神经可塑性
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神经可塑性/2020/文章

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体积 2020 |文章ID. 3764193 | 13. 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/3764193

官方瞬态受体潜力（TRPC）疾病和病理疼痛的频道

zh川太阳，1，2 隋斌，2 Wen-Guang楚，2 董家，1 和 罗曾2

1710038西安，第四军医大学唐都医院神经外科

2第四军医大学基础医学院神经生物学教研室，西安710032

学术编辑：梅特雷泽尔
已收到 2019年9月27日
修改后的 2020年2月26日
接受 2020年3月07
发表 2020年3月21日

抽象的

慢性病理疼痛是临床医生面临的最棘手的临床问题之一，可用于患者毁灭性。尽管我们在过去几十年来了解慢性疼痛的情况下，但其潜在机制仍然难以捉摸。假设细胞中钙水平的异常增加是从急性对慢性疼痛的过渡的关键决定因素。探索CA的分子参与者2+进入细胞和CA相关活动依赖性变化的分子机制2+因此，体感疼痛通路的信号传递有助于理解慢性病理性疼痛的发展。规范瞬态受体电位（TRPC）通道形成非选择性阳离子通道的亚家族，允许CA的渗透性2+和na +进入细胞。启动加利福2+这些渠道的入口途径触发了许多生理和病理功能的发展。在本综述中，我们将专注于TRPC频道在伤害疾病中的功能含义，并在检测外刺激和伤害性超敏反应中的作用阐明。

1.介绍

慢性病理痛是对临床实践和基础科学的重大挑战。依赖活性的神经可塑性被认为是各种生理和病理过程的主要机制，包括来自急性，生理疼痛对慢性，病理疼痛的临床过渡[1，2］．越来越多的证据表明，第二个信使Ca2+和加利福尼亚州2+- 依赖途径在神经塑性中发挥至关重要的作用，即与病理疼痛相关的外周和中央致敏作用。动员细胞内Ca2+神经元激活是多种信号介质激活的主要触发器，如camkii - α、蛋白激酶a和细胞外受体激活激酶(ERK1/2);反过来，它们又调节下游蛋白质的表达和功能，这些蛋白质决定了神经元的兴奋性，这些神经元参与了疼痛的处理[1，2］．探索CA的分子参与者2+进入细胞和CA相关活动依赖性变化的分子机制2+因此，体感疼痛通路的信号传递有助于理解慢性病理性疼痛的发展。

在过去5岁之间发现瞬态受体潜力（TRP）渠道令人印象深刻地提高了我们对CA的分子参与者的了解2+细胞内的活动。TRP蛋白由非选择性阳离子通道组成，允许钙渗透2+和na +进入细胞[3.］．TRP通道有助于无胞质钙的变化2+浓度可以通过诱导Ca2+跨等离子体膜或通过驾驶CA流入2+从几个细胞器中释放出来鉴于Ca的独特重要性2+和加利福尼亚州2+- 在细胞中依赖信号传导，TRP通道及其功能障碍与许多生理和病理过程密切相关，包括疼痛和敏感性，这并不令人惊讶。在氨基酸同源性的基础上，TRP超家族分为六个亚壳，TRP规范或经典（TRPC），TRP Vanilloid（TRPV），TRP Melastatin（TRPM），TRP Ankyrin（TRPA），TRP多囊酶（TRPP）和TRP粘液（TRPML）[4- - - - - -9］．其中，TRPV1、TRPM8和TRPA1已被广泛研究，被认为是热和化学刺激的分子探测器，激活感觉神经元产生急性或持续性疼痛[10.- - - - - -12.］．虽然TRPC亚家族是TRP基因中第一个被克隆的，但由于缺乏针对TRPC亚基的特异性药理学工具，导致TRPC亚家族的功能作用及其潜在机制的探索非常滞后。近年来，随着TRPC亚基转基因小鼠模型的建立和TRPC亚基选择性药理学工具的发现，越来越多的证据表明TRPC亚基家族在记忆、运动协调、恐惧、焦虑、神经功能等多种神经元功能中发挥重要作用。亨廷顿氏病、神经突生长和疼痛[13.- - - - - -26.］．在这篇综述中，我们将重点探讨TRPC亚家族在痛觉中的作用，以及TRPC亚家族通过炎症或损伤的调节机制。本文还将对针对TRPC亚家族的治疗策略的最新进展进行综述。

