短时间暗曝光诱导的峰值塑性修正

摘要

哺乳动物中央视觉系统的神经可塑性能力遵循一种时间特征，即可塑性在出生后发育的早期达到峰值，然后下降到可忽略不计的持久水平。早期描述猫的关键时期的研究采用固定的单眼剥夺时间来测量不同年龄引起的眼优势变化的程度。在出生后4周左右观察到最大的剥夺效应，此后可塑性稳步下降，因此到大约16周时仅测量到很小的变化。在整个生命周期中，可塑性的能力是由视觉系统中不断变化的分子景观所调节的。对啮齿动物和猫的研究表明，环境或药理学操作可以改变这一关键时期，在可塑性通常较低的年龄增强。长期在完全黑暗中浸泡(黑暗饲养)通过改变塑性相关分子和减缓临界时期的进展来改变塑性能力。在这项研究中，我们调查了在关键时期高峰之前短暂的黑暗(黑暗暴露)可以增强可塑性的可能性，超出自然观察的水平。我们通过测量单眼剥夺的两个敏感标记，即神经元的体细胞大小和背外侧膝状核内的神经丝标记，来检验可塑性水平。在单眼剥夺之前的黑暗暴露的关键时期，观察到躯体大小的显著较大的改变，但没有神经丝标记。这说明天花板的自然可塑性是可修改的，也说明短暂的黑暗并不仅仅是进展缓慢的关键时期。 As an antecedent to traditional amblyopia treatment, darkness may increase treatment efficacy even at ages when plasticity is at its highest.

1.介绍

在出生后发育早期的关键时期，正常双目视觉的破坏会引起初级视觉通路内的神经元的解剖和生理改变。由闭眼引起的单眼剥夺(MD)可以引起皮质反应的改变，因此大多数神经元只能通过刺激未被剥夺的眼睛而兴奋[1，导致视力受损的眼睛能够控制很少的神经元，并产生视觉敏度不足，称为弱视[2，这在中央视野最为严重[3.］．这种剥夺诱导的眼部主导地位是由于皮质神经连接的数量和强度降低了所剥夺的眼睛[4.-6.]，这反映在丘脑背外侧膝状核(dLGN)的剥夺眼受体层神经元横断体区减少[7.那8.］．

视觉系统被不平衡的视觉体验所改变的能力受到年龄的调节，在出生后的早期达到可塑性水平的峰值，然后在青春期和成年早期逐渐下降。9.-12］．在猫，对MD易感性的关键时期（图1（a）)在约4周龄时达到高峰[9.-11]，然后在出生后约12至16周时下降至较低水平[9.那10)，然后在大约10个月后，再次出现更缓慢的衰减，直至可以忽略不计的程度[11那12］．同样地，从MD的影响中恢复的能力也会坚持到一个关键时期，但时间跨度更短，在产后约12周后，当MD被反向阻断后，几乎看不到恢复[13那14］．

可塑性与年龄严格相关的概念与越来越多的老鼠、大鼠和猫的研究不一致，这些研究表明，关键时期的轮廓本身是可塑性的，这一概念被称为metaplasticity[16］．遗传、分子和经验干预已被用于改变关键的关键期参数，从而使视觉系统的可塑性水平得以操纵[17那18］．在啮齿动物中，通过操纵GABAergic [19-21或谷氨酸信号[22那23]，通过改变神经营养因子的表达[24或细胞外基质的蛋白质成分的表达[25-28]，以及对表观遗传目标的调整[29-31］．总的来说，这些研究表明，视觉系统的可塑性可以被调整，超出与年龄匹配的正常饲养动物的能力。

