逆闭塞:双目动力治疗弱视

文摘

最近的实验室研究结果表明,短期修补的弱视的眼睛(即。,inverse occlusion) results in a larger and more sustained improvement in the binocular balance compared with normal controls. In this study, we investigate the cumulative effects of the short-term inverse occlusion in adults and old children with amblyopia. This is a prospective cohort study of 18 amblyopes (10-35 years old; 2 with strabismus) who have been subjected to 2 hours/day of inverse occlusion for 2 months. Patients who required refractive correction or whose refractive correction needed updating were given a 2-month period of refractive adaptation. The primary outcome measure was the binocular balance which was measured using a phase combination task; the secondary outcome measures were the best-corrected visual acuity which was measured with a Tumbling E acuity chart and converted to logMAR units and the stereoacuity which was measured with the Random-dot preschool stereogram test. The average binocular gain was 0.11 in terms of the effective contrast ratio ( , ,2-tailed相关样本魏克森讯号等级测试)。敏度平均获得0.13 logMAR等效( , ,2-tailed配对样本 - - - - - -测试)。进一步获得平均是339弧秒( , )。根据最近的研究涉及成人眼优势可塑性,我们得出这样的结论:逆闭塞在成年人和老儿童弱视并产生长期收益双眼平衡和敏锐度和立体观测可以改善某些科目。

1。介绍

闭塞的修复眼一直是黄金标准治疗弱视自从在1743年首次引入孔蒂de布冯(1]。它已经发展多年来;现在部分而不是全职闭塞是首选,过滤器(即。,bangert过滤器)2),镜头(即。,defocused or frosted), and eye drops (i.e., atropine) [3,4)已经被使用,而不是不透明补丁。在超过53%的情况下是有效改善弱视的眼睛的敏锐度超过2行logMAR敏度(5]。然而它确实在很多方面还有一些不足之处。合规可以低6),因为它限制了学龄儿童低视力的弱视的眼睛一天的一部分,也因为它的心理副作用(7]。有一个相对贫穷的双目结果即使弱视的眼睛的敏锐度提高(8]。它的影响是年龄相关性;有效性是大幅减少年龄在10岁的儿童9,10]。最后,回归25%利率一旦补丁被删除(11,12]。这是有效的但远非理想。有趣的是,这个被广泛接受治疗的基础是知之甚少。解释往往是先进的“强迫弱视的工作”,使修复眼,这提示问题,是什么阻止弱视的眼睛在正常双眼观看工作吗?这表明,改善弱视的眼睛视力的问题,远非只是一个单眼的问题,必须有一个潜在的双眼(即基础。,包括修复眼)。闭塞的修复眼必须以某种方式干扰通常防止弱视的眼睛是什么工作时眼睛都是开放的。在临床文献,这就是所谓的镇压和阻塞影响抑制的方式有利于弱视的眼睛的敏锐度。