2.疼痛途径中的感官检测和传输

人体通过神经支配周围组织的一组特殊的感觉伤害性纤维(无髓鞘C纤维和薄髓鞘a纤维)来检测各种形式的有害刺激δ.纤维与肌肉触觉传感器不同（aβ纤维）和预挥者（图1(一))．在痛觉感受器上表达的各种离子通道和受体，如瞬态受体电位离子通道(TRP通道)、酸敏离子通道(ASIC通道)、嘌呤感受器和血清素受体，传递有害刺激(如热、冷、压、和化学物质)转化为电活动——一种膜去极化，它被进一步编码为钠通道传递动作电位的序列。携带这些外周信号的伤害性传入信号主要终止于脊髓背角的浅层(I和II)，并在二级脊髓浅层神经元上形成谷氨酸突触，而非伤害性输入信号终止于更深的浅层(III-IV)(图3 - iv)1(一))．浅表喇叭中的集成伤害性信息进一步传播到突出神经元，主要位于椎间膜I和脊髓背角的椎板v，其轴突通过中线并升至各种脊柱靶。因此，脊椎背角是第一个突触和加工中心的上升途径的部位，其向中央神经系统（CNS）传染来自周边的进入的疼痛信息。证明了几种途径将从脊柱网络的净输出携带到大脑中的不同投影区域，其中一个或多个中继站，使得疼痛最终被认为是其多个尺寸。例如，横向旋疗道将来自脊柱宽动态范围（WDR）神经元的多峰感觉输入投入到左右丘脑中，从中转向旋转的神经元向顶叶躯体感应囊肿皮质。沿着该上升途径沿丘脑和躯体感觉皮质连续形成重要的突触，这一点涉及处理疼痛的感官和鉴别方面。相比之下，内侧纺丝素道和鹅口话术和纺丝术道和纺丝术道术通过单梗塞或多腹部继电器到内侧丘脑和肢体结构的伤害信号。从内侧丘脑，感觉输入进一步投射到广泛的前脑区域，例如前刺刺刺肌，杏仁甘露群岛和绝大的皮质，这被认为介导疼痛的情绪和厌恶组件。因此，皮质疼痛的感知相应地将信息引发到脊髓，并能够从有害刺激中取出反射（图1(一))．

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
上升疼痛途径中的伤害感觉检测和传输。（a）伤害患者通过各种受体检测外部疼痛刺激，并将这种有毒信息从外围传输到脊髓和轴突的进一步中枢神经系统，导致感官辨别和疼痛的情感动机。（b）在炎症和损伤后，生理疼痛转化为慢性，病理疼痛，表现为自发性疼痛，痛觉过敏和异常性。

3.从急性疼痛过渡到慢性疼痛

急性的，生理上的疼痛在我们的身体中是一个警报系统，其特征是高阈值，通常是短暂的。然而，组织/神经损伤或炎症往往导致中枢神经系统初级感觉神经元和突触传递的可塑性改变，将生理性疼痛转变为慢性、病理性疼痛，其特点是阈值降低和持续性疼痛超敏反应。这包括自发性疼痛(没有任何明显刺激时的疼痛体验)、痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异位性疼痛(对正常无害刺激的反应)(图)1 (b)）[2］．此外，慢性疼痛往往伴随着厌恶情绪，如焦虑和抑郁[1，27.］．慢性疼痛的发病率估计为20-25％。少量慢性疼痛的患者从目前可用的药物中获得完全浮雕，其中超过一半报告救济不足。因此，要了解有助于从急性转变为慢性疼痛的潜在机制对于制定更好的药物来管理慢性疼痛至关重要。积累实验和临床证据表明外周和中央致敏既有助于慢性疼痛的发展[1，28.，29.］．组织/神经损伤后，炎症介质的释放、瞬时受体电位通道活动增加和电压门控离子通道失调是导致外周初级感觉神经元过度兴奋的一些变化[28.，29.］．随后，这种外周低位尺寸将持续的伤害性信号发送到脊髓背角，进一步向袋脑区进一步发送离子通道表达的改变，微胶质细胞和星形胶质细胞活化，长期潜力，树突脊柱重塑和下降疼痛调制受损是中枢神经系统的典型变化[1］．因此，有助于外周和中枢敏感化的底物是慢性疼痛治疗的潜在靶点。

4.TRPC亚家族在疼痛通路中的表达

4.1。TRPC亚家族的结构与组成

TRP通道超家族由六个跨膜结构域组成，称为S1-S6，胞质N端和c端区域以及由S5和S6片段形成的孔区[5，30.］．On the basis of amino acid homology, TRP superfamily is divided into six subfamilies, i.e., TRPC (TRPC1-7), TRPV (TRPV1-6), TRPM (TRPM1-8), TRPA (TRPA1), TRPP (TRPP2, TRPP3, and TRPP5), and TRPML (TRPML1-3) [4- - - - - -9)(图2)．在哺乳动物中克隆的TRP基因的第一个亚家族是TRPC亚家族[31.］．到目前为止，已经识别了TRPC亚家族的七个成员，即TRPC1-TRPC7。TRPC亚家族的七个成员与果蝇TRP的结构性有关，但也与彼此（> 30％在前750-900氨基酸内）的结构相关，并且主要在羧杆菌区域内不同。基于氨基酸序列同源性和功能相似性，TRPC亚家族成员可以分为三个主要组：TRPC1 / 4/5，TRPC2和TRPC3 / 6/7 [4，32.- - - - - -37.)(图2)．TRPC2是人类的一个伪基因，它与其他两个主要群体相关但明显不同[31.］．TRPC1，TRPC4和TRPC5被认为聚集在一起（TRPC1 / 4/5）以形成同源或异统通道。TRPC4和TRPC5各自能够形成具有与彼此类似的生物物理特征的均匀通道[33.，34.］．相反，TRPC1没有或形成均匀通道不良，但它易于与TRPC4和TRPC5形成异位，产生具有不同生物物理特征的离子通道[30.，38.］．TRPC3、TRPC6和TRPC7聚类在系统发生树上，可形成同型四聚体或异型四聚体，钙离子渗透率不同[33.，34.，39.］．在聚集体中，这些先前的研究表明，异常相互作用主要发生在两组TRPC的成员内：TRPC1 / TRPC4 / TRPC5和TRPC3 / TRPC3 / TRPC7。但是，还报告了这些调查结果的例外情况。例如，已经发现外源性和内源性表达的TRPC1和TRPC3共同组合以形成异统复合物[40，41.］．


