文摘
基因和环境刺激在大脑发育和形成的监管合作的成年神经结构。基因变化或扰动环境条件,因此,可能会导致改变神经过程与神经发育障碍和脑障碍有关。在这种背景下,环境浓缩成为一种很有前途的和非侵入性实验治疗支持复苏的认知和感觉功能在不同的神经发育障碍。本文的目的是描述,主要通过多解释的弱视的例子,唐氏综合症,Rett综合症,增加兴趣丰富环境的潜力和应用协议领域的神经发育障碍和分子机制的理解这些协议的有利影响,这可能会导致药理干预措施的发展。
1。介绍
大脑的适应能力以应对环境变化被称为神经可塑性,脑电路可以修改他们的结构和功能,以应对经验通过改变发生在分子,神经,和系统性水平。
在所有哺乳动物的研究到目前为止,主要塑料变化大多局限于特定的时间窗口,在发展早期,称为关键时期(CPs) (1,2]。期间,不同的不同的发展功能,内部遗传计划和外部环境影响合作,导致最后的演变和成熟的一种自适应个人的身体。CPs的末尾,神经可塑性水平腐烂,可能由于进化压力走向成熟的最终稳定和维护结构连接和随后的感官功能的新兴发展的事件。
一个关键基因和环境之间的相互作用的结果背后的大脑发育是基因改变和/或暴露于环境条件改变之前关闭CPs会导致大脑发育的改变,导致许多不同的,中度到重度,神经发育障碍3,4]。
在过去的几十年里,越来越多的实验研究已导致分子的发现刹车限制神经可塑性在时间范围内的CPs5- - - - - -8]。机会调节这些分子,调节时间,关闭CPs了改善大脑功能的可能性在神经发育障碍甚至过去的CPs的结束。在这种背景下,视觉系统成为一个最喜欢的模型来探测大脑皮层可塑性在CPs结束后,无论是在生理和病理条件下(9]。事实上,自最初由诺贝尔奖得主威塞尔发现,休博尔展示CP对眼部的存在优势与双目视觉可塑性在哺乳动物(10),视觉皮层已成为使用最广泛的系统调查大脑可塑性的机制和可能在成年后恢复或增强它。超出其影响视觉神经发育障碍,例如弱视的治疗11),这个领域的开创性工作打开新的视角不被认为是神经发育障碍,在他们的本质,视觉的,如Rett综合症(RTT)、自闭症谱系障碍(ASD);特别是X-fragile综合征(FXS)),唐氏综合症(DS) [12- - - - - -16]。
特别是,研究视觉系统可塑性的机制在动物模型和EE产生的具体影响提供了发展的见解和可能的药物和非药物(17- - - - - -19)干预人体RTT, DS, FXS。在某些情况下,这些应用程序已经推进到第三阶段的临床试验或随机研究(17- - - - - -19]。
在评估中,我们将讨论平动路线从基本研究关注于视觉系统可塑性可能EE的应用干预人类的主题。只要有可能,我们将强调一个更好的相关性的知识分子机制的EE效果在动物模型中描述的类似机制在人类神经障碍和可能发展的成功的干预措施。
2。操纵环境增强可塑性:环境浓缩方法
最直接的方法来操作环境以提高神经可塑性环境浓缩(EE),在1960年代初推出罗森茨维格和他的同事们(20.- - - - - -22]。EE在于饲养实验动物在笼子里更广泛和更有吸引力比使用所谓的标准条件(SCs),与各种感知、认知、运动和社会刺激。暴露在EE大脑形态和生理上产生深远的影响,提高神经可塑性在不同脑区在各个年龄段分析到目前为止(审查,请参阅[23- - - - - -25])和施加有益的影响在神经退行性疾病和脑损伤的动物模型26]。
EE的定义是基于比较的参考条件,为实验动物模型,通常由SCs,动物的饲养在简单的笼子里没有任何其他对象比垃圾食品和水,驻留在很小的社会群体。因此,一个关键问题是在多大程度上是情感表达的方法能够提供超常水平的刺激还是应该更好地考虑一种感觉器官来弥补不足与SCs有关。根据这一批评,EE在动物模型的有益的结果可能会降低利息的适用性的诊所,已经作为人类通常被认为是“丰富”,他们的生活条件(参见[27])。文中提到的第一个提议的情感表达的方法,值得考虑,在SCs数百代之后,强大的遗传漂变对野生自然种群可能新大脑神经发育和基本功能在一个新的生理和适应维度,没有任何病理或为大脑发育异常的副作用。因此,在这些简化模型收集的措施实际上可能代表一个合适的规范数据来源,从接触而影响推导EE。
3所示。当影响开发经验:弱视