众所周知，沉浸在完全黑暗中的年轻猫延长了关键时期[32-36]，并提供了一种修改各种神经可塑性调节器的方法，以实现高水平的视觉可塑性[37-43］．小猫从出生不久就在完全黑暗的环境中饲养时，即使在10个月大的黑暗环境中饲养时，其视觉皮层对MD仍保持敏感，此时正常动物的皮层是不变的[33］．一个关于黑暗持续时间长短的著名理论(称为黑暗饲养)改变了视觉系统的可塑性水平，假设黑暗饲养减缓了关键时期的时间进程(图)1（b）)，与正常饲养条件下饲养的动物相比，其发病及腐烂时间均较晚[15］．最近对老鼠、大鼠和猫的研究表明，长时间的黑暗饲养并不是增强可塑性的必要条件，而较短的黑暗时间(称为黑暗暴露)可以显著提高视觉系统的可塑性水平[39那41那44］．黑暗会减缓关键时期的进程这一概念与啮齿类动物的研究不一致，啮齿类动物的研究显示，在青少年和成年动物中，黑暗暴露后可塑性增强[39那44对猫的研究也表明，当黑暗暴露超过了关键时期的峰值时，猫的可塑性会有适度的增强(图)1（c）；[45])。黑暗的能力接触塑性提高能力而不是仅仅减缓其发展意味着有差异机制协调长期和短期的影响深浸,表明黑暗暴露不会改变可塑性水平仅仅通过缓慢进展的关键时期。在这项研究中，我们研究了黑暗暴露所赋予的可塑性增强是否发生在临界时期的峰值，即可塑性处于自然最大值的时间(图)1（d））.对峰值可塑性的修正表明，黑暗暴露并不会导致关键期的延长，而是会改变与可塑性相关的分子群，使可塑性甚至从其自然最大值得到增强。我们证明，在关键时期的高峰之前立即进行10天的黑暗暴露，可以增强为期一周的MD的效果。这些结果表明，黑暗暴露不仅减慢了关键时期的时间进展，但即使在出生后的第一个月内使用，也能有效地提高可塑性水平，超越自然极限。

2.材料和方法

2．1.动物和饲养历史

为了这项研究，8只动物从出生开始就在达尔豪西大学的一个封闭的猫繁殖地饲养。综上所示，4只动物在出生后30天单眼摘除7天(仅MD组)，4只动物从出生后20天至30天浸入黑暗10天，然后从黑暗中摘除，立即单眼摘除7天(黑暗暴露+MD组)。根据加拿大动物保护委员会制定的政策，所有的实验程序都遵守由达尔豪西大学实验动物委员会批准的规程。

２.２.单眼剥夺

在一般气态麻醉剂中使用3-4％异氟醚在氧气中进行单眼剥夺。左眼上下睑结膜用Vicryl缝合材料缝合，然后用丝缝线封闭覆盖的眼睑，如先前的详细描述的[46］．手术持续约15分钟，术后给予麻醉动物皮下注射Anafen进行术后镇痛，同时外用眼用Alcaine(盐酸丙泊卡因)以减轻术后不适。手术后还给予广谱外用抗生素(1%氯霉素)以减轻感染。

２.３.黑暗暴露

被指示要暴露在黑暗中的小猫被关在一个已经使用了几十年的黑暗设施中10天，该设施之前已被详细描述过[47］．简而言之，黑暗设施包含三个暗室，只有通过一系列完全黑暗的前厅才能进入，每个前厅都被密封的门隔开，以防止任何光线进入。中央暗房是用来安置公共笼子的，笼子里有小猫和它们的妈妈，黑暗的前厅用作转移空间，便于清洁和饲养。每天的喂食、清洁和社会互动由经验丰富的技术人员提供。通过CCD相机和红外照明系统(>820 nm)监测动物在黑暗中的外观、健康、体重和健康状况，该系统在不使用时保持关闭。经过10天的黑暗暴露后，动物的单眼将被剥夺，被转移到附近的一个不透明、不透光的手术室，该手术室设计用于气体麻醉，同时减少光照。