图2
TRP信道超族和不同TRP信道亚族的组成。TRP通道超家族由6个亚家族组成，TRP典型或经典(TRPC, 7个亚基)，TRP香草醛(TRPV, 6个亚基)，TRP melastatin (TRPM, 8个亚基)，TRP锚蛋白(TRPA, 1个亚基)，TRP多囊蛋白(TRPP, 3个亚基)和TRP粘脂蛋白(TRPML, 3个亚基)。根据氨基酸序列的同源性和功能相似性，TRPC亚家族成员可分为TRPC1/4/5、TRPC2和TRPC3/6/7三大类群。
4.2。背根神经节：疼痛途径的最前沿

背根神经节（DRG）是主要感觉神经元的综合体，其通过通过它们的外围终端检测周边中的感觉刺激并通过其中心终端向脊髓发送信号来发挥躯体溶解来发挥重要作用[42.- - - - - -44.］．DRG神经元在细胞大小、基因表达、髓鞘形成水平等方面具有高度多样性。小直径神经元被认为是痛觉神经元，而中至大直径神经元则优先检测低阈值、无痛觉的机械刺激[45.，46.］．组织炎症或神经损伤可使DRG神经元致敏，引起过度的疼痛敏感性，往往导致慢性疼痛的发展。TRP通道已被证明在DRG神经元中表达，并对感觉生理学特别重要。这些包括TRP通道对热感觉、化学感觉、机械感觉、触觉和听觉的作用。

在体感DRG神经元中，TRPV1主要表达于小到中等直径的神经元中，对有害热、质子和刺激性香草醛敏感[10.，47.，48.］．TRPV1标志着未封闭的，慢慢地进行神经元（C纤维）的群体，并占啮齿动物感官神经节内所有DRG神经元的30-50％[49.，50.］．TRPM8由冷刺激和各种天然和合成冷却剂激活，例如薄荷醇[51.，52］．TRPM8大多数以小直径，未键入的C纤维表达，以及轻微的髓鞘A次轻微的群体δ.- 纤维，其构成所有躯体感觉神经元的15％。TRPA1用作化学刺激物的探测器，例如异硫氰酸酯和构成芥末植物的刺激剂的硫代硫酸盐[53- - - - - -56］．TRPA1仅由肽c纤维表达[49.，53并在化学感受器中起关键作用。

4．3．TRPC蛋白在DRG中的表达

在整个胚胎和出生后发育时期，TRPC通道在啮齿动物的感觉神经元中表达。大鼠和小鼠初级感觉神经元中表达了不同亚型的TRPC通道[24.，57- - - - - -63］．在成人小鼠和大鼠中，TRPC1-TRPC7的MRNA在DRG中存在，TRPC1，TRPC3和TRPC6是最主要的，TRPC2，TRPC4和低水平的TRPC5，并且TRPC7处于极低的水平。在胚胎阶段，TRPC2 mRNA在胚胎（e）第12天和E14的高水平中表达，但大大减少到成年人中的相当低水平。相反，TPRC1，TRPC3和TRPC6表达水平从E12到成人逐渐增加。TRPC4，C5和C7表达从E12增加到E18的峰值水平。TRPC1和C2在神经膜-200-（NF-200-）正大直径神经元中表达，而TRPC3 mRNA表达几乎完全存在于基本上TRPV1阴性的非分裂IMB4-（IB4-）阳性小尺寸神经元中，它染色了高达35％的DRG神经元。Kunert-Keil等人还报道了DRG中TRPC3的强烈表达。[64］．此外，已经发现TRPC5定位于中小径的感觉神经元[65］．一项单细胞RNA测序研究也确定了表达TRPC亚单位的DRG神经元的子集[66，67］．有趣的是，大多数TRPC3阳性神经元没有显示TRPV1免疫反应性[57］．TRPC通道mrna在NG中的表达和调控出乎意料地与DRG相似[57］．与在DRG中广泛报道的表达相比，TRPC蛋白在参与疼痛通路的脊髓和椎管上区域的表达谱很少被研究。此外，在人类组织中，最近的一项研究报道了人类椎间盘(IVD)退变和背部疼痛对TRPC通道基因和蛋白表达的差异调控[68］．观察到TRPC1，C3，C4和C6在椎间盘中的mRNA和蛋白质水平下表达。在退化的IVD中，与Nondenerated IVDS相比，TRPC6显示增强的基因和蛋白质表达，而TRPC1，C3和C4在退化和非备杂的IVD之间没有显示出差异。本研究首次将TRPC6联系起来，对IVD的退化和人类低腰疼痛的发展。在人疼痛途径中对TRPC表达的彻底和详细研究仍有进一步进行。