一个刺激的两只眼睛在产后早期发展不平衡引起的变量会导致先天性白内障等不平等的折射本领,或者斜视可以导致神经发育视觉赤字称为弱视(弱视)。这种疾病的发病率为1 - 5%的世界人口,是最普遍的一只眼视力损害,表现为视力丧失,对比敏感度低,阻碍了立体观测和损伤皮质神经元的方向调优(双目匹配)28- - - - - -30.]。弱视是一个纯粹的皮质赤字没有检测到障碍在外围地区,尽管外侧膝状体核可能涉及解剖和功能(24,31日]。及时修补幸免的眼睛在CP双目视觉和视力发展直到8岁的人类(大约)通常是与弱视的救援。然而,关闭CP弱视变成一个几乎无法治愈的疾病。
弱视很容易模仿动物,保持一只眼睛的视觉模式通过延长眼睑缝合(单眼剥夺(MD)),开始在CP和拖延,直到成年期(32,33]。过程导致明显眼优势转向开放的眼睛双目神经元的初级视觉皮层,由输入的功能和结构赋予新兴从侧/幸免,牺牲的侧/剥夺一个[34]。
近年来,EE已被证明成功的在成年动物治疗弱视。成人弱视的老鼠被转移到一个EE设置三个星期展示一个完整的恢复视力,眼优势,深度知觉7,35]。更有选择性EE环境还能繁殖的有利影响引起整个复杂丰富的经验,尤其是在汽车或视觉刺激特别增强36]。特别是,三周的自愿体育锻炼诱导全面复苏的视力和成人弱视的老鼠眼优势36]。也从Stryker数据的实验室确认潜在的运动活动的辅助视觉皮层视觉响应性和可塑性,显示在跑步机上跑步增强了老鼠的视觉皮层活动(37)和促进视功能恢复单眼剥夺后(38]。另一个条件类似于情感表达,即。,practicing in a two-choice active visual discrimination task, also resulted in an almost-full rescue of visual acuity and ocular dominance in adult amblyopic animals [36,39]。
动物模型提供的数据也EE-like信息机制的影响从弱视在促进复苏。Stryker实验室的数据显示增强的视觉皮层活动(37和单眼剥夺后视功能恢复38在小鼠与运行disynaptic去抑制包括VIP +中间神经元的激活和抑制SOM +在视觉皮层中间神经元(40]。我们的工作和其他实验室表明暴露在EE减少gaba ergic丰富动物视觉皮层的抑制(7,41]。复苏的视觉功能丰富弱视的老鼠是伴随着BDNF的表达增加,皮层inhibition-excitation平衡,减少和降低密度perineuronal网由硫酸软骨素蛋白聚糖分析gaba ergic中间神经元的终端7,15]。此外,暴露在EE的5 -羟色胺水平增加成年视觉皮层和药理的封锁这一增强预防EE-dependent恢复视觉皮层可塑性在成年动物15]。有趣的是,这两种运动活动和PL也导致了减少突触释放GABA在成人弱视的老鼠的视觉皮层36]。
EE和体育锻炼也有助于增加胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)在大脑中。igf - 1具有至关重要的作用在制定视觉发展的步伐,似乎是一个“中介大师”的情感表达效果,BDNF的上游,纠正,例如,两个视觉发育过程之间的不匹配,眼优势发展,和双目匹配的方向选择性发展,造成的基因超表达BDNF (42,43]。强调这是很重要的,因为不同的分子或相同的分子的可能性但在不同的神经元可以以不同的方式影响发展轨迹和功能恢复现在建议不仅在双目匹配脑源性神经营养因子的镇定效果,还通过Ngr1删除视力和弱视的老鼠眼优势复苏31日]。确认主经验中介的性质,政府的igf - 1成人视觉皮层提升恢复视力和眼球在成人弱视的老鼠,影响平行通过减少皮层GABA水平(44]。
鉴于其侵入性自然,情感表达的概念似乎是一种很有前途的战略对抗人类弱视视觉障碍。主要的挑战是如何转移EE人类生活条件,建立最好的协议为人类患者诱导一个合适的环境刺激。最近的论文显示非常令人鼓舞的数据。活跃的游戏似乎有一个巧妙的方法结合等关键EE组件视觉注意力和增强感官刺激(见[45]),在成人受试者弱视有前景的结果(46),但显然有限影响儿童(47,48]。在相同的情况下,参与任务,比如那些微妙的视觉歧视与视觉感知学习(见[39最近的一个评论)可以支持复苏的成人弱视视觉功能(例如,[49- - - - - -60])。最近,中等水平的自愿运动结合短期单眼剥夺已被证明提高稳态在健康人体的视觉皮层可塑性,支持暂时剥夺眼的主导地位(61年]。最重要的是,短暂闭塞的弱视的眼睛加上增强体育活动提升显著和持久的恢复视力和立体观测成人弱视的人(62年]。
因此,基本研究EE对视觉系统可塑性的影响目前导致日益增加的兴趣和有前途的非药物干预措施在弱视的人类发展的主题。未来的研究应该提供证据的有效性这样活跃的弱视训练复苏在人类弱视的主题和不同类别的确定是否记录人类的有利影响是由于相同的机制已经在动物模型验证。