２.４.组织学

本研究中所有动物的组织学程序均相同。用异氟醚(5%氧气)麻醉小猫，然后用腹腔内致死剂量的戊巴比妥钠(乙醚;150毫克/公斤)。随后，动物经心脏灌注150ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)，随后在PBS中灌注150ml 4%溶解的多聚甲醛。灌注后立即提取脑组织，用手术刀从覆盖皮层上仔细解剖包含dLGN的丘脑。将含有dLGN的组织块浸泡在含有30%蔗糖的PBS溶液中进行低温保护。5天后，将dLGN切片成50片μm厚冠状切片使用冷冻切片机(Leica SM2000R;德国)。将一部分切割的切片固定在玻璃上，浸泡在一系列梯度的乙醇浓度中，然后浸泡在0.1%甲酚紫醋酸酯染料溶解在蒸馏水中的溶液中，对其进行尼氏物质染色。将一组单独的切片浸泡在含有针对神经丝重链亚基的小鼠单克隆抗体的PBS中标记神经丝蛋白(稀释1:1000;SMI-32;BioLegend，圣地亚哥，加州)。切片放置过夜，然后用PBS彻底清洗，并浸入含有山羊抗小鼠二抗的PBS溶液中1小时(1:500;杰克逊免疫研究，西格罗夫，宾夕法尼亚州)。PBS再次冲洗后，切片置于亲和素和过氧化物酶结合的生物素溶液中1小时(PK6100;Vector Labs, Burlingame, CA)。 Neurofilament labelling was visualized through reaction with 3,3 -diaminobenzidine。对组织切片进行Nissl物质染色或标记神经丝蛋白，浸泡在一系列分级的乙醇浓度中，使用hisstolear (DiaMed Lab Supplies Inc.;加拿大)和覆盖使用Permount (Fisher Scientific;加拿大)。1只MD动物和1只MD前浸泡在黑暗中的动物的组织灌注后固定不佳，dLGN内外的神经丝反应苍白。虽然优秀的Nissl染色能够对这些动物的体细胞大小进行量化，但神经丝标记的质量不足以进行量化，因此我们将它们排除在量化之外。

一抗SMI-32的特异性1)，对未磷酸化的神经丝重链亚基，用免疫印迹法对均质正常猫初级视觉皮层进行了验证。标记的印迹显示出与NF-H的预期质量相对应的条带[48］．

2．5．量化

在不考虑动物饲养条件的情况下，对dLGN神经元体大小和神经丝免疫反应性进行量化。定量使用BX-51显微镜(Olympus;配有DP-70数码相机(奥林巴斯;Markham，渥太华，加拿大)和一个计算机立体学软件包(newCast;Visiopharm、丹麦)。用“nucleator”体视学探针测量左、右dLGN A层和A1层神经元体细胞的横断面面积，用“optical dissector”体视学探针测量神经丝免疫反应神经元的密度。nissl染色切片中的神经元根据既定的选择标准与胶质细胞区分[1那7.那8.］．以细胞质暗染和核仁淡染为特征的细胞被认为是可以定量的。这些标准有助于减少无意中量化细胞帽的机会，而不是通过染色体中线切割细胞。dLGN内标记为神经丝的细胞被选择进行量化，表现出暗的胞浆反应性，细胞核内标记苍白或缺失。表中列出了测量的摘要2。

2.6。统计数据

计算剥夺指数(DI)，以评估动物内百分比差异( ）在剥夺和非剥夺眼层之间的神经元血有尺度和神经膜免疫反应性的密度[43那49那50］．使用棱镜（GraphPad，USA）进行所有统计分析和数据可视化。使用Mann-Whitney进行剥夺和非生命层之间的统计比较测试。对饲养条件进行了统计比较，采用了排列检验的均数差异，并采用本杰明-霍克伯格程序控制错误发现率(共6次比较)。调整已报告的价值[51］．

结果

3.1。在条件效果中

低倍镜(4倍目标)显微镜检查7天纯md组动物的dLGN nisl染色切片显示明显的剥夺效应，其特征是剥夺眼层的神经元体积更小，染色强度降低(图)2（a），a1和a2;桌子2）.在7天的MD之前，在7天内获得10天黑暗的动物的DLGN染色部分也表现出明显的神经元躯体大小减少，伴随着剥夺眼层内的染色强度丧失（图2(b)， b1和b2)从我们最初对MD引起的染色强度降低的低倍镜观察中，我们注意到，在患MD前黑暗的组中，剥夺层和非剥夺层之间的对比略大，这表明相对于仅患MD的组，剥夺层的影响更大;这种差异也在我们的之间的条件下面的分析。在低倍镜下观察到的解剖差异反映在两组体的横断面面积的量化上。在仅服用md的一组中，被剥夺的神经元相对于未被剥夺的神经元的平均大小有明显的差异，被剥夺的神经元( ； ）比Nondeprived神经元小17％（ ； ；数字2（a），a3）。被剥夺的神经元在该MD群体中显着小于Nondeprived神经元（ ；Mann-Whitney测试; 层）。在MD之前接受黑暗的动物组中，剥夺神经元的大小（ ； ）与未被剥夺的神经元相比，平均小了22% ( ； ；数字2(b), b3)。统计分析显示，这种差异也是显著的( ；Mann-Whitney测试; 层）。