4.4。TRPC蛋白对机械刺激的敏感性

新兴的证据表明，TRPC蛋白质赋予脊椎动物细胞在机械刺激的敏感性。已经显示TRPC3和TRPC6对于感觉神经元和耳蜗毛细胞的亚群中的正常机电展示是必不可少的[61］．TRPC3/TRPC6双敲除小鼠造成轻触缺陷，并使半数表达机械激活快速适应机械敏感电流的小直径感觉神经元沉默，而TRPC3或TRPC6单敲除小鼠没有产生行为表型。这表明TPRC3和TRPC6可能在功能上表现出一定的补偿，与在其他系统中观察到的功能冗余一致[69］．同样，双TRPC3/TRPC6敲除小鼠也表现出听力障碍、前庭缺陷和对高频声音的听觉脑干反应缺陷。此外，另一项研究报告了TRPC1突变动物对无害机械刺激的敏感性降低，并显示出绒毛a减少δ.慢慢地调整一个δ.纤维射击响应无害机械刺激[70］．显示TRPC1和TRPC5分别对培养的DRG神经元和HEK293细胞中的渗透致膜拉伸敏感[71，72］．TRPC6也被膜拉伸激活，而TRPC5和TRPC6的活性都被一种已知可以抑制机械敏感通道的狼蛛毒素所阻断[73］．然而，应该注意，尽管已经提出了包括TRPC1和TRPC6的几个TRPC通道构件，以有助于脊椎动物细胞的机械敏感性，但是在异源系统中的这些亚基的功能表达仍然存在问题，表现为没有机械敏感电流的改变通过这些亚基的过度表达[74］．鉴于此背景，很难看到TRPC通道作为直接机械传感器。TRPC蛋白可能是调节可以调节其他直接机械传感器的活性的细胞内钙水平所必需的，例如，压电，TMC，甲硅或其他蛋白质[75- - - - - -78］．这种可能性仍有待进一步探索。

5.TRPC亚家族在痛觉中的功能作用

5.1。病理状态下TRPC蛋白的塑性变化

在神经损伤或组织炎症之后，TRPC蛋白质在DRG中显示了不同的变化曲线。Staaf等人。报告说，TRPC1-TRPC7在DRG中显示了不同的更改配置文件[79］．在粪便神经损伤（SNI）后，在整个测试期间没有差异调节TRPC1和TRPC6。TRPC3在4天下下调，并在SNI后15天和3个月后恢复正常。TRPC4在SNI后所有时间点的表达水平降低，而TRPC5在15天和3个月下调但在4天内减少。没有检测到TRPC2和C7。相比之下，在具有神经损伤的另一项研究中，在DRG中的转录和蛋白质水平上显示TRPC4增加[59］．在动物和人类炎症性关节炎的滑膜中，TRPC5的表达在mRNA水平上显示下降，而其他TRPC蛋白没有改变[26.］．反复环磷酰胺注射诱导标记的膀胱炎和膀胱多动，其伴随着Trpc1和Trpc4在膀胱内的表达的特异性增加，并且在膀胱粘膜中的感觉纤维的萌芽[80］．此外，TRPC1，TRPC3和TRPC6也在慢性吗啡暴露后与吗啡镇痛耐受性和痛觉过敏的小鼠中的脊髓上升[81］．

5.2。TRPC蛋白在病理性疼痛中的功能作用

SKF-96365对TRPC通道的非选择性阻断被证明可以抑制自发性痛觉和炎性疼痛超敏反应[82］．先前的研究表明，TRPC1和TRPC6与DRG神经元中的TRPV4共表达。利用反义对TRPC1和TRPC6，已经提出了他们可以协同行动，以介导Carrageenan和紫杉醇化疗诱导的机械超敏反应[24.］．慢性疼痛通常伴有免疫相关疾病，血清IgG免疫复合物（IgG-IC）水平升高，但下面的机制是模糊的。通过干扰具有siRNA的TRPC3的先前研究报告说，TRPC3是IgG免疫复合物诱导的大鼠DRG神经元激发的[60］．还有证据表明，TRPC4是对结肠Mo内脏疼痛感觉的检测和/或传输所必需的[25.］．具有转座子介导的TRPC4敲除突变的大鼠对由结肠芥子油（MO）曝光感引起的内脏疼痛的耐受性，但不是体细胞或神经性疼痛刺激。此外，在Mo暴露之前用选择性Trpc4拮抗剂（ML-204）处理的野生型大鼠模仿TRPC4敲除大鼠中观察到的行为应答。