最近的实验室研究表明,短期闭塞(即。,2hours) is associated with temporary changes in eye dominance in normal adults. There are two things that are particularly novel about these new finding: first, these changes occur in adults, and secondly, the eye that is patched becomes stronger in its contribution to the binocular sum. In other words, the eye balance is shifted in favour of the previously patched eye. This was first shown by Lunghi et al. [13)使用双目竞争措施量化眼睛的主导地位。自那时以来,有大量的信息在这种形式的眼优势可塑性在正常的成年人使用各种不同的方法(13- - - - - -27]。周et al。25)是第一个表明成人弱视也表现出了这种形式的可塑性,它往往是一个更大的规模和更持续的形式。他们使小说的建议,它可以提供一个新的治疗途径的基础弱视者重建他们的两只眼睛之间的正确平衡。这样的建议是基于假设连续的短期阻塞会导致可持续的长期改善眼睛的平衡。这种形式的可塑性的标志是,一旦补丁被移除,修补眼睛对双目视觉的贡献是加强。周et al。25)建议纠正双目弱视所独有的失衡,这是弱视的眼睛需要阻挡,相反在常见的做法是几百年来提高弱视的眼睛的敏锐度。这样的治疗,原则上,将主要双目自然(解决双目不平衡作为第一步);将会有更少的合规问题,因为它不影响病人的日常视觉,因为它已被证实在成人中,它可以在任何年龄进行。虽然这是很好从纯粹的双目的角度来看,一个显而易见的问题是如何将阻塞弱视的眼睛在长期的基础上(例如,2小时以上每天个月)影响修补的敏锐的眼睛?这类干预措施的伦理基础是毫无疑问的,因为有证据表明这种治疗可能受益,而不是伤害弱视的眼睛的视力(包括儿童)。在1960年代,所谓的逆闭塞有时为了治疗偏心固定使用,在更严重的形式伴随着弱视。回顾这些研究[28- - - - - -32)可以得出两个结论:第一,逆闭塞没有使弱视恶化,其次,敏度改善弱视的眼睛在一定比例的情况下。患者的视力得到改善的百分比明显低于经典闭塞在大多数(28,31日,32),但并不是所有的29日,30.)的研究,可以说是这一事实的后果研究逆阻塞限制越严重,耐药形式的弱视。因此,最近的实验研究的基础上,眼优势可塑性造成短期的治疗(13- - - - - -25)和前临床研究设计逆阻塞的治疗偏心固定(28- - - - - -32),我们有两个期望:第一,逆闭塞(即。,occlusion of the amblyopic eye) should improve the binocular balance in patients with amblyopia and second that improved acuity of the amblyopic eye should also be expected. Two additional benefits of this approach would be the expectation of better compliance, as the fellow eye is not occluded, and its applicability to older children and adults, since ocular dominance plasticity occurs in adults.

确定是否这种激进的背离是常见的做法有什么好处,我们研究了逆阻塞的影响2小时/天,2个月18 anisometropic和斜视的弱视的青少年和成年人(10 - 35岁),一个年龄段,古典闭塞治疗依从性较低(33]。我们的主要结果测量指标是双眼平衡或眼部主导地位。第二个结果是视力和立体视力。小幅上涨的结果表明,此方法结果双眼平衡和视力在这个老年人群;没有遇到不利影响。

2。材料和方法

2.1。参与者

十八弱视者( )或没有( )斜视参加了我们的实验。所有的病人都发现在10岁或更老或没有古典闭塞治疗(即。,修补的眼睛)。临床病人表中提供的细节1。观察人士穿着规定的光学矫正,如果需要,数据收集。书面知情同意了所有的病人或父母或法定监护人的参与者年龄小于18岁,在解释这项研究的性质和可能的后果。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则和伦理委员会批准的温州医科大学。

2.2。装置

双眼平衡的措施进行PC电脑上运行Matlab (MathWorks公司,纳蒂克,MA)与PsychToolBox 3.0.9扩展(34,35]。伽马校正的刺激了LG D2342PY 3 d LED屏幕(LG生命科学、韩国) 分辨率和一个60 Hz刷新率。对象将显示与偏振眼镜dichoptically在黑暗的房间里观看136厘米的距离。背景亮度为46.2 cd / m²在屏幕上和18.8 cd / m²通过偏振眼镜。chin-forehead休息期间被用来减少头部动作实验。

最佳矫正视力测定使用暴跌E敏度图,中国国家标准对数视力图(温州,温州Xingkang,中国),在5米。这包括E字母4方向(上,下,左,右)对数级数中的每一行从20/200到20/10。E字母的大小范围从1到-0.3 (logMAR)步长为0.1每行记录单位。因为它很容易理解,有更少的教育要求,这个文盲图被公认为中国的国家标准(gb11533 - 1989)。在测量过程中,我们让受试者报告每个optotype在每一行的取向,从第一行开始(对应1 logMAR)和终止在他/她的直线精度小于75%。视敏度被定义为相关的得分75%正确的判断,这是通过使用线性插值计算得分与75%正确的判断。进一步的测量涉及到幼儿园随机点立体图(RDS测试;Baoshijia、郑州,中国)在40厘米。斜视角度测量使用棱镜覆盖测试。