4所示。当基因影响发展:唐氏综合症和Rett综合症
不同于弱视,唐氏综合症(DS)和Rett综合症(RTT)是遗传本质的发展障碍。最初被约翰·兰登,DS是最广泛的遗传形式的智力障碍,是造成的全部或部分基因组中三倍的21号染色体63年]。这对中枢神经系统有巨大的影响,与突触结构的破坏导致失败的认知,学习,记忆和语言(64年,65年]。遗传不平衡也导致严重后果在extracognitive领域,如在视觉系统中,空间敏锐度和毁损斜视和白内障的发生率增加66年]。此外,由于淀粉样前体蛋白(APP)的基因编码位于21号染色体,三倍体诱导大脑的浓度的增加β淀粉样蛋白,成年DS个人40多岁显示早发性类似于神经病理学,另外使他们的生活质量和独立的可能性(67年,68年]。
DS的复杂性使其在动物模型复制一个高度要求的目标。在1990年[生成69年),Ts65Dn老鼠代表最常用的模型来研究这个病理。Ts65Dn老鼠熊的节段三倍染色体16显示高度的同线性与人类21号染色体(70年]。由此产生的突变相似的结构和行为特征的人类疾病。Ts65Dn老鼠显示减少长期海马势差,有缺陷的神经发生,低突触发生,广义的脑overactivation gaba ergic电路(65年,71年]。与DS,值得注意的是,类似于人体三染色体的老鼠显示严重的视觉缺陷:视力明显受损,视觉诱发电位低于正常,视觉皮层响应是反常地转向身体的同侧的输入72年,73年]。
RTT衰弱进步的障碍首先指出在1966年由Andreas Rett [74年]。它是一种罕见的病理影响相当只雌性,发生率约1除以10000人口的出生。除了极少数例外情况(75年),大多数的男性RTT交付后不久死亡。RTT仍大多无症状在产后第一个月增长。此后,大部分的技能已经被一个主题显著恶化的影响。RTT缺乏特定的皮质本地化,赤字涉及整个大脑功能,与一些典型的特征包括严重的汽车赤字(刻板的手部运动是校长RTT标志),自主障碍和智力障碍(76年,77年]。仅在1999年(78年),这些赤字首次丧失突变的基因编码methyl-CpG-binding相关蛋白(MeCP2) X染色体,因此澄清差异在女性和男性之间的发病率。MeCP2蛋白有一个证明作为一个主调节器的染色质状态和基因表达(包括脑源性神经营养因子基因(79年]),参与multiprotein复杂的形成,结合甲基化CpG区域,允许基因沉默(80年]。最近的证据扩大这一观点,表明它还可以激活其他基因的表达,扮演一个激活或抑制因子取决于加入复杂的蛋白质的类型(81年]。删除的MeCP2基因在小鼠模型导致表型紧密概括许多人类疾病的特点(82年];因此,就业的小鼠模型已成为必不可少的研究机制参与RTT和测试潜在的有用的治疗方法。最近的一篇论文记录,与RTT女孩,视觉赤字中发现类似的Mecp2杂合的雌性老鼠,和强调可能成功地利用视觉诱发电位(VEPs)作为一种客观的、定量的生物标志物监测大脑功能在RTT [13]。
引人注目的是,情感表达的方法被证明是很有价值的上下文中这些遗传病83年- - - - - -86年]。暴露的发展或成年老鼠Ts65Dn EE诱发显著复苏的认知和视觉功能(72年,87年,中年Ts65Dn小鼠长期保持在EE的条件下显示数量的减少β淀粉样蛋白寡聚物比三染色体的小鼠饲养在SCs [88年]。在Mecp2突变小鼠,EE改善运动协调和运动学习和拯救内存赤字和焦虑性行为,与性别差异89年]。
为视觉障碍,看到体育锻炼成为一个关键组件潜在有益的EE影响DS,被专门增加海马的神经发生和gliogenesis [90年,91年]。最近,体育锻炼的具体影响也探索Mecp2(+ / -)小鼠模型的RTT,自愿增加体力活动的示范规范化的生理-肾上腺轴,从情感提供了一个重要的救援行为障碍(92年]。
EE DS和RTT的积极影响有关,在动物模型中,调制gaba ergic突触强度和增加BDNF表达(72年,87年,89年,93年]。
基于动物模型中获得的结果的DS和RTT,最近的研究已开始应用EE范式与这些疾病的婴儿和儿童。不同种类的多种感觉的早期干预与有益的相关影响视觉功能的成熟与DS(婴儿19)和改善儿童粗大运动技能和增加血脑源性神经营养因子水平与RTT [18]。
因此,作为弱视的看到,一个概貌,结果出现在动物模型可能东方人类未来的研究,目的是发现共享分子机制可能是仪器发展的合适的药理方法。
5。对一个环境相关药理方法吗?