虽然对疼痛感染的脊柱区域中的TRPC蛋白表达谱很少被魏等人研究。通过Amygdaloid TRPC4 / C5通道促进了对神经病疼痛的促进调节[23.］．用于微量注射ML-204(一种TRPC4/C5拮抗剂)的慢性套管，对与神经损伤相关的疼痛过敏和焦虑样行为产生了剂量依赖性的抑制。这一结果提示，杏仁体TRPC4/C5可能参与了神经病变中疼痛敏感和疼痛相关厌恶的维持。此外，研究显示脊髓TRPC6通道有助于大鼠吗啡诱导的抗伤害感受耐受和痛觉过敏[81］．脊髓中TRPC6的敲低可防止吗啡诱导的耐受性和痛觉过敏。与其他TRPC蛋白的Pronicptive作用相比，最近据报道，TRPC5能够在关节炎和关节炎中保护疼痛和血管炎症[26.］．在本研究中，在完全弗氏佐剂（CFA-）诱导的单侧关节炎之后，TRPC5的遗传消融（TRPC5 KO小鼠）或TRPC5的药理学阻滞显示出增强的负重不对称性，增强的继发性痛觉，以及在滑膜灌洗液中增加的细胞因子浓度。该结果表明TRPC5的激活可以与炎性关节条件的内源性抗炎/镇痛途径相关[26.］．

6. TRPC蛋白在病理疼痛中的功能作用的潜在机制

6．1.原代感觉神经元中TRPC蛋白对钙稳态的调节

最近的研究表明，细胞内钙水平的异常持续增加介导了炎症状态下从急性疼痛到慢性疼痛的转变[1，83，84］．因此，细胞内钙水平的调节可能是预防疼痛慢性的关键机制。TRPC频道（包括亚型1-7），CA的家庭2+可实现的非选择性阳离子渠道，在细胞内CA调节中发挥关键作用2+可兴奋细胞的内稳态和膜兴奋性[85］．已经认为TRPC频道通过PLC活化通过PIP2水解有助于受体操作的钙入口（ROCE）或储存钙入口（SOCE）。累积的证据表明，TRPC3，TRPC6和TRPC7形成激动剂调节的通道，可以在不同的生物系统中直接激活DAG [86- - - - - -88］．最近TRPC3和TRPC6的Cryo-EM结构分析进一步支持了这一推断[39.，89，90］．与对TRPC3 / 6/7划分的DAG直接结合的良好共识相比，关于TRPC渠道作为索斯候选人的作用存在有争议的辩论。虽然TRPC1，TRPC4和TRPC5通道在几种不同的生物系统中已与SOCE相关联[91- - - - - -93]，没有TRPC频道生成CA2+类似于的电流 当前的(94］．然而，这并不排除TRPC频道在某些场景下还参与SOCE的可能性，例如具有STIM1-ORAI1复合物的组件，该组件已被识别为SOCE的关键组件。有证据表明，可以组装TRPC1以形成动态STIM1-ORAI1-TRPC1三元复合体以驱动 人类胚胎肾（HEK）细胞和人唾液腺细胞的电流[94- - - - - -97］．然而，尚未澄清初级感觉神经元中TRPC通道的细胞生理学和其在伤害伤害调节中的潜在机制。

TRPC通道将几种类型的细胞内刺激整合，包括PLC和PKC活性，DAG水平，细胞内钙水平和PIP2水平变为膜电位和钙入口的变化[32.］．值得注意的是，已经显示TRPC蛋白在沿躯体感觉途径的主要感觉神经元中表达，这可能导致炎症疼痛[24.，57- - - - - -63］．炎症或损伤后，发炎区域释放各种促炎介质，形成汤以触发水肿，瘙痒，发红和外周敏感[28.，98］．这种“炎症汤”包括各种信号分子，例如Br​​adykinin，前列腺素，组胺，血小板活化因子和ATP，其能够激活位于伤害者中的相应受体并导致伤害患者的过度兴奋性[99］．其中许多受体包括特征明确的gq -蛋白偶联受体(GPCR)，如缓激肽B2、组胺受体H1和H2、P2Y2嘌呤受体和蛋白酶激活的PAR2受体[99］．通过激动剂结合和它们与磷脂酶C（PLC）的偶联来激活这些GPCR和它们的偶联将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸盐（PIP2）切割成两种生物活性产物，二酰基甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。这两种化合物都采取了增加的细胞内Ca2+通过两种不同的机制:一种被称为受体操作Ca2+进入（roce），涉及直接通过DAG激活钙可渗透渠道[87，88，99］．另一个是存储的CA2+进入（SOCE），涉及通过IP3诱导的内质网钙储存的耗竭激活钙通道。因此，这两种过程通过PLC激活共同导致细胞内CA2+增加和增强的细胞外CA2+耗尽细胞内Ca后血浆膜流入2+商店（图3.)．在Alkhani等人最近的一项研究中，作者发现TRPC3，一个在DRG神经元中高表达的TRPC蛋白，与几种促炎代谢受体耦合，并在Ca中发挥重要作用2+通过其参与索斯和roce的稳态和呼吸促进和敏感性[62］．事实上，TRPC3已经被证明是对IgG免疫复合物(IgG- ic)的细胞反应所必需的，IgG免疫复合物是一种与GPCR Fc-gamma受体I (Fcγ.RI）又通过SYK-PLC-IP3路径耦合到TRPC3 [60］．同样，使用非选择性TRPC抑制剂SKF-96365，发现TRPC通道参与了melittin诱导的Ca的炎症成分2+初级伤虫的增加和激活[100.］．这些结果表明，Ca2+TRPC蛋白在初级感官神经元中的稳态为其在伤害中的作用提供了细胞基础。