2.3。设计

病人的双眼平衡(平衡点在双目相结合的任务),视力,并进一步测量之前和之后的两个月的闭塞2小时/天(即弱视的眼睛。,逆阻塞)。屈光矫正的患者需要折射校正或需要更新( ),提供了两个月的时间内屈光适应逆闭塞前研究(图1)。

由于这种方法是不同于目前使用(即。,classical occlusion therapy), we were careful to conduct follow-up evaluations in accordance with the regulations from the Amblyopia Preferred Practice Pattern® guideline (“PPP” 2017), P124: “If the visual acuity in the amblyopic eye is improved and the fellow eye is stable, the same treatment regimen should be continued.” In particular, we conducted weekly visits in the pilot study (in S1 to S13), rather than the 2 to 3 months that “PPP” recommends (P124 in “PPP”: “In general, a follow-up examination should be arranged 2 to 3 months after initiation of treatment.”) to ensure that the acuity in the amblyopic eye did not deteriorate as a result of patching (Figure2)。

我们定量访问双眼平衡使用双目相结合模式(36,37),衡量每只眼睛对双目视觉的贡献。设计是类似我们之前的研究中使用的38,39),观察人士被要求dichoptically观点两个水平正弦波光栅有大小相等,方向相反相移22.5°(相对于屏幕的中心)通过偏振眼镜;毛石认知的认知阶段的光栅测量的函数两眼间的对比度。通过这种方法,我们能够找到一个特定的两眼间的对比度的感知阶段毛石光栅是0度,表明同等重量每只眼睛的形象。这个特定的两眼间的对比度反映双目相结合的“平衡点”以来,两只眼睛在这些刺激条件下对双目视觉同等付出。对于每个两眼间的对比度( ),两个配置开始被用于测量,以便任何潜在的位置偏差将被取消:在一个配置中,相移是+ 22.5°的弱视的眼睛和-22.5°的眼睛,和在另一个相反。的感知阶段毛石光栅在每个两眼间的对比度( )量化了一半的测量感知阶段之间的区别这两个配置。不同的条件(配置和两眼间的对比比率)是随机在不同试验;因此,适应或期望的感知阶段就不会影响我们的结果。感知阶段及其标准误的计算是基于8个重复测量。数据采集开始前,适当的示威活动实践试验,以确保提供的任务是观察人士理解任务。在测试期间,观察家们被允许短期休息时他们感到累了。

2.4。刺激

在双目相结合措施,光栅的两只眼睛被定义为 在哪里背景亮度,基本对比在弱视的眼睛,光栅的空间频率,两眼间的对比度,两眼间的相位差。

在我们的测试中, (在屏幕上), , 周期/°, ,和 。

周围的光栅,高对比度框架(宽度,0.11°;长度6°),四个白色斜线(宽度,0.11°;长度2.83°)总是在测试期间提出帮助观察者保持融合。

2.5。过程

我们使用相同的相位调整过程所使用的黄等。37)测量的感知阶段双目光栅相结合。在每个试验中,观察员被要求首先把两只眼睛的刺激;然后他们被要求调整参考线指示的位置的感知阶段双目光栅相结合。由于光栅有一段2周期对应于180像素,相位调整步长为4度的阶段/像素(2 阶段学位/周期/ 180像素)。

2.6。统计分析

数据了 除非另有指示。样品数量( )表明观察者每组的数量,表示在图中。一个一个示例Kolmogorov-Smirnov测试是每个数据集上执行评估常态。2-tailed相关样本魏克森讯号等级测试是用于比较非正规的分布式数据集;一个2-tailed配对样本 - - - - - -测试是用于正态分布数据集之间的比较;受试重复测量方差分析是用来评估的时间影响逆闭塞。意味着被认为是具有统计学意义的差异 。使用SPSS 23.0软件分析。