情感表达的方法来触发复苏的非凡的能力在不同的疾病,如弱视或遗传知识障碍可能是由于,至少在某种程度上,它对gaba ergic电路的影响。增加激活gaba ergic抑制系统被广泛视为许多大脑发育疾病的常见标志(94年,95年]。不幸的是,提供合适的治疗化合物可能在减少安全行为激活gaba ergic系统中的不足,而大多数的药物有严重proconvulsive副作用,顺向FDA拒绝。
在这种背景下,氟西汀,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)规定的广泛的人类抑郁症的治疗,成为一个潜在的有趣的候选药物重新定位,鉴于其能力增加5 -羟色胺的水平和可用性,一个关键分子潜在的情感表达的影响因素(15]。
成人弱视的大鼠慢性氟西汀治疗显示强劲复苏的视觉皮层可塑性和视觉功能,加上提高BDNF和减少gaba ergic基调的初级视觉皮层(96年]。最近研究了氟西汀的效果在成人弱视的人体,没有明显改善视觉获得的性能相比,受试者接受安慰剂(97年]。所有的病人也确实执行以来,10周的药物治疗期间,一场激烈的知觉训练治疗,目前尚不清楚是否缺乏特定效果的氟西汀在这项研究是由于天花板效应的培训模式。
政府减少饮用水氟西汀进行为期八周的大脑GABA释放和拯救海马突触可塑性和DS小鼠空间记忆98年]。此外,治疗新生儿Ts65Dn小鼠与氟西汀导致全面复苏的齿状回神经发生和hippocampus-dependent内存性能(99年]。基于这些结果,氟西汀的有效性与DS是人类的主题,目前,在一些临床试验评价(One hundred.,101年]。
目前尚不清楚是否氟西汀的治疗效果是由于其行动对gaba ergic系统或也依赖于其识别能力提高BDNF水平(102年,103年]。脑源性神经营养因子本身,实际上,可能成为一个有用的化合物治疗弱视和遗传疾病如DS和RTT。BDNF的潜力,然而,被这个神经营养因子的不可能有效地穿过血脑屏障时通过外围政府(104年]。最近,鼻内BDNF管理、安全程序被认为是非常有效的目标蛋白质中枢神经系统(105年),诱导恢复视力,眼优势,和视觉深度知觉在成人弱视的老鼠。8-dihydroxyflavone此外,政府7日,TrkB脑源性神经营养因子受体的激动剂,有效地恢复Ts65Dn小鼠学习和记忆能力(106年]。在杂合的女Mecp2突变小鼠,药物激活的脑源性神经营养因子受体TrkB改善几个生化和功能异常,突出TrkB作为一个可能的治疗目标在这种疾病(107年]。
数篇论文显示,治疗与igf - 1的片段或完整的分子可以有效地缓解症状在RTT小鼠模型(了108年])。基于这些研究,igf - 1的应用RTT病人最近开始(例如,109年,110年])。
总之,情感表达与古典相结合研究视觉系统可塑性已经导致一些潜在的分子靶点的鉴定成功转化应用程序(图1)。新兴的治疗价值的分子途径克服了视觉系统的边界,并使治疗一些神经发育障碍的进一步测试不同的遗传或环境来源(104年,111年- - - - - -114年]。未来的研究应该利用动物模型EE的方法(应用作为多组分或作为channel-specific策略)作为转化应用人类来源的病人。知识共享的分子途径可能会激发新的药理的发展策略仍然不能救济的发展障碍。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作被ERANET-NEURODREAM资金支持,MIUR-Italian教育部,大学和研究,格兰特和普林斯顿- 2015。