图3
TRPC频道在伤害性超敏反应中的功能作用的提出机制。炎症或损伤后，各种促炎介质，如Bradykinin，前列腺素，组胺，血小板活化因子和ATP，从受损部位释放，并在外周伤害者中激活它们对应的GQ蛋白偶联受体（GPCR）．这些GPCR与PLC加入PLC和CLEEP2进入DAG和IP3，涉及通过DAG直接激活TRPC3 / 6，或通过IP3诱导的内质网钙储存的耗尽来激活TRPC3 / 6或TRPC1 / 4/5。通过TRPC通道导致钙水平的增加导致伤害患者的去极化，这反过来导致外周敏化和伤害性超敏反应。BK：Bradykinin;他的：组胺;PAF：血小板激活因素;BK2：Bradykinin受体2;PLC：磷脂酶C;PIP2：磷脂酰肌醇4,5-双磷酸盐; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol trisphosphate.

7. TRPC蛋白的新药工具

TRPC频道广泛表达神经系统并允许NA的涌入+和加利福尼亚州2+离子进入细胞。建立TRPC通道不同亚型的转基因小鼠模型以及TRPC通道的亚型特异性药理调节剂的发展对于在本地系统中起特定的生理和病理作用的各种TRPC通道的区别是至关重要的。通过这些重要的工具，累积证据已经出现了TRPC渠道在许多生理和病理过程中起重要作用，包括记忆，心血管疾病，神经系统疾病，癌症，慢性肾病，疼痛和其他病理条件。然而，重要的是指出，以前关于TRPC频道的许多研究是基于遗传证据，通过在动物或细胞中检查表型，具有天然存在的突变或基因敲除或敲低。鉴于在TRPC亚基中观察到的表观结构和功能冗余，基于遗传的方法可能遭受亚基之间的补偿变化，这可能在某些情况下掩盖特定TRPC亚单位的功能。近年来，在探索在TRPC频道不同亚型的选择性和特异性化合物中存在巨大进展。这里，我们总结了几种特征的重要药理学工具，具体激活或阻止TRPC通道亚型，从而进一步探索TRPC通道的功能意义和平移电位。

7.1。广场TRPC通道阻滞剂
7.1.1。SKF-96365.

已经认识到有机合成阻滞剂干扰受体依赖性和储存的钙入口机制[101.，102.］．skf - 96365 1 - {β- [3-（4-甲氧基苯基）丙氧基] -4-甲氧基乙基} -1H-咪唑盐酸盐，是受体介导的抑制剂以及储存操作的钙入口机制[101.，102.］．各种离子通道的分子识别，克隆和功能表征使得SKF-96365的识别为宽范围的TRPC通道阻挡器。在具有甜瓜注射液诱导的炎症疼痛的大鼠中，SKF-96365的局部外周施用阻止了自发性伤害和痛觉过敏的发展和维持[82］．进一步的机械分析表明，通过抑制素诱导的氨基蛋白诱发的钙升高和初级感觉神经元的过度释放性来介导SKF-96365诱导的抗诊断剂[100.］．

7.2。TRPC3 / 6/7通道的选择性调制器
7.2.1。过血素

金丝桃素是一种双环聚戊烯酰酰基间苯三酚衍生物，是圣约翰草提取物抗抑郁的主要活性成分。与传统的合成抗抑郁药相比，金丝桃素通过提高细胞内钠浓度和随后消除神经递质转运功能所需的钠梯度来减少单胺摄取[103.，104.］．试图通过HarteNeck和Gollasch识别Hyperforin的分子靶标导致TRPC6的识别[105.］．进一步研究发现，金丝桃素诱导的阳离子进入具有高度特异性，且与TRPC6相关，在表达TRPC6显性负突变体的细胞中受到抑制，而与系统发育相关的通道TRPC3未受影响。金丝桃素作为TRPC6通道激活剂的发现令人兴奋，因为二次植物化合物对TRP通道的调节并不局限于TRPA、TRPV或TRPM亚家族[105.］．这些数据提供了一种重要的药理学工具来调查TRPC6功能。

7.2.2。GSK1702934A和结构类似物

另外，已经将小1,3-二氢-2H-苯并[D]咪唑-2-一型有效激动剂GSK1702934A鉴定为直接激活TRPC3 / 6通道的工具。在表达人TRPC3和TRPC6的HEK293细胞中，显示GSK1702934A，以80和440nm的EC50诱导电流[106.，107.］．基于GSK1702934A的主支架，加入偶氮苯光学部分以产生光敏TRPC激动剂OPTOBI-1，其具有优先激活TRPC3 / 6/7的能力，但不是TRPC4 / 5 [108.］．据报道，光刺激可以抑制在暴露于Optobi-1的海马神经元中电流注射诱导的动作诱导的动作烧焦。此外，最近的研究合成了阳性颠振作的TRPC6调节剂，即C20 [109.］．该化合物在TRPC6上表现出比密切相关的TRPC3和TRPC7更高的选择性。