3所示。结果

在试点研究,我们首先进行了0.5个月的逆闭塞(2小时/天)向S1。我们发现弱视的眼睛的视力改善在5的13个病人治疗2周后,没有敏锐的情况下在弱视的眼睛。眼睛的视力的稳定在所有情况下。然后我们延长闭塞时间1个月,13和9患者在视力发现出现小幅上涨。没有病例的敏锐度弱视的眼睛恶化。的眼睛的视力在所有情况下都保持稳定。然后我们延长了闭塞期为2个月,发现11 13个病人显示小的改进在弱视的眼睛视力。没有病人表现出的功能恶化弱视的眼睛(图2)。受试重复测量方差分析验证性弱视眼的视力明显不同的在不同的后续会议: , 。这个结果清楚地显示了一个剂量反应关系的弱视的眼睛视力。

因为我们没有否认任何治疗,对照组人总有可能改善视力测量在不同时间点仅仅是由于学习效果。为了验证这一点,我们为未经处理的记录灵敏度测量的稳定性的眼睛,同样的学习效果应该适用。在图3,我们把视力获得治疗持续时间的函数修补弱视的眼睛和应用补丁的眼睛。两条曲线之间有一个明显的区别。受试重复测量方差分析,眼睛和后续会话作为受试因素,证实眼睛之间的视力得到显著不同( , )和后续会话之间( , )。这两个因素之间的交互作用也显著( , ),表明弱视的眼睛的视力得到不太可能占单靠重复测试。此外,任何解释是基于学习的敏锐度收益影响重复测试也应该适用于立体测量,还展示了改进逆闭塞。然而,敏度收益和立体声逆闭塞(2个月后没有联系斯皮尔曼的相关性; )在我们的病人。

一旦我们表明,逆阻塞可以采取在一个安全的方式,我们添加了额外的5个病人(S18 S14系列,美国)原始研究的13向(S1)。这些额外的患者遵循类似的协议与原13 (S1向);唯一的区别是,视觉功能只是测量之前和之后的2个月的治疗。主要结果的总结18例图所示4眼的措施平衡,视力、双眼。测量之前和之后的2个月的治疗策划反对。眼部的平衡,两眼间的对比,使用的测量是实现双目所需的平衡。通过双眼平衡,我们意味着每只眼睛的输入的贡献相等的双目组合。眼睛法线与平等平衡,有效的对比度会团结。数据落在斜对角线表示从治疗而没有改变数据落在阴影区域代表双目函数(图的改善4(一))。

弱视者表现出一系列的双目失衡从小于0.04到0.82(图4(一))。逆修补2小时/天,2个月提高了比其他人更多。六个科目没有改善;其他病人显示不同程度的改善,这意味着他们的弱视的眼睛是导致的双眼视觉。总的来说,平均提高0.11变化( 来 ( ))在有效的对比度(方形符号),这是重要的基于2-tailed相关样本魏克森讯号等级测试: , 。病人表现出一系列的敏锐度赤字从小于0.18到1.37 logMAR(图4 (b))。正如所料,不同程度的敏度改进。三个病人显示没有改善,而所有其他病人表现出不同程度的改善(阴影区域)。平均提高0.13 logMAR(固体(符号) 来 ( );科恩的 ),这是重要的基于2-tailed成对样品吗 - - - - - -测试: , 。此级灵敏度获得类似于PEDIG最近的一项研究的结果使用古典闭塞(即相同的持续时间。16周,2小时/天)类似的患者年龄(平均提高0.13 logMAR, 来 ( )字母;科恩的 )(40]。进一步获得平均是339弧秒( , ,2-tailed相关样本魏克森讯号等级测试)。这是一个非常保守的估计,因为13/18患者双眼外我们的测量范围和保守得分在1200弧秒,最大的差异测试。这意味着真正的双眼获得可能大于339弧秒。

双眼平衡的变化,视力,双眼是温和但仍然令人印象深刻的考虑到阻塞是相对较短的时期(2小时),治疗的持续时间仅限于2个月,它涉及一个年长的年龄。一个有趣的发现是,平衡和视力的改善不显著相关( ,斯皮尔曼相关),所以不太可能,他们有一个共同的基础。

