40%的手术后第八天与基线相比痛阈。

2.4。药物治疗

根据preexperiment和先前的研究33],藏红花素腹腔注射剂量的50和100毫克/公斤选择在我们的研究中,而其他药物被鞘内注入不同的组。每组大鼠后被斩首,杀死了测试。藏红花素的ip注射进行30分钟之前注射的药物。的脊髓组织L4-L6立即获得了后续实验。

2.5。脚趾肿胀的程度

前一天CFA注入和注射后不同时间点,发现老鼠的脚趾肿胀脚趾体积测量仪。炎症后体积之间的差异在一定时间和音量CFA注射当时脚肿胀的程度。

2.6。冯·弗雷测试

老鼠被放置在一个透明的盒子底部与钢丝网。他们被允许适应实验之前30分钟。·冯·弗雷丝(0.6、1、2、4、6、8、10和15 g)被用来测试上下痛阈的方法。慢慢增加强度和均匀。如果老鼠收缩或脚舔,一个积极的反应是观察。此时,参与者都被记录下来。

2.7。ELISA

每一组脊髓组织的均质微粉碎机。匀浆稀释30倍,和肿瘤坏死因子的水平α和il - 1β根据酶联免疫试剂盒检测指令。

2.8。免疫印迹检测蛋白表达

煮5分钟后,80年μ克蛋白质被sds - page分离。然后,蛋白质被转移到3小时的PVDF膜在150 mA。膜被3%的脱脂奶粉1小时,孵化与主要抗体(000年所有1:1)一夜之间在4°C,和洗TBST ( )。孵化后二次抗体室温1小时,TBST被用来洗膜( ),和ECL添加接触和发展。

2.9。免疫荧光染色

麻醉后,老鼠的心脏受到迅速。升主动脉插管后,血液灌注和200毫升生理盐水洗,然后以4%聚甲醛磷酸盐缓冲剂(0.1 MB, pH值7.4)(200毫升)。L_{4 - 5}段在4%多聚甲醛固定4 - 6小时(4°C),然后沉浸在30%蔗糖溶液在4°C一夜,直到他们沉没。冷冻日冕串行部分被收集在0.01 PBS。在室温下的部分被洗3次5分钟,孵化与荧光封闭液在室温下2小时,干,孵化一夜之间多克隆山羊anti-rat主要抗体(美国Abcam)在4°C。部分是用PBS 3 * 5分钟,洗净,使驴抗体FITC(1: 100年,处于环田)二级抗体被添加在暗室和孵化在黑暗中在室温下。2小时后,部分在暗室用PBS 3 * 5分钟,覆盖,荧光密封,共焦显微镜(TCS-SP2、徕卡、德国)是用来观察和拍照。

2.10。统计分析

数据表示为 。SPSS 16.0统计软件是用来测试组之间的差别。方差分析(图基,SNK)、双向方差分析、重复测量方差分析了测试数据,和 表明,差异显著。

3所示。结果

3.1。友邦保险的建立模型

没有显著差异在参与者之间的正常和虚假的组( )。友邦保险的mwt降低大鼠( ,图1(一))。结果表明,操作诱导大鼠机械痛觉过敏。随着课程扩展,爪肿胀AA大鼠逐渐增加。爪肿胀仍是显而易见的24天( ,图1 (b))。

3.2。腹腔内注射的藏红花素可以显著减轻AIA-Induced机械疼痛

藏红花素无显著影响的虚假的集团( )。藏红花素显著增加的mwt友邦老鼠( ,图2)。结果表明,藏红花素可能在友邦老鼠产生镇痛作用。

3.3。藏红花素降低炎症因子的表达和疼痛反应分子在脊髓背角友邦保险的老鼠

ELISA结果显示,藏红花素显著降低TNF -的水平α( ,图3(一个))和il - 1β( ,图3 (b)在友邦保险大鼠的脊髓。

3.4。藏红花素抑制Wnt5a /β连环蛋白通路和神经胶质激活

免疫印迹结果表明upregulation Wnt5a /β连环蛋白通路和神经胶质细胞标志蛋白在友邦大鼠的脊髓(数字4(一)-4(d))。藏红花素的使用可能会降低表达Wnt5a /β连环蛋白通路和神经胶质激活脊髓友邦保险的老鼠。

Iba-1和GFAP在脊髓背角的明显高于对照组(数字4(e)和4(f))。与汽车组的水平相比,GFAP和Iba-1废除藏红花素组。

3.5。鞘内注射的Wnt5a活化剂(Foxy5)大鼠的痛阈值

以上数据证明,藏红花素减弱疼痛便利化和Wnt5a通路友邦脊髓背角的老鼠。我们进一步观察鞘内注射Wnt5a活化剂(Foxy5)在友邦老鼠crocin-induced镇痛。

车辆和Foxy5 (10μg)并不影响基底mwt的老鼠,虽然Foxy5 (15 20μg)可能会导致疼痛促进正常大鼠。效果相比友邦保险+藏红花素组,藏红花素的镇痛效果(100毫克/公斤)是减毒Foxy5 (10μg) +友邦保险+藏红花素组(图5)。

3.6。鞘内注射的Wnt5a抑制剂可以减轻机械痛觉过敏

以上数据证明了Wnt5a活化剂缓解crocin-induced镇痛在友邦老鼠。然后,我们观察到的影响Wnt5a抑制剂(Box5)友邦大鼠的痛阈值。

鞘内注射友邦Box5阻止疼痛过敏的老鼠相比,汽车集团(图6)。

3.7。Wnt5a /分布β脊髓背角的连环蛋白友邦老鼠

神经元,星形胶质细胞、小胶质标记(NeuN、GFAP和Iba-1),和Wnt5a /β连环蛋白通路蛋白用于荧光双标记。Wnt5a /的表达β连环蛋白中没有检测到几乎任何GFAP和Iba-1 IR细胞。然而,积极的表达Wnt5a /β连环蛋白中检测出NeuN IR细胞。这表明Wnt5a /β连环蛋白主要分布在背角友邦保险的老鼠(数字7(一)和7 (b))。