7.2.3。吡唑衍生物

Kiyonaka等。将吡唑化合物（Pyr3）识别为选择性TRPC3抑制剂[110.］．通过电生理学和光化亲和力标记实验证明了Pyr3对TrPC3蛋白的直接作用。此外，Pyr3显示能够消除B细胞受体诱导的Ca2+TRPC3介导的CA调节振荡2+流入和衰减活性T细胞核因子的激活以及心肌细胞的肥大生长。这些发现肯定是令人兴奋的，因为Pyr3使得密切相关的TRPC亚型的药理解剖能够提供强大的研究工具在活的有机体内TRPC3的功能。以前的研究报告说，在慢性疼痛状态下，对IgG免疫复合致致大鼠DRG神经元激发的TRPC3的要求。显示一种吡唑化合物，Pyr3被显示为抑制DRG中IgG免疫复合物诱导的神经元激发[60］．但是，后来的调查质疑吡唑抑制剂的选择性，并证明了Pyr3抑制型肌肉2+条目复合物(111.］．Schleifer等。鉴定其他吡唑衍生物，特别是Pyr10，作为选择性Trpc3阻断剂，其能够区分Trpc3和orai介导的桨。Pyr10在TRPC3上显示出比ORAI介导的脱离的更效力[111.］．以前的研究表明，TRPC3通道有助于菌群和初级伤害者的炎症转化。发现TRPC3拮抗剂PYR10的递送导致SOCE的实质性降低[62］．

7.2.4。GSK化合物

GSK化合物GSK2332255B和GSK2833503A已被证明可以选择性阻断TRPC3和TRPC6的活性50.在3-21 nM处[112.］．与Pyr3相比，这两种化合物在TRPC3上表现出超过100倍的选择性和100倍的效力。功能分析显示GSK2332255B和GSK2833503A具有抑制病理性心肌肥厚的能力[112.］．

7.2.5。749327年毕

林等人最近的一项研究。开发出口头生物可利用的TRPC6拮抗剂，BI 749327 [113.，并在在活的有机体内疾病模型。据报道，BI 749327在TRPC6（IC）上具有85倍和42倍的选择性50.13 nM对小鼠TRPC6, t1/2 8.5-13.5小时)，通过最密切相关的通道，TRPC3和TRPC7。体外和在活的有机体内数据集体支持BI 749327作为一种选择性药理学TRPC6抑制剂，具有口服生物利用度和适当的药代动力学来改善TRPC6介导的病症。

7.2.6。其他TRPC6抑制剂

最近，从一系列氨基吲哚醇衍生物合成的SAR7334被鉴定为具有IC的有效的TRPC6抑制剂50.7.9 nm [114.］．该化合物对TRPC3 / 7通道的TRPC6显示出更高的选择性。此外，还已经证明了另一种化合物DS88790512，一种双环[4.3.0]壬烷衍生物，以抑制TRPC6与IC50.在11nm处[115.］．除此之外，一些衍生自天然产物，即SH045，乙酸酯，乙酸酯的化合物还具有抑制TRPC6通道的能力，通过TRPC3和TRPC7具有更高的选择性[109.，116.］．

7.3。TRPC1 / 4/5通道的选择性调制器
7.3.1。（ - ） - englerin a

(-)- englerin A (EA)被发现是一种高效、快速、有效、选择性、直接的TRPC4和TRPC5通道刺激因子[117.］．EA通过激活TRPC4 / 5通道产生肾癌细胞的快速和选择性杀死。对于TRPC4通道的激活EA的EC50为TRPC5通道的11.2nm和7.6nm [117.］．最近的一项研究发现了一种(-)-englerin A类似物，它在TRPC1/4/5通道拮抗(-)-englerin A [118.］．

7.3.2。AM237

最近的研究产生了特异性和有效的黄嘌呤的TRPC1 / 4/5抑制剂，如PICO145;Minard等人进行了新出版的研究。据报道，基于黄嘌呤的TRPC5通道的可能性[119.］．AM237是一种类似于TRPC1/4/5抑制剂Pico145的物质，它可以激活同型TRPC5通道，但不能激活其他类型的TRP通道。这项研究支持黄嘌呤基小分子可以根据亚基组成激活、增强或抑制这些通道的一般原则。

7.3.3。苯并噻二嗪衍生物和甲基强的松龙

最近，Beckmann.等．筛选的化合物文库并鉴定糖皮质激素甲基丙酮醇和N- [3-（亚丹丹-2-基氧基）丙基] -3-（6-甲基-1,1-二氧化硅-2H-1λ.6,2,4-苯并噻唑二嗪-3-基)丙酰胺(BTD)作为新型TRPC5活化剂[120.］．这些化合物表现出含有TRPC5的TRPC5通道或异统通道复合物的选择性，但未激活其他TRP通道亚型，即TRPC3，TRPC6，TRPC7，TRPA1，TRPV1，TRPV2，TRPV4，TRPM2和TRPM3。