这些改进是持久的,我们都按照4名患者(S12, S14系列、S16和肌力)1个月和一个病人(S9) 5.5个月完成反向闭塞政权的2个月后,显示结果持续(图5)。Post-test2会话的结果没有显著不同,经过2个月的逆闭塞的结论:平衡点, , ;对于视力, , ;立体观测, , 。需要更大的样本量是肯定,才能得出结论,这些好处是持续的;未来还需要更大的个随机对照试验的研究澄清保留效果。

在我们的研究中,病人的年龄从10岁到35岁。有趣的是,所有14岁以下的患者( )有一个视力。虽然14岁以上的患者( ),只有62.5%的人视力。然而,斯皮尔曼相关分析表明,之间的关系的改善视力的弱视的眼睛和病人的年龄不显著( )。病人的年龄之间的相关性和双眼平衡收益或RDS进一步获得也不重要( )。未来更大的年龄需要个随机对照试验的研究来澄清效果。

屈光矫正需要更新在一半的患者( ),和两个月的时间内屈光适应提供了逆阻塞开始之前。即使敏度收益光学治疗已被证明是适度的屈光适应[5 - 6周后41),因为这些观察是在更年轻的年龄组,仍然会有一个论点,我们发现由于屈光矫正本身发生后8周时间,而不是逆闭塞。评估,我们将病人分成两个子组,即。,那些需要折射适应( )和那些没有( )。所需的子群,折射适应略而不显著小于子群,不需要折射适应( , )。我们发现无显著差异的视觉结果在这两个子组,以提高弱视的眼睛的视力( , ),双眼平衡( , ),和双眼 , )。因此,相信收益没有依据我们这里显示的结果逆闭塞明显影响视力发生折射适应增长超出了我们8周折射适应期。

4所示。讨论

本研究的基本原理来自于最近发现在正常眼优势可塑性和弱视的成年人13- - - - - -25]:短期修补的结果在一个加强的贡献之前修补双目视觉。这适用于弱视的研究,提出了三个有趣的问题相关的弱视的治疗。首先,它强调多么可怜我们理解古典闭塞治疗的基础。敏度如何提高弱视无论哪只眼睛阻挡吗?这个问题不仅来自本研究;有一个文学上的敏度改进,由于逆阻塞发生。虽然在大多数情况下,这些改进比古典闭塞,不太有研究[29日,30.)与古典的阻塞。标准的解释使修复眼“迫使弱视的眼睛工作”是站不住脚的。是什么阻止大脑使用信息从弱视的眼睛在正常观看条件?不管它是什么,必须防止阻塞操作。如果发生了什么通常涉及抑制信息(即。,inhibition) from the amblyopic eye, then occlusion of the normal eye must be interrupting this process (i.e., disinhibition). The problem must be essentially binocular in nature, which is why it is not critically dependent on which eye is occluded to disrupt the anomalous interaction. We would normally think of this anomalous binocular interaction as a suppression of the amblyopic eye by the fellow eye, but on the basis of the occlusion of either eye being effective, it may be better to think of suppression as simply a reflection of a binocular imbalance. Recent psychophysics [42和动物神经生理学43)表明,这个问题不是由于抑制从修复弱视的眼睛更大,而是因为从弱视的眼睛不太匹配的抑制。这是由于净两眼间的抑制不平衡状况。由此产生的净失衡可以眼睛被阻塞,并减轻这双眼抑制不平衡的持续时间可能会导致弱视的眼睛一个敏锐的好处。

眼优势在法线是一个动静极限的可塑性,自我平衡的过程,不会将随着时间的推移积累效应(44]。弱视者,眼优势可塑性有不同的动态,更持续的(25]。目前的结果还表明,它可以表现出累积效应弱视者,导致眼睛持久变化的平衡。然而规模适度,这些持续的变化,有必要探讨这种影响的大小可以增加有显著的双目的好处。未来的发展方向可能涉及个随机对照试验研究与大量的病人和长时间阻塞,可能与药物增强使用多巴胺(45羟色胺[],46),或胆碱能调节47)或双目的组合训练过程(48- - - - - -52)和短期逆闭塞。