与MD导致的躯体尺寸减小类似，dLGN中神经丝蛋白的丢失已经成为衡量视觉剥夺效果的一种敏感手段[52那53］．在目前的研究中，我们观察到在MD后的DLGN中的大量神经膜标记损失7天（图3.（a），a1-a3），剥夺层数显着较少（ ；Mann-Whitney测试; 免疫阳性神经元( ； ）与未被剥夺者相比( ； )，这相当于免疫阳性细胞减少了51%在MD之前接受黑暗的动物也表现出强烈的剥夺效应(图)3.(b)， b1-b3)，被剥夺层的人明显较少( ；Mann-Whitney测试; 免疫阳性神经元( ； ）相对于未被剥夺的层( ； )，这相当于免疫阳性细胞减少了52%。

３．２．之间的条件影响

接下来，我们试图量化是否在患抑郁症前处于黑暗状态的组比仅患抑郁症的组剥夺效果更大。神经丝免疫反应性密度和神经元体细胞大小的动物间百分比差异(DI)被用来测试仅患MD和患MD前黑暗之间的组效应。只有MD的情况和MD前黑暗的情况下，DIs的神经丝免疫反应相似(图)4(一))，表明在这种测量方法下，黑暗照射不会产生夸大的效果。这一结论得到了两组间DIs的统计检验的支持，该检验显示，在MD前接受黑暗暴露的组中，神经丝损失的大小并没有显著增加( ；排列测试; 猫)。相反，当比较两组间体细胞大小的变化时，在MD之前有黑暗的动物显示出的变化大约比只有MD的动物大23%(图)4 (b))，这种差异是显著的( ；排列测试; 猫)。

4.讨论

在这项研究中，我们证明，在MD发病前一周的短暂黑暗时期，在关键时期的高峰期，可以适度增加MD对dLGN剥夺和未剥夺躯体大小差异的影响。然而，我们没有观察到仅使用MD和在黑暗条件下MD在剥夺眼层神经丝损失的大小上的差异。黑暗条件下MD效应的增强表明，在某些指标上，可塑性的自然峰值是可塑的，这表明，与较长时间的黑暗饲养不同，短暂的黑暗暴露不会延缓关键时期的开始和衰退。这一结果，以及一些研究表明，在关键期过后很长一段时间的黑暗暴露后，可塑性增强[39那40那44，与“黑暗减缓了关键时期的整个轮廓”的观点不一致，相反，它表明短暂的黑暗可以改变关键的可塑性参数[54使视觉系统恢复活力，提高可塑性。

在神经膜标记上的黑暗暴露后，缺乏MD的效果可能是由于神经膜损失达到饱和度，而不是MD在SOMA尺寸上施加的效果。对MD较短持续时间的影响尺寸可能揭示了两组关于神经膜标记的两组之间的差异。MD对神经丝和躯体尺寸的影响之间的这种二分法是在对猫进行的研究中进行反映，该研究检测了暗暴露在临界时期峰值之外的暗暴露的效果，这与躯体尺寸的测量显示出轻微的塑性升压，但没有随着神经覆膜的变化标签[45］．在生理上由MD引起的皮质眼优势转移也可以迅速出现和饱和，这种转移发生在MD发病1-2.5天内，饱和发生在MD发病约一周[55-57］．有趣的是,一项研究,调查了眼优势转变的小猫单眼剥夺在收到之前的一段黑暗饲养从出生透露稍微夸大了眼优势转变黑暗发生时从出生到50天,紧随其后的是2.5天的MD相比MD-only组(见图3.在 [57]);虽然MD更长，但两组之间没有差异。