4所示。讨论

类风湿性关节炎是一种慢性系统性自身免疫性疾病,其特点是对称和multijoint炎症,严重影响生活质量38]。Arthritis-related关节疼痛导致有限的运动,弱点,剧烈的疼痛,甚至严重影响日常生活。口服止痛药的应用受限于缓解疼痛不足,严重的不良反应,和其他药物相互作用;关节内注射糖皮质激素和粘弹性能减轻疼痛,但效果和持续时间是不稳定的;关节镜清创的预后并不优于安慰剂或化学疗法;和关节置换手术的风险很高。因此,迫切需要一种安全、有效的方法治疗慢性关节炎在友邦保险。在这项研究中,我们发现,友邦保险的机械痛阈模型大鼠注入CFA后显著降低,这意味着建模是成功的。

藏红花素,作为一个典型的类黄酮,具有抗病毒、低血糖、低血压患者,免疫调节,和心血管保护活动(39- - - - - -41]。近年来,研究表明,藏红花素对饮酒导致的神经损伤小鼠的保护作用。藏红花素被发现提高痛阈模型(30.- - - - - -34),但其机制是没有得到深入研究。

这项研究表明,藏红花素显著增加的机械阈值友邦老鼠,表明在友邦老鼠藏红花素能缓解神经性疼痛。藏红花素显著降低的因素(Wnt5a和疼痛反应的水平β连环蛋白、肿瘤坏死因子-α和il - 1β)和胶质激活。Wnt5a Foxy5(活化剂)抑制上述影响友邦藏红花素的老鼠。此外,鞘内注射友邦Wnt5a抑制剂显著降低痛觉过敏的老鼠。

众所周知,炎性因子TNF的表达水平α和il - 1β显著增加的慢性坐骨神经收缩损伤模型(42,43),这与目前的结果是一致的。高浓度的TNF -α在中枢神经系统可以被视为神经毒性和诱导中氧自由基的产生中枢神经系统。先前的研究也证明,抑制炎症信号通路可以有效地缓解神经性疼痛(44- - - - - -49]。

Wnt5a据报道在炎症反应发挥重要作用。它可以移植的许多重要的促炎因子和炎症介质的表达,包括interleukin-1β(il - 1β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[44]。张等人证明脊髓中炎性细胞因子的表达增加CCI手术后,和激活的Wnt /β连环蛋白由Wnt通路诱导受体激动剂也可能增加脊髓的炎性细胞因子的表达(42]。李等人发现Wnt5a TNF的规定——发挥了重要作用α和il - 1β表达水平的混合培养神经元(43]。前面提到的研究与目前的结果一致。因此,我们第一次证明了藏红花素减轻友邦疼痛大鼠通过抑制Wnt5a /β连环蛋白和下游炎症通路,但具体的机制需要进一步试验研究。

Wnt信号通路参与慢性疼痛的规定,这可能与脊髓背角存在炎症。马和Pluchino表明Wnt信号通路参与炎症反应的生产在中枢神经系统的神经胶质细胞(修改50]。Halleskog等人表明,许多Wnt受体蛋白表达在小胶质细胞(如N13主要细胞和鼠小胶质细胞)。另一个实验表明,外生Wnt蛋白质激活古典或模Wnt信号通路在小胶质细胞。抑制剂的Wnt /β连环蛋白信号通路由鞘内注射显著降低PSL-induced异常疼痛,异常激活脊髓背角的神经胶质细胞(51),这表明Wnt信号通路密切相关异常激活的胶质细胞在神经性疼痛。激活小胶质细胞诱导的神经炎症和随后发布的一系列促炎细胞因子起着重要的作用在诱导痛觉过敏通过中枢敏化52- - - - - -54]。

此外,cox - 2,一个目标分子的下游Wnt /β连环蛋白通路,可以影响细胞的功能通过调节伊诺的表达。没有是一种新的神经递质和炎性介质是由一氧化氮合酶催化的。它可以分为内皮一氧化氮合酶(以挪士/ NOS3),神经元NOS (nNOS / NOS1)和诱导NOS(伊诺/ NOS2)。没有也可以增强的敏感性疼痛感知和传输。过度集中的可以导致疼痛和炎症反应在脊髓中心(55- - - - - -57]。动物实验表明cox - 2,疼痛相关的基因过表达在神经性疼痛模型。因此,选择性cox - 2抑制剂能有效抑制神经性疼痛的发展(58- - - - - -62年]。

我们的研究结果表明,藏红花素显著降低伊诺和cox - 2的表达水平友邦大鼠的脊髓。这些结果表明,藏红花素可以降低炎性因子的表达和疼痛反应分子伊诺和cox - 2在友邦保险大鼠的脊髓抑制Wnt /β连环蛋白通路。

总之,结果表明,藏红花素可能在友邦保险缓解神经性疼痛大鼠通过抑制通过Wnt5a /疼痛相关分子的表达β连环蛋白通路。本研究阐明了藏红花素缓解神经性疼痛的机制,为治疗提供一种新的思维方式的友邦保险的痛苦。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果可从相应的作者曾经请求。

信息披露

进锋王、徐Hai-Jun要求第一作者的平等地位。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(31100801和31100801)。

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