发现双眼平衡和单眼视敏度的改进从逆修补表明一个简单的解释不相关的降低抑制不是可行的。这两个视觉改进可能会有不同的原因和可能涉及到不同的网站的途径。弱视的眼睛的敏锐度提高并不依赖眼睛是闭塞的,如下所示(图4 (b)),但双眼平衡变化的方向取决于哪只眼睛是阻挡13,25]。这双眼平衡和单眼视力之间的区别很重要,应该纳入未来的临床治疗研究。最后,除了更好的双眼平衡的额外好处,这反映了一个重要的第一步在双目视觉修复和单眼视敏度和立体观测,其适用于年龄较大的儿童和成年人不应该低估也不应该更好的依从性,应该遵循弱视的而不是打补丁的修复。应用程序给年幼的孩子会需要每周保证弱视的眼睛的敏锐度不恶化由于修补。

4.1。最近发表的一项研究的重要性

在写这篇论文,另一项研究被刊登在bioRxiv高度相关和支持性的方法(Lunghi et al。(2018);doi:10.1101/360420)。Lunghi et al。(2018)进行了类似逆闭塞研究成人基于类似的概念,修补的可以改善其对比获得随后,结果,他们最初显示在正常人类[13和我们最初在人类弱视25]。然而,Lunghi et al。(2018)把体育锻炼以及逆闭塞和认为,基于一个做控制,这两个因素的结合导致弱视治疗时更大的改进。这反过来是基于他们之前发现运动能增强可塑性在正常成人([18),但也看到23])。这个发表的研究和当前都表明,逆闭塞在视力可以提供长期利益,立体观测,和感官平衡。Lunghi等人发现,六两个小时会议的逆闭塞( )结合运动导致视力改善 logMAR,而在我们最初实验的13个病人向(S1),我们发现一个类似的改进( logMAR) 2个月后2小时一天的修补。最短处理时间,我们使用14天2小时/天逆闭塞,和敏度的改善 logMAR,类似于Lunghi等人发现他们做运动控制( logMAR)。锻炼增强协议似乎是有益的在短期治疗持续时间测试(例如, 期)。这将是有趣的对于未来的研究比较duration-response曲线逆阻塞和不锻炼知道他们是平行的还是他们在更长的治疗时间交谈。

4.2。当前研究的不足

这些试验的结果,我们希望将有助于电力大相关的潜在好处逆闭塞。我们的大多数患者anisometropic弱视;未来的研究将需要评估不同类型的弱视的影响是不同的。敏度结果温和,虽然他们相媲美发现古典修补治疗相同的短时间(40),它将需要表明,延长治疗时间至少导致的额外的好处已经被证明对古典咬合53]。双眼平衡的变化,而在正确的方向,大小是相当温和的,它需要显示,再治疗持续时间会导致更强的累积效应。如果这可以表明,逆阻塞将携带额外的双目中获益的古典闭塞。最后,没有发现不良反应的持续时间相对较短的治疗在这个老年人群;未来的研究将需要评估这个更长的治疗时间和年轻人群。

5。结论

我们得出结论,修补弱视的眼睛是安全的老弱视儿童和成人可以导致弱视的眼睛恢复视力和双眼视觉功能。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

发起人或资金组织没有参与设计或进行的研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

加威周和Zhifen他co-first作者。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金资助自然科学基金委81500754,钱江人才项目(QJD1702021),温州医科大学授予QTJ16005,人力资源和社会保障部、中国,格兰特生理改变,加拿大卫生研究院的研究资助cci——125686年和228103年,RFH ERA-NET神经元格兰特(JTC2015),和浙江省自然科学基金资助(LQ18C090002) ZY。

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