在暴露于黑暗环境的动物群体中观察到的可塑性增强可能源于剥夺神经元大小的减少，或未剥夺神经元大小的肥厚，或两种效应的结合。单眼剥夺对dLGN内细胞的影响包括受剥夺眼支配的神经元收缩和连接非剥夺眼的神经元肥大。单眼剥夺的神经元萎缩和肥大都是神经可塑性的表现。据估计，未剥夺神经元肥大的幅度约为10% [58］．如前所述，非剥夺神经元的肥大很可能来自于非剥夺神经元末端区域的扩张[5.］．在出生时开始的黑暗并持续3周不会减少DLGN内神经元的大小;但是，高达12周的进一步暗暴露确实可以减少DLGN神经元相对于正常对照的尺寸[59］．在我们的研究中，与对照组相比，10天的黑暗暴露可能导致dLGN神经元变小，这意味着增强的剥夺效应可能来自未剥夺的神经元肥大。对一个只有黑暗的群体的研究可以解决这种可能性。无论黑暗暴露后神经元的大小如何，与仅有MD的情况相比，MD在黑暗中观察到增强的DI表现出更高水平的神经可塑性。

在啮齿类动物中，黑暗暴露产生的神经可塑性增强被认为部分源于NMDA受体亚基向新生儿亚型的转移[60那61]，以及抑制突触传递的重新焕发活力[21］．对不同年龄的啮齿动物在黑暗暴露后抑制性神经传递和可塑性能力的影响进行的研究揭示了可塑性增强的不应期[21］．幼鼠或成年鼠在10天的黑暗暴露后，在出生后35至55天的不应期观察不到眼优势可塑性的增强[21］．这种不应期可能也存在于猫的黑暗暴露超过了关键时期的峰值，猫在出生后30天左右发生[9.］．考虑到成年猫在黑暗中没有表现出年轻猫表现出的可塑性增强[62[替代地，猫视觉系统可能表现出暗暴露的能力下降，以提高视觉系统中的可塑性。

眼优势可塑性临界期的自然峰值是可塑性促进剂和可塑性抑制剂之间分子平衡的结果。而视觉系统的发展和成熟阶段的特点是不断变化的分子景观[63那64，似乎黑暗暴露可以对广泛的分子排列有影响，而似乎对单个分子聚集没有影响。这使得在出生后发育的各个阶段，黑暗暴露作为一种促进可塑性的手段具有广泛的适用性。虽然成年猫暴露在黑暗中并不会产生更高的可塑性水平[62]，在过了危险期高峰期的年龄，黑暗照射是有效的[41那45，目前的研究结果表明，在出生后的发育早期，当可塑性自然处于最高水平时，可塑性也可以得到提高。

关键时期的自然峰值可以通过黑暗暴露来改变，这增加了一种有趣的可能性，即黑暗可以作为辅助治疗人类弱视的黄金标准，目的是加速视觉功能的恢复，并可能产生更好的视力结果。暗照射与其他弱视治疗如咬合治疗、知觉学习或视频游戏等结合使用，可能提供一种在发育早期增强康复效果的方法，而不仅仅是在传统治疗效果随着年龄增长而减弱时。视觉训练已经成为促进老鼠、猫和人类从弱视中恢复的一种强有力的方法[65-68]，最近的一项老鼠研究检测了啮齿类动物在黑暗暴露后立即进行视觉训练的恢复结果[68］．黑暗暴露后的视觉训练可以促进老鼠从严重的弱视中恢复，而仅仅通过视觉训练并不能扭转弱视[68］．有人认为，这种形式的恢复发生在一个两步过程中，包括由黑暗暴露介导的突触可塑性的重新激活，接着是指导突触修改和促进视觉恢复的视觉训练。我们在当前研究中展示的可塑性增强提出了这样一种可能性，即这种组合疗法不仅可以在关键时期之后应用，而且在年轻时应用，可能会受益于恢复的速度和数量的增加。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

本研究得到了自然科学与工程研究委员会对KRD(2015-05320)、DEM(2015-03819)和NAC(2015-06761)以及加拿大健康研究所(pjet -153333)对KRD、DEM和NAC的支持。

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