7.3.4。托纳茨醇

TZL是TRPC1/4/5通道的一种新型强效激动剂，在纳米级显示效力[118.］．TZL激活的过表达通道，EC50值为123nm（trpc4），83nm（trpc5），140nm（trpc4-trpc1）和61nm（trpc5-trpc1）。TZL的这些效果由TRPC1 / 4/5抑制剂PICO145具有高效拮抗。TZL未能激活内源商店操作的CA2+在HEK293细胞中进入或过表达TRPC3、TRPV4或TRPM2通道。

7.3.5。pico145

为了探索TRPC1/4/5通道的生理意义和翻译潜力，开发专门阻断该通道的药理学工具具有重要意义。Rubaiy等人最近的一项研究描述了TRPC1/4/5通道的一种有效的特异性拮抗剂Pico145 [38.］．Pico145的效价从9 pM到1300 pM，取决于TRPC1/4/5亚型和激活机制。异质通道TRPC4/TRPC1或TRPC5/TRPC1串联体对带有IC的Pico145表现出更强的敏感性50.分别于下午33时及199时举行。此外，其他TRP通道亚型如TRPC3、TRPC6、TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM2、TRPM8和存储操作Ca均不受Pico145的影响2+由Orai1介导的进入[38.，121.］．

7.3.6。ML204

Miller等人的一项研究报道了ML204作为一种新型、有效的TRPC4和TRPC5通道抑制剂的鉴定和表征[122.］．ML204显示为抑制TRPC4β- 介导的细胞内Ca.2+用IC提升50.在0.96 μ.M，对毒蕈碱受体偶联TRPC6通道激活具有19倍的选择性。在DRG神经元中，ML204位于10-20μ.M显示其他TRP通道子类型没有可明显的阻滞，包括TRPV1，TRPV3，TRPA1，TRPM8和KCNQ2以及天然电压门控NA+，K+, Ca2+渠道。值得注意的是，本机TRPC1 / 4/5通道作为异位，但ML204对异聚通道敏感，例如TRPC4 / TRPC1。全细胞贴片钳录制表明ML204对同性恋TRPC4通道显示有效的抑制。在通过结肠内注射芥末油诱导的大鼠内脏疼痛模型中，ML204的腹膜内给药产生了突出的抗伤害作用[25.］．此外，杏仁核微注射ML204可导致剂量依赖性疼痛缓解，且无明显副作用。此外，杏仁体给予ML204可减少与神经性疼痛相关的厌恶情绪[23.］．

7.3.7。苯并咪唑

Sharma最近的一项研究等．报道了一系列n -杂环-1-苄基-1- hbenzo [d]咪唑-2-胺作为TRPC5选择性抑制剂的合成及其生物学特性[123.］．该团队评估了苯并咪唑支架和取代基，导致AC1903的发现，一种新的TRPC5抑制剂，其在慢性肾病（CKD）的多种动物模型中是活性的。该化合物显示有IC50.在4.06 μ.m，如使用synclopatch确定。一个在活的有机体内药代动力学研究证明该化合物具有类似于ML204的PK值，并且在TRPC4和TRPC6上选择TRPC5。此外，鉴定另外2-氨基氨基苯胺衍生物M084是TRPC4 / 5抑制剂。虽然与ML204没有高效，但M084在TRPC4和TRPC5通道中具有更好的药代动力学性质和IC的类似效力50.在大约10μ.M.腹膜内注射ML084在小鼠中产生了深刻的抗抑郁药和抗焦虑作用[124.］．

8.结论说明和未来方向

尽管在过去几十年中对慢性疼痛的理解方面取得了很大进展，但慢性疼痛仍然是一个主要的公共卫生问题。这主要表现为两个不可动态的事实：一个，潜在的机制仍然难以捉摸，而且，诊所的慢性疼痛仍然面临严重挑战。TRPC频道形成具有较高渗透性的非选择性阳离子通道2+和na+进入细胞并在疼痛途径中表达，特别是在DRG-第一个部位进行检测的伤害性信号[24.，28.，57- - - - - -63］．新的证据表明TRPC通道在检测外部刺激和病理状态下的伤害性超敏反应中具有潜在的作用。然而，我们对这些离子通道在痛觉和痛觉超敏反应中的理解还远远没有揭示出来。近年来，低温电子显微镜的分辨率革命带来了多种高分辨率的TRP通道结构。令我们兴奋的是，TRPC3、TRPC6和TRPC4蛋白的电子低温显微镜结构最近刚刚被破解[39.，89，125.，126.］．这有助于研究TRPC信道药理学和激活机制，这反过来提供了开发更多有效的选择性药理学工具的机会，以探讨TRPC频道的生理和病理功能，包括疼痛和敏感。

利益冲突

作者声明没有完整的经济利益。

作者的贡献

C.L.构思并撰写手稿。Z.C.S.起草了手稿，准备了图形。S.B.M.和W.G.C.讨论了草案并准备了数字。D.J.提供了建设性的意见。孙志川、马遂斌、褚文广等人对这部作品贡献良多。

致谢

这项工作得到了中国（NSFC）的自然科学基金（NSFC）给予C.L的支持。（编号31671088和31471059）和来自陕西省自然科学基金的补助金（2017年ZDJC-01）至C.